Depresión

El 5-HTP es un precursor directo de la serotonina y cruza la barrera hematoencefálica, evitando el paso limitante de la enzima triptófano hidroxilasa. Múltiples ensayos doble ciego, controlados con placebo, respaldan su eficacia en la depresión leve a moderada. Un metaanálisis de más de 500 participantes encontró que el 5-HTP era significativamente más eficaz que el placebo, con tamaños del efecto comparables a los de los antidepresivos convencionales.

Se ha documentado actividad antidepresiva en estudios preclínicos in vivo de A. spectabilis, lo cual se confirma en revisiones farmacológicas. La prueba de natación forzada (forced swim test), un modelo estándar en roedores para evaluar actividad antidepresiva, fue uno de los ensayos utilizados para evaluar extractos de Abies.

La deficiencia de acetil-L-carnitina (ALC) se ha implicado en la depresión, particularmente en adultos mayores. Una revisión sistemática y metanálisis confirmó la eficacia antidepresiva (DME = −1.10, IC del 95 % −1.65 a −0.56) y un metanálisis de 2017 encontró que la ALC redujo significativamente los síntomas depresivos. Modula la transmisión de glutamato, la metilación epigenética y la expresión de factores neurotróficos.

Ensayos clínicos preliminares han explorado la tirosina para un subtipo de depresión con deficiencia de catecolaminas. Un pequeño ensayo abierto (Gelenberg et al., 1982) reportó resultados iniciales alentadores para la tirosina en comparación con la imipramina. Una serie de casos independiente encontró que la tirosina oral a 3,200 mg/día revirtió la depresión dependiente de dopamina (DDD) según las puntuaciones de la escala MADRS. La evidencia sigue siendo limitada y mixta, ya que los estudios de depleción muestran efectos inconsistentes sobre el estado de ánimo.

La abundancia de A. muciniphila se correlaciona inversamente con el comportamiento de tipo depresivo en múltiples modelos animales, y una revisión sistemática y metanálisis de 15 estudios en ratones confirmó que mejora los comportamientos asociados a la depresión mediante la modulación del eje intestino-cerebro, las vías serotoninérgicas y la regulación del eje HPA. Los estudios de asociación en humanos reportan correlaciones inversas entre los niveles de AGCC (un indicador indirecto de la actividad de A. muciniphila) y la gravedad de la depresión. No se ha completado ningún ECA de intervención en humanos que tenga la depresión como criterio de valoración principal.

Se observan de manera consistente niveles séricos más bajos de ALA en personas con depresión en comparación con controles sanos. Los datos epidemiológicos muestran una relación inversa entre los niveles de ALA y los síntomas depresivos. La conversión del ALA en EPA y DHA, ambos implicados en la regulación del estado de ánimo, ofrece un vínculo mecanístico plausible.

El DHA proveniente de aceite de algas podría reducir los síntomas depresivos al modular los sistemas de neurotransmisores serotonina y dopamina. El consumo de mayores cantidades de DHA se asocia con un menor riesgo de depresión y trastornos del estado de ánimo según datos epidemiológicos. Un ECA en portadores de APOE ε4 encontró un efecto significativo de DHA+EPA sobre los puntajes de depresión.

Un estudio de 2024 en modelo murino (Life Sciences) encontró que la administración de AGIQ durante 4 semanas alivió los comportamientos depresivos inducidos por estrés mediante la modulación del eje microbiota-intestino-cerebro, aumentando los niveles de 5-HT (serotonina) y manteniendo la integridad de la barrera intestinal. Esta es la primera evidencia publicada de efectos antidepresivos específicos del AGIQ; toda la evidencia actual es preclínica.

Las anchoas aportan EPA y DHA, que han sido estudiados en múltiples ECA y metaanálisis sobre la depresión. Un metaanálisis de PMC de 2019 que incluyó 26 estudios encontró un beneficio general significativo de los omega-3 sobre los síntomas depresivos (DME=−0.28), y las formulaciones con predominio de EPA (≥60% EPA, ≤1 g/día) mostraron los efectos más marcados. Los resultados son inconsistentes entre los ensayos, y el EPA parece ser más activo que el DHA.

La timosaponina AIII y la B-III de anemarrhena han mostrado actividad antidepresiva en modelos conductuales establecidos en ratones (prueba de campo abierto, prueba de suspensión de la cola, prueba de natación forzada), igualando o acercándose al control positivo fluoxetina. La sarsasapogenina también demuestra efectos similares a los antidepresivos en modelos animales.

La ashwagandha (Withania somnifera) es un adaptógeno ayurvédico con evidencia preliminar pero creciente para los trastornos afectivos, incluida la depresión. Sus withanólidos modulan las vías GABAérgicas y serotoninérgicas, suprimen la hiperactividad del eje HPA y reducen el cortisol en un 23–30% en ECA. Una revisión sistemática de 2018 sobre psiquiatría herbal identificó a la ashwagandha como poseedora de evidencia preliminar para los trastornos afectivos.

Los extractos de raíz de A. racemosus demostraron actividad de tipo antidepresivo en modelos de roedores (test de natación forzada, indefensión aprendida), y múltiples revisiones indexadas en PubMed documentan el mecanismo a través de la modulación del eje HPA, la regulación positiva de BDNF y la neurotransmisión monoaminérgica/GABAérgica. Una revisión de 2023 publicada en Heliyon clasifica a A. racemosus como un adaptógeno con propiedades antidepresivas bien caracterizadas en entornos preclínicos.

Un pequeño ECA estadounidense (n=28, 12 mg/día, 8 semanas) encontró una reducción del 57% en las puntuaciones de depresión autoevaluadas y mejoras en el estado de ánimo general, aunque los sujetos presentaban depresión no clínica al inicio del estudio. Una revisión narrativa de PMC señala que, si bien los estudios en animales respaldan efectos de tipo antidepresivo a través de la reducción de la neuroinflamación, la evidencia clínica en humanos sigue siendo limitada y de certeza modesta.

Múltiples revisiones evaluadas por pares de PMC sobre la farmacología de la raíz de Aster enumeran la actividad antidepresiva como una propiedad farmacológica documentada de Radix Asteris. La evidencia se limita a estudios preclínicos (celulares y en animales); no se han realizado ensayos antidepresivos en humanos con raíz de Aster.

Un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico piloto (n=40, 90 días) encontró que B. coagulans MTCC 5856 produjo mejoras significativas (p=0,01) en múltiples escalas de calificación de depresión (HAM-D, MADRS, CES-D) en pacientes con síndrome de intestino irritable y trastorno depresivo mayor. Un ECA independiente de 8 semanas con W. coagulans BC99 también mostró reducciones en las puntuaciones de HAMD junto con cambios en la microbiota intestinal.

Bacopa monnieri (brahmi) tiene uso tradicional en la medicina ayurvédica para la mejora del estado de ánimo y la función cognitiva, y ha sido evaluada en ensayos clínicos para la ansiedad y la depresión. Los estudios muestran que los bacósidos reducen el cortisol, mejoran el recambio de serotonina y reducen los puntajes de depresión en poblaciones de adultos mayores. Una revisión sistemática identificó a brahmi (bacopa) entre las plantas medicinales estudiadas clínicamente para la depresión.

Los plátanos contienen triptófano, vitamina B6, magnesio, potasio y hierro—nutrientes asociados con la función serotoninérgica y el alivio de los síntomas depresivos. Un estudio transversal chino de 2019 investigó la asociación entre el consumo de plátano y los síntomas depresivos en una población adulta general. Una revisión exhaustiva de 18 estudios encontró que la mayoría de los ensayos experimentales reportaron efectos antidepresivos positivos, aunque los resultados de los ensayos clínicos fueron mixtos.

La berberina proveniente del agracejo ha demostrado actividad relevante para la depresión en modelos preclínicos, incluyendo la modulación de neurotransmisores monoaminérgicos y efectos neuroprotectores. El mecanismo del eje microbioma intestinal-cerebro vincula los efectos del agracejo sobre el microbioma con la regulación del estado de ánimo. Los datos de ensayos clínicos en humanos sobre el agracejo/berberina en la depresión son limitados.

La icariína ha demostrado efectos antidepresivos en múltiples modelos de roedores, incluidos los paradigmas de natación forzada y estrés leve crónico, al modular los sistemas de neurotransmisores monoaminérgicos y reducir la neuroinflamación. Los estudios en animales muestran que la ICA aumenta el BDNF, normaliza la actividad del eje HPA y reduce las citocinas proinflamatorias en el tejido cerebral. No se han publicado ensayos clínicos controlados en humanos para la depresión.

La berberina tiene actividad antidepresiva documentada en modelos preclínicos y datos clínicos limitados. Modula los sistemas de neurotransmisores monoaminérgicos, reduce la neuroinflamación y promueve la neurogénesis hipocampal. Un ECA clínico en pacientes con SII mostró que el clorhidrato de berberina mejoró las puntuaciones en la escala de depresión.

Las preparaciones del género Bifidobacterium, incluidas cepas estrechamente relacionadas con B. bifidum, han demostrado efectos antidepresivos a través del eje intestino-cerebro tanto en modelos animales como en ECA en humanos. Un metaanálisis de ECA encontró que las preparaciones relacionadas con Bifidobacterium mejoraron eficazmente los síntomas depresivos. B. bifidum, específicamente, mejoró el comportamiento tipo ansiedad inducido por inflamación intestinal crónica en modelos con roedores.

Se demostró en un ECA clínico que B. breve CCFM1025 atenúa significativamente los síntomas psiquiátricos y gastrointestinales en pacientes con trastorno depresivo mayor mediante la regulación del metabolismo del triptófano y el sistema serotoninérgico. B. breve A-1 mejoró las puntuaciones en las escalas de ansiedad y depresión en pacientes con esquizofrenia en un estudio de prueba de concepto. Los datos preclínicos respaldan además efectos de tipo antidepresivo a través del eje intestino-cerebro.

*B. longum* NCC3001 demostró una mejora significativa en las puntuaciones de depresión en pacientes con SII en un ECA, asociada con una reactividad emocional reducida ante estímulos temerosos. Un análisis post hoc de un ECA de 6 semanas en adultos sanos encontró que la reducción del estrés percibido se correlacionaba con reducciones en las puntuaciones de depresión. El eje intestino-cerebro es la vía mecanicista propuesta.

Un estudio preclínico de 2022 publicado en el Journal of Ethnopharmacology encontró que el extracto de semilla de Platycladus orientalis actúa como un potencial inhibidor de la MAO y de la recaptación triple, restaurando los neurotransmisores monoaminérgicos (serotonina, norepinefrina, dopamina) en modelos de depresión en peces cebra y ratas. Esto proporciona una justificación farmacológica para el uso histórico de la semilla en la MTC para la modulación del estado de ánimo. No se han publicado ensayos clínicos en humanos.

La cimicífuga (black cohosh) ha sido evaluada para la depresión perimenopáusica y los síntomas del estado de ánimo relacionados con la ansiedad, con efectos atribuidos a la actividad serotoninérgica y dopaminérgica. Un metaanálisis de 2023 encontró mejoras en los síntomas menopáusicos generales, pero no específicamente en los síntomas depresivos. La evidencia en la depresión no relacionada con la menopausia es escasa.

Los estudios clínicos y farmacológicos muestran que N. sativa y la timoquinona tienen actividad relevante para la depresión. Los ensayos piloto en humanos y los protocolos de ECA reportan mejoras en las puntuaciones de depresión en poblaciones de pacientes en hemodiálisis y en otras poblaciones de pacientes. Los estudios mecanísticos muestran modulación de las vías de serotonina, dopamina y GABA.

La piperina mostró efectos antidepresivos en modelos animales, reduciendo la inmovilidad y elevando los niveles del precursor de la serotonina (5-HTP). Un análisis in silico identificó múltiples compuestos bioactivos de la pimienta negra con actividad antidepresiva mediante la interacción con proteínas diana. La inhibición de la MAO-B constituye un mecanismo antidepresivo plausible. Toda la evidencia relevante sigue siendo preclínica.

Un estudio en animales indexado en PMC (2024) investigó específicamente el aceite esencial de Picea mariana en un modelo de depresión en ratones inducido por reserpina. El PMEO mejoró significativamente las conductas depresivas y se asoció con una regulación positiva de los receptores de serotonina (5HT-1A, 5HT-2A) y una reducción del daño neuronal cerebral. Esta es únicamente evidencia preclínica.

Los extractos de B. falcatum han mostrado efectos de tipo antidepresivo en múltiples modelos en roedores, incluyendo la prueba de natación forzada y la prueba de suspensión de la cola, asociados con la modulación del eje HPA y de las vías adrenérgicas centrales. Un metaanálisis de ECA encontró que las fórmulas herbales chinas que contienen Bupleurum redujeron la severidad de la depresión, aunque la evidencia fue calificada como de baja calidad. Bupleurum se ha utilizado durante siglos en la MTC como una hierba Jie Yu (aliviadora de la depresión).

La tributirina se encuentra actualmente en investigación en un ECA piloto registrado como complemento a la medicación antidepresiva en pacientes con TDM (trastorno depresivo mayor), lo que refleja la creciente evidencia mecanística y preclínica sobre el potencial antidepresivo del butirato a través del eje intestino-cerebro. Un estudio clínico de ButyraGen (que contiene tributirina) reportó una probabilidad dos veces mayor de mejoría en los síntomas depresivos en participantes sin enfermedad gastrointestinal. Los modelos preclínicos de depresión muestran de manera consistente los efectos de tipo antidepresivo del butirato. La evidencia clínica en humanos específicamente para la depresión sigue siendo preliminar.

Los estudios preclínicos demuestran que el butirato de sodio reduce las conductas de tipo depresivo a través del eje intestino-cerebro, suprimiendo la neuroinflamación hipocampal y la ferroptosis neuronal. La evidencia en humanos es indirecta, y vincula niveles más bajos de bacterias productoras de butirato con diagnósticos de depresión, respaldando un ensayo clínico en esquizofrenia/trastornos cognitivos.

La ingesta moderada de cafeína se ha asociado, en evidencia observacional y metaanalítica, con un menor riesgo de depresión, a través del antagonismo de la adenosina que modula los sistemas dopaminérgico y serotoninérgico. Una revisión exhaustiva de PMC de 2025 concluyó que la cafeína en dosis bajas a moderadas puede reducir el riesgo de depresión y mejorar la salud mental general. Una ingesta elevada puede tener el efecto contrario.

Múltiples metaanálisis de ECA respaldan un efecto antidepresivo modesto de la suplementación con omega-3, particularmente en las formulaciones dominantes en EPA. Un metaanálisis de 26 ECA doble ciego (n=2,160) mostró un efecto beneficioso general (SMD=−0.28). El aceite de calamar es notablemente más alto en DHA, y la evidencia sugiere que el EPA es el componente más activo para la depresión; los resultados son mixtos para las formulaciones dominantes en DHA.

Múltiples estudios preclínicos muestran que el BCP ejerce efectos similares a los antidepresivos mediante la activación de los receptores CB2 y la modulación de los sistemas de neurotransmisores catecolaminérgicos. Un estudio en roedores de 2025 encontró que el BCP crónico mejoró la memoria de reconocimiento y redujo las citocinas en un modelo de depresión resistente al tratamiento. No se han publicado ECA en humanos.

Un ECA de 2022 encontró que el extracto de semilla de apio redujo las puntuaciones de depresión (BDI) en pacientes hipertensos. Estudios preclínicos y una revisión exploratoria (scoping review) indican que el NBP y el extracto metanólico de apio mejoran los criterios de valoración conductuales relacionados con la depresión, de manera comparable a la fluoxetina en modelos animales.

La manzanilla (Matricaria chamomilla) es una hierba tradicional europea con evidencia clínica para la ansiedad y la depresión. Un ECA a largo plazo (n=93) encontró que el extracto de manzanilla a 1500 mg/día redujo significativamente la recurrencia del trastorno de ansiedad generalizada (TAG) y mostró efectos antidepresivos. Una revisión exploratoria sistemática de 2025 de 209 ensayos sobre depresión incluyó a la manzanilla entre las hierbas que merecen mayor investigación para la depresión.

Un ensayo controlado aleatorizado (Tayebi et al., 2021) evaluó Vitex agnus-castus en mujeres posmenopáusicas y reportó una reducción en las puntuaciones de depresión, atribuyendo los efectos a la actividad hormonal y neuromoduladora. El VAC también se ha evaluado como parte del manejo del síndrome premenstrual (SPM), donde el estado de ánimo depresivo es un criterio de valoración primario. La evidencia es preliminar; no existen grandes ensayos dedicados específicamente al trastorno depresivo primario.

Varios ensayos clínicos han investigado el picolinato de cromo específicamente en la depresión atípica, un subtipo caracterizado por reactividad del estado de ánimo, antojos de carbohidratos e hipersomnia. Un ECA piloto en la Universidad de Duke (n=15) y un ECA multicéntrico de 8 semanas (n=113) encontraron mejoras en los síntomas de depresión atípica, particularmente en pacientes con altos antojos de carbohidratos. Los mecanismos propuestos incluyen la regulación negativa (downregulation) de los receptores 5-HT2A y una mayor sensibilidad a la insulina.

El picolinato de cromo se ha estudiado específicamente en la depresión atípica (caracterizada por antojo de carbohidratos, reactividad del estado de ánimo e hipersomnia), con resultados prometedores en pequeños ensayos controlados. Un ECA piloto encontró que el 70% de los pacientes tratados con cromo cumplió con los criterios de respuesta, frente al 0% con placebo. Una réplica multicéntrica de mayor tamaño encontró un beneficio específicamente en el subgrupo con alto antojo de carbohidratos. El mecanismo propuesto implica la regulación negativa de los receptores 5-HT2A y una mayor sensibilidad a la insulina a nivel central.

La crisina produce efectos antidepresivos en modelos de roedores, principalmente a través de mecanismos GABAérgicos y serotoninérgicos, y también mediante la activación de BDNF y NGF. Tanto las dosis bajas como las altas muestran efectos distintivos contra la inmovilidad en la prueba de natación forzada, y los efectos de la dosis alta son similares a los de la fluoxetina. Toda la evidencia es preclínica.

Un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo encontró que la citicolina es eficaz como adyuvante del citalopram en el trastorno depresivo mayor. Datos clínicos exploratorios adicionales respaldan su uso en la depresión postictus junto con mecanismos colinérgicos. La evidencia sigue siendo limitada debido al pequeño tamaño de las muestras y a la ausencia de grandes ensayos confirmatorios.

El aceite esencial de C. sinensis, rico en linalol y limoneno, ha demostrado en estudios en humanos mejorar el estado de ánimo y reducir los síntomas depresivos en pacientes sometidos a procedimientos médicos. Las pruebas conductuales preclínicas confirman efectos de tipo antidepresivo de los extractos de C. sinensis. El mecanismo involucra la modulación de la vía olfativo-serotoninérgica.

Un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 8 semanas en mujeres de mediana edad encontró que la suplementación con flavanoles de cacao redujo significativamente los indicadores de estado de ánimo negativo, incluida la depresión, en comparación con el placebo. Los compuestos neuroactivos del cacao (teobromina, feniletilamina, flavanoles que activan CREB/BDNF) ofrecen mecanismos plausibles. La evidencia es preliminar y requiere ensayos de mayor tamaño.

El EPA y el DHA presentes en el aceite de hígado de bacalao se asocian con una reducción de los síntomas depresivos a través de mecanismos antiinflamatorios y moduladores de neurotransmisores. Múltiples estudios observacionales y ECA respaldan la suplementación con omega-3 para la depresión, y el EPA muestra la señal antidepresiva más fuerte. La evidencia es particularmente sólida en poblaciones de edad avanzada y con alta inflamación.

La CoQ10 (ubiquinona) se ha estudiado como coadyuvante para la depresión, particularmente en pacientes con disfunción mitocondrial y depresión resistente al tratamiento. Una revisión de PMC de 2021 identificó a la CoQ10 entre los agentes con evidencia para mejorar los síntomas depresivos. Reduce el estrés oxidativo, favorece la producción de energía mitocondrial y modula los niveles de monoaminas.

La creatina cuenta con evidencia emergente como coadyuvante en el tratamiento de la depresión, particularmente en la depresión resistente al tratamiento y en la depresión femenina. Un ensayo controlado aleatorizado encontró que la suplementación con creatina monohidratada como aumento de la terapia con ISRS mejoró significativamente las puntuaciones en la escala HAM-D. Actúa sobre el deterioro de la bioenergética cerebral (sistema fosfocreatina/ATP) documentado en el trastorno depresivo mayor (TDM).

La creatina monohidratada cuenta con evidencia de ECA sobre efectos antidepresivos adyuvantes, particularmente en mujeres con depresión resistente a los ISRS. Un ECA doble ciego (n=52) encontró que la creatina 5 g/día añadida al escitalopram mejoró significativamente los puntajes de HAM-D frente a placebo. Esta restaura la bioenergética cerebral alterada (sistema fosfocreatina/ATP) documentada mediante neuroimagen en el trastorno depresivo mayor (TDM).

La curcumina, el principal compuesto bioactivo de la cúrcuma, ha sido evaluada en múltiples ECA para la depresión. Un metaanálisis de 2025 de 15 ECA (n=1,123) encontró una reducción estadísticamente significativa de los síntomas depresivos (DME = −0.65). Modula la neuroinflamación, el eje HPA, el BDNF y múltiples sistemas de neurotransmisores. Un metaanálisis de 2017 también concluyó que la curcumina es segura y eficaz en pacientes con depresión.

Estudios preclínicos muestran efectos neuroquímicos relevantes para la depresión con el uso de damiana, incluyendo la inhibición de la MAO-B y la inhibición de la recaptación de dopamina y noradrenalina. La British Herbal Pharmacopoeia enumera la depresión como una indicación. Los estudios en animales confirman efectos conductuales que mejoran el estado de ánimo. No existen ensayos en humanos.

El DHA es un ácido graso omega-3 de cadena larga involucrado en la estructura de la membrana neuronal y en la función de los neurotransmisores. Contribuye a los efectos antidepresivos como parte de las preparaciones de omega-3, aunque las formulaciones con predominio de EPA generalmente muestran efectos más marcados. Se ha demostrado que la suplementación con DHA eleva los niveles de la membrana de los glóbulos rojos, lo que se correlaciona con la atenuación de los síntomas depresivos en estudios clínicos.

Múltiples ECA y un metanálisis de 2020 muestran que la suplementación con DHEA mejora significativamente los síntomas depresivos en comparación con placebo. El tamaño del efecto es modesto (DME −0.28) pero estadísticamente significativo en 12 estudios y 742 individuos. La DHEA actúa como un neuroesteroide que modula los receptores GABA-A, NMDA y sigma-1, y se convierte parcialmente en estrógeno y testosterona, los cuales tienen efectos independientes sobre el estado de ánimo.

Los primeros datos clínicos (décadas de 1950 a 1970) utilizaron deanol (DMAE) como estimulante cerebral para la depresión leve y la neurastenia. Un estudio clínico abierto de 1977 con 14 pacientes con demencia senil que recibieron 1,800 mg/día de DMAE durante cuatro semanas encontró que 10 mostraron una reducción de la depresión, la irritabilidad y la ansiedad, junto con una mejora en la motivación. Un ECA doble ciego (Dimpfel et al., 2003) que utilizó una combinación que contenía DMAE mostró una mejora significativa en las puntuaciones de estado de ánimo frente a placebo en los cuestionarios POMS y Bf-S. La evidencia se limita a estudios más antiguos y formulaciones con múltiples ingredientes.

Múltiples ensayos clínicos y metaanálisis respaldan el uso de los ácidos grasos poliinsaturados omega-3, incluido el DHA, para reducir los síntomas depresivos, aunque el EPA parece ser más eficaz como agente independiente. Un ECA piloto doble ciego de búsqueda de dosis encontró reducciones significativas en la escala HAM-D con 1–2 g/día de DHA. Un metaanálisis de 26 ECA (n=2160) demostró un efecto beneficioso general de los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 sobre la depresión (SMD=−0.28, P=0.004). El DHA contribuye mediante la modulación de la serotonina, la dopamina y el eje HPA.

Cuscuta chinensis ha sido evaluada en ensayos controlados aleatorizados para la depresión. Un ECA doble ciego de 2025 encontró que el extracto de C. chinensis como adyuvante de la fluoxetina redujo las puntuaciones de BDI en la depresión leve a moderada. Un ECA triple ciego previo (2015) que utilizó Cuscuta planiflora también mostró beneficios en la depresión mayor. Estos representan el nivel más sólido de evidencia clínica para cualquier condición en la literatura sobre la cuscuta.

Se han observado niveles eritrocitarios más bajos de DPA en pacientes con esquizofrenia, y el DPA está ganando reconocimiento como una molécula bioactiva implicada en la neuroinflamación y la salud mental. Estudios preclínicos muestran que el DPA puede incorporarse a las membranas neuronales y podría influir en la función de los neurotransmisores. Sin embargo, ningún ensayo clínico ha aislado específicamente el DPA como intervención para la depresión.

Múltiples estudios preclínicos en modelos de estrés leve crónico impredecible (CUMS, por sus siglas en inglés) en roedores demuestran que el EGCG alivia las conductas similares a la depresión mediante la inhibición de la activación del inflamasoma NLRP3, la piroptosis por NF-κB/caspasa-1 y la desregulación de la autofagia mediada por mTOR. Los datos epidemiológicos vinculan el consumo regular de té con un menor riesgo de depresión. Un ECA pequeño en humanos reportó reducciones en las puntuaciones de la Escala de Depresión de Hamilton en pacientes psiquiátricos, aunque sin diferenciación estadística respecto al placebo.

El EPA es el ácido graso omega-3 más consistentemente vinculado a efectos antidepresivos en ensayos con humanos. Los metaanálisis muestran que los suplementos con ≥60% de EPA reducen significativamente las puntuaciones de gravedad de la depresión, con tamaños del efecto de aproximadamente 0.53. El EPA parece ser eficaz como terapia adyuvante en el trastorno depresivo mayor (TDM), incluidos los casos resistentes al tratamiento.

El eleuterococo (eleuthero) presenta efectos neuroprotectores y moduladores de monoaminas documentados, relevantes para la depresión, incluida la elevación de noradrenalina, dopamina y serotonina en modelos preclínicos. Se ha observado una regulación al alza (upregulation) del BDNF. También se ha registrado su uso tradicional para trastornos del ánimo y del sistema nervioso. La evidencia directa de ECA en humanos para la depresión clínica es limitada.

El EPA, un ácido graso omega-3 de cadena larga, cuenta con la evidencia más sólida entre los omega-3 para la depresión. Un metaanálisis de 26 ECA (n=2160) encontró efectos beneficiosos generales sobre la depresión (DME = −0,28); las formulaciones predominantes en EPA (≥60% EPA, ≤1 g/día) mostraron los efectos más robustos (DME = −0,50 a −1,03). Está reconocido por guías clínicas como coadyuvante de Grado A para el trastorno depresivo mayor (TDM).

Las habas contienen L-DOPA, un precursor directo de la dopamina, además de folato, que respalda las vías de metilación relevantes para la síntesis de neurotransmisores, incluidos la serotonina y la dopamina. La literatura psiquiátrica documenta la potencia dopaminérgica de las habas y sus posibles efectos relevantes para el estado de ánimo, aunque faltan ensayos controlados en trastornos depresivos.

El ácido ferúlico demuestra efectos antidepresivos significativos en múltiples modelos animales de depresión (prueba de natación forzada, prueba de suspensión de cola, estrés leve impredecible crónico) mediante la modulación de enzimas antioxidantes (SOD, CAT, GSH-Px) y la supresión de la neuroinflamación (NF-κB, NLRP3, IL-1β, IL-6, TNF-α). La evidencia es exclusivamente preclínica; no se han publicado ECA dedicados en humanos.

La fisetina ejerce efectos de tipo antidepresivo en pruebas de natación forzada y suspensión de la cola en roedores mediante mecanismos monoaminérgicos y de TrkB. Aumenta la serotonina y la noradrenalina en la corteza frontal y el hipocampo, e inhibe la actividad de la MAO-A. La evidencia es totalmente preclínica.

Los ácidos grasos omega-3 provenientes del aceite de pescado se encuentran entre las intervenciones nutricionales más estudiadas para la depresión. Múltiples metaanálisis de ECA respaldan un efecto antidepresivo clínicamente significativo, particularmente para las formulaciones con predominio de EPA (≥60% EPA) en dosis ≥1 g/día. Los datos epidemiológicos muestran de manera consistente una relación inversa entre el consumo de pescado y la prevalencia de depresión entre distintos países. La evidencia es más sólida para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) que para su prevención.

La evidencia observacional y mecanística vincula una mayor ingesta de ALA omega-3 (proveniente de la linaza) con un menor riesgo de depresión, y el consumo de omega-3 se asocia con una mejora del estado de ánimo y del rendimiento cognitivo en estudios en humanos. Sin embargo, un ensayo con aceite de linaza en niños con trastorno bipolar no encontró efecto alguno sobre los síntomas depresivos.

La deficiencia de folato se asocia sistemáticamente con la depresión, y la suplementación con ácido fólico se ha estudiado tanto como monoterapia como en forma adyuvante. Múltiples ensayos clínicos y una revisión de las guías WFSBP/CANMAT 2022 encontraron evidencia que respalda el ácido fólico como adyuvante para el TDM. Las variantes del gen MTHFR que alteran el metabolismo del folato están asociadas con la falta de respuesta a los antidepresivos.

El folato, incluido el ácido folínico, está implicado en la depresión porque es necesario para la síntesis de neurotransmisores y la metilación de un carbono. Los pacientes con depresión frecuentemente presentan una deficiencia funcional de folato, los niveles bajos de folato se asocian con una respuesta deficiente a los antidepresivos, y la homocisteína elevada (un marcador de insuficiencia de folato) se correlaciona con la gravedad de la depresión. El ácido folínico se utiliza clínicamente como complemento o alternativa en pacientes con metabolismo del folato alterado.

Estudios preclínicos en roedores muestran que el extracto acuoso de P. cocos ejerce efectos de tipo antidepresivo en modelos de estrés crónico impredecible leve (UCMS, por sus siglas en inglés) y de prueba de natación forzada (FST, por sus siglas en inglés), aumentando la preferencia por sacarosa y reduciendo la inmovilidad. Los mecanismos implicados incluyen la elevación de dopamina y serotonina en la corteza frontal y la regulación negativa de la neuroinflamación. No existen ensayos clínicos en humanos que evalúen la depresión como criterio de valoración principal.

La deficiencia de GABA se encuentra de manera constante en pacientes con depresión, evidenciada por niveles reducidos de GABA en la corteza occipital y prefrontal mediante neuroimagen por espectroscopia de resonancia magnética (MRS). Múltiples antidepresivos aumentan la neurotransmisión GABAérgica como parte de su mecanismo. La suplementación oral con GABA ha mostrado efectos ansiolíticos y de apoyo al estado de ánimo modestos en estudios clínicos limitados.

Un ECA piloto en pacientes con cáncer de mama encontró una depresión autoinformada significativamente menor con polvo de esporas de Ganoderma después de 4 semanas. Se ha registrado formalmente un protocolo de revisión sistemática de estilo Cochrane que abarca los trastornos del estado de ánimo, incluida la depresión. La regulación positiva de la vía serotoninérgica ofrece un mecanismo plausible.

La geniposida y los iridoides relacionados presentes en Gardenia jasminoides exhiben efectos antidepresivos en modelos con roedores mediante la normalización del eje HPA y mecanismos neuroprotectores. Las fórmulas Kampo que contienen gardenia mostraron efectos antidepresivos comparables a la paroxetina en mujeres menopáusicas. Un metaanálisis de 2023 encontró que las fórmulas de medicina tradicional china con Gardenia Fructus redujeron significativamente las puntuaciones de la Escala de Depresión de Hamilton en comparación con la ausencia de tratamiento.

La crocina y la fracción iridoide de Gardenia jasminoides han demostrado efectos similares a los antidepresivos en múltiples modelos preclínicos de depresión en roedores (estrés crónico leve impredecible [CUMS], pruebas de natación forzada, pruebas de suspensión por la cola) a través de la activación de la vía de señalización PKA-CREB y la modulación del eje HPA. El geniposide también ha mostrado actividad antidepresiva en modelos de estrés crónico leve impredecible. No se han completado ECA en humanos.

GE y sus compuestos activos, en particular la gastrodina y el GE fermentado, han demostrado efectos de tipo antidepresivo en modelos animales al regular al alza los neurotransmisores monoaminérgicos (serotonina, dopamina) y el BDNF. Una revisión de ScienceDirect de 2023 examinó específicamente las propiedades sedante-hipnóticas y antidepresivas del GE.

La aromaterapia con geranio se ha utilizado en entornos clínicos para reducir los síntomas depresivos, particularmente en mujeres posmenopáusicas. Un estudio encontró que el masaje con aromaterapia de geranio redujo la gravedad de la depresión en esta población. La evidencia proviene principalmente de ECA pequeños y se considera preliminar.

El extracto de Ginkgo biloba (EGb761) se ha evaluado como coadyuvante para la depresión en múltiples ensayos. Una revisión sistemática y metaanálisis de 2024 (21 estudios, n=2,074 pacientes) encontró puntuaciones significativamente mejores en la Escala de Depresión de Hamilton en pacientes tratados con ginkgo a las 4, 6 y 8 semanas en comparación con los controles. Es más estudiado como coadyuvante en la depresión en adultos mayores y en la depresión posterior a un accidente cerebrovascular.

El ginseng y sus ginsenósidos han sido estudiados en relación con resultados vinculados a la depresión en ensayos clínicos y revisiones sistemáticas. Los ginsenósidos modulan la actividad del eje HPA, los sistemas de neurotransmisores y la neuroinflamación. Un metaanálisis de 2021 encontró que la suplementación con ginsenósidos mejoró significativamente los síntomas depresivos en poblaciones clínicas.

Los ginsenósidos son los principales constituyentes bioactivos del ginseng, con evidencia de actividad antidepresiva tanto en estudios preclínicos como clínicos. Modulan el eje HPA, el BDNF, los sistemas de serotonina y dopamina, y reducen la neuroinflamación. Los metaanálisis clínicos respaldan su papel en la reducción de los síntomas depresivos.

Múltiples estudios clínicos de neuroimagen y de tipo post mortem han encontrado niveles alterados de glutamato en plasma, líquido cefalorraquídeo y tejido cerebral de pacientes con trastorno depresivo mayor. La disfunción glutamatérgica —particularmente en los receptores NMDA— es actualmente reconocida como un elemento central en la fisiopatología de la depresión. Los ensayos clínicos con ketamina (un antagonista NMDA) han confirmado su eficacia antidepresiva rápida, lo que constituye evidencia directa del vínculo entre el glutamato y la depresión en humanos.

En modelos animales de depresión, el LBP mejoró el comportamiento depresivo al potenciar la plasticidad sináptica y reducir la neuroinflamación. Un ECA doble ciego registrado de 6 semanas en pacientes con trastorno depresivo mayor (ClinicalTrials.gov NCT04124276) investigó el potencial antidepresivo clínico del LBP. Estudios en roedores muestran que el LBP reduce los comportamientos similares a la ansiedad y la depresión.

Estudios pequeños en humanos reportan reducciones en los síntomas de depresión con la suplementación de Gotu Kola. El mecanismo involucra la regulación positiva (upregulation) de serotonina, dopamina y norepinefrina, y la reducción de la neuroinflamación. Estudios en animales confirman efectos conductuales de tipo antidepresivo. La evidencia es preliminar y proviene principalmente de estudios pequeños o abiertos (open-label).

La GPC (colina alfoscerato) está aprobada en varios países europeos para el tratamiento de la pseudodepresión en adultos mayores, que corresponde a la depresión subumbral (StD, por sus siglas en inglés). Una revisión clínica de 2025 concluyó que mejora la regulación del estado de ánimo y la motivación al actuar sobre la disfunción colinérgica y los sistemas de dopamina y serotonina. La evidencia en el trastorno depresivo mayor franco sigue siendo limitada.

Los extractos de S. scardica actúan in vitro como inhibidores triples de la recaptación de monoaminas —inhibiendo la recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina—, un mecanismo directamente relevante para la farmacología antidepresiva. Se han confirmado efectos antidepresivos y psicoestimulantes en modelos con roedores. Los ensayos clínicos que muestran mejoría del estado de ánimo proporcionan evidencia de apoyo indirecta, aunque todavía no se han publicado ECA en humanos diseñados específicamente para evaluar efectos antidepresivos.

Un ECA piloto doble ciego, aleatorizado y cruzado (36 pacientes con cáncer de mama) evaluó el guaraná para la depresión y la fatiga posteriores a la radiación. Los modelos animales muestran que la exposición crónica al extracto de semilla de guaraná produce efectos ansiolíticos que involucran la neurotransmisión dopaminérgica y serotoninérgica. La medicina tradicional amazónica incluye al guaraná entre los remedios para el estado de ánimo bajo y la depresión.

El linalol, que constituye aproximadamente el 95–99% del aceite esencial de madera de ho, ha demostrado efectos antidepresivos en modelos animales y es el objeto de una revisión de PMC de 2022 sobre su papel terapéutico en la depresión. Las fuentes tradicionales de aromaterapia describen el uso de la madera de ho para "aliviar la depresión" y combatir las emociones negativas.

Un ensayo piloto ECA aleatorizado, doble ciego y cruzado demostró que un extracto seco de hops (lúpulo) redujo significativamente las puntuaciones de depresión autoinformadas (DASS-21) durante 4 semanas en adultos jóvenes con síntomas al menos leves. La evidencia in vitro sugiere que los constituyentes del hops interactúan con subtipos de receptores de serotonina. La evidencia es preliminar y proviene de un único ensayo pequeño.

Tres ECA pequeños realizados en China evaluaron la Huperzina A como complemento a los antidepresivos en el trastorno depresivo mayor (TDM). Una revisión sistemática y metaanálisis de 2016 (n combinado=238) no encontró una mejora estadísticamente significativa en los síntomas depresivos, pero se observaron ventajas significativas en el funcionamiento cognitivo. La calidad de la evidencia es baja debido a diseños abiertos, no cegados, y de corta duración.

Un estudio de 2022 de Wiley/BioMed Research International en ratas demostró que el extracto hidroetanólico estandarizado de hojas de bael (EAM) atenuó significativamente el comportamiento similar a la depresión en un paradigma de estrés leve crónico impredecible (CUMS), reduciendo el tiempo de inmovilidad en las pruebas de natación forzada y de suspensión por la cola, y normalizando los parámetros del sistema serotoninérgico y del eje HPA.

El inositol ha sido estudiado en múltiples ECA para la depresión, principalmente por su papel como precursor de segundos mensajeros en la señalización de los receptores de serotonina y noradrenalina. Varios ensayos doble ciego han mostrado que el inositol reduce las puntuaciones de HAM-D en el TDM y es eficaz para la depresión resistente al tratamiento. La evidencia es mixta en los metaanálisis, pero tiene un sólido fundamento biológico.

Evidencia preclínica muestra efectos de tipo antidepresivo de gipenósidos estandarizados mediante la inhibición de la neuroinflamación y la modulación de la señalización del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en el hipocampo. Estos hallazgos provienen de modelos animales; no se ha publicado ningún ECA dedicado en humanos para la depresión.

Los alcaloides de kanna, particularmente la mesembrina, actúan como inhibidores de la recaptación de serotonina y han demostrado actividad de tipo antidepresivo en modelos preclínicos. La evidencia en humanos es limitada pero incluye un ensayo clínico de 6 semanas que reportó reducciones significativas en puntuaciones relacionadas con la depresión con 50 mg diarios. El uso tradicional por los pueblos san y khoikhoi para la elevación del ánimo constituye una base etnobotánica consistente con efectos antidepresivos.

La kava (Piper methysticum) cuenta con evidencia clínica sustancial de alta calidad para los trastornos de ansiedad, los cuales frecuentemente se presentan junto con la depresión. Una revisión sistemática de psiquiatría con plantas medicinales identificó evidencia de alta calidad para la kava en la ansiedad, y los ECA demuestran efectos ansiolíticos con resultados secundarios antidepresivos. Las kavalactonas activas modulan los receptores GABA-A, los receptores de serotonina y la MAO-B.

Un ECA doble ciego de 2025 (n=57 adultos con TDM, 8 semanas) encontró que el aceite de kril (520 mg de EPA+DHA/día) redujo significativamente las puntuaciones en la Escala de Hamilton para la Depresión frente a placebo (p<0.001). Estudios en animales con modelos de estrés crónico muestran que el aceite de kril preserva el DHA cerebral y atenúa la conducta similar a la depresión. La evidencia es paralela a la literatura más amplia sobre los AGPI omega-3, pero es limitada en cuanto al volumen de ensayos en humanos específicos de kril.

La acetil-L-carnitina (ALC), la forma que atraviesa la barrera hematoencefálica, ha demostrado efectos antidepresivos en múltiples ECA. Una revisión de 2014 encontró cuatro ECA que mostraban que la ALC era superior al placebo en trastornos depresivos; un ensayo mostró equivalencia con la fluoxetina. Los niveles sanguíneos de ALC están significativamente reducidos en pacientes con trastorno depresivo mayor.

Múltiples ensayos clínicos han investigado la NAC (el profármaco acetilado de la L-cisteína) como coadyuvante en el trastorno depresivo mayor y la depresión bipolar, y una revisión sistemática de 2015 encontró evidencia favorable. Los mecanismos propuestos incluyen la modulación del glutamato, la reposición de GSH y la reducción de la neuroinflamación. La mayor parte de la evidencia corresponde a su uso como terapia adyuvante y no como monoterapia.

La L-metionina es el precursor biosintético de la SAMe (S-adenosil-L-metionina) a través del ciclo de un carbono. La SAMe es el principal donante de metilo para la síntesis de serotonina, dopamina y noradrenalina; se han encontrado niveles reducidos de SAMe en personas con depresión. Los ensayos clínicos con SAMe a dosis de 200–1,600 mg/día muestran una eficacia comparable a la de los antidepresivos tricíclicos y un modesto beneficio adyuvante con los ISRS. Los ensayos directos con L-metionina son limitados, pero estudios en animales respaldan efectos de tipo antidepresivo.

La L-fenilalanina ha sido investigada como antidepresivo debido a su papel como precursor de la dopamina, la norepinefrina y la feniletilamina (PEA). Ensayos abiertos en humanos realizados entre las décadas de 1970 y 1980 reportaron mejoría del estado de ánimo en un subgrupo de pacientes deprimidos. La calidad de la evidencia es baja; los ensayos controlados no han confirmado su eficacia, y el interés clínico ha disminuido desde entonces. Los estudios de depleción de fenilalanina/tirosina confirman la importancia de esta vía biosintética en la regulación del estado de ánimo.

La L-serina es el precursor biosintético de la D-serina, un co-agonista endógeno del receptor NMDA implicado en la hipótesis glutamatérgica del trastorno depresivo mayor (TDM). Se ha documentado una desregulación del metabolismo de la serina en pacientes con TDM. Un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 2025, de seis semanas de duración, sobre D-serina como tratamiento adyuvante en 44 adultos con TDM de moderado a grave, encontró una mejoría significativa en los síntomas depresivos, particularmente en el subgrupo grave.

Múltiples ensayos clínicos en humanos —incluidos ECA— muestran que la L-teanina reduce los síntomas depresivos, tanto como complemento en monoterapia como en combinación con antidepresivos. Un ECA doble ciego de 6 semanas encontró que 200 mg/día agregados a sertralina produjeron puntuaciones de HDRS significativamente mejores que sertralina más placebo. Un ensayo abierto en pacientes con TDM mostró reducciones significativas en la escala HAMD-21 después de 8 semanas con 250 mg/día. Los datos mecanísticos de modelos animales apuntan a una modulación de los neurotransmisores monoaminérgicos (serotonina, dopamina, noradrenalina) en los circuitos límbico-cortico-estriatales.

El L-triptófano es el precursor dietético de la serotonina y la melatonina. Como coadyuvante de los antidepresivos, estudios de las décadas de 1970 y 1980 mostraron efectos antidepresivos positivos, y evidencia más reciente confirma su papel como estrategia de potenciación. El agotamiento de triptófano precipita de manera confiable la recaída de la depresión en pacientes en remisión que toman ISRS, lo que confirma su relevancia mecanística.

L. acidophilus ha sido estudiado en ECA clínicos como parte de formulaciones probióticas multicepa dirigidas a la depresión a través del eje intestino-cerebro. Un ECA de 2024 en pacientes con síndrome de intestino irritable (SII) y depresión subumbral encontró que una bebida que contenía L. acidophilus LA-5 aumentó significativamente los niveles de serotonina en comparación con el placebo. Los metaanálisis de intervenciones basadas en Lactobacillus generalmente reportan reducciones en las puntuaciones de síntomas depresivos, aunque L. acidophilus rara vez se aísla como el único agente activo. La evidencia para las fórmulas multicepa que incluyen L. acidophilus es más sólida que para el uso de una sola cepa.

L. paracasei CCFM1229 redujo el comportamiento depresivo y ansioso en un modelo de ratón con estrés crónico al regular la actividad de la xantina oxidasa en el cerebro y mantener la estabilidad estructural de la mielina del SNC. Los datos de ECA en humanos para L. paracasei enfocados específicamente en la depresión son limitados, pero el ECA de PS23 en trabajadores de oficina estresados evaluó la depresión como un resultado secundario.

Múltiples ECA y un metaanálisis documentan que las cepas de L. plantarum reducen los síntomas depresivos según lo medido por escalas validadas (BDI, DASS). Se reportan efectos específicos de cepa para PS128, P8 y JYLP-326.

Un ECA doble ciego con 423 personas (Slykerman et al. 2017) encontró que L. rhamnosus HN001 redujo significativamente los puntajes de depresión posparto en mujeres. Estudios mecanísticos en animales muestran que LGG modula los niveles de BDNF en el tejido cerebral y reduce la actividad de la xantina oxidasa relacionada con fenotipos depresivos. El eje intestino-cerebro, a través de vías neuroendocrinas e inmunitarias, sustenta estos efectos.

El extracto de aceite de lavanda (Silexan) ha sido evaluado en ECA para la ansiedad y la depresión. Una revisión sistemática encontró que la lavanda se encuentra entre los medicamentos botánicos más estudiados, con beneficios comparables a los ansiolíticos y antidepresivos estándar. Un ECA de 4 brazos (n=523) encontró que Silexan a 80–160 mg/día fue significativamente superior al placebo para la ansiedad generalizada con síntomas depresivos comórbidos.

La toronjil (Melissa officinalis) tiene un uso tradicional en la medicina herbal europea para la ansiedad y el estado de ánimo bajo, y la evidencia clínica moderna respalda su uso para síntomas del estado de ánimo. Una revisión sistemática exploratoria (scoping review) de 2025, que analizó 209 ensayos sobre depresión, encontró que la toronjil se encuentra entre los productos con evidencia limitada pero prometedora. Modula las vías del GABA, la serotonina y el eje HPA.

El bulbo de lirio tiene actividad farmacológica antidepresiva documentada en modelos con roedores y es la hierba principal de la fórmula clásica Bai He Di Huang Tang para la 'Enfermedad del Lirio', que corresponde a la depresión mayor. Las revisiones sistemáticas clínicas confirman la eficacia adyuvante de las fórmulas que contienen bulbo de lirio en ensayos sobre depresión en humanos. Una revisión exhaustiva de PMC de 2024 encontró que Lilium lancifolium y Rehmannia constituyen un par antidepresivo validado.

Los estudios preclínicos muestran que el limoneno ejerce efectos de tipo antidepresivo mediante la reducción de la neuroinflamación, la modulación de los sistemas monoaminérgicos (dopamina, serotonina) y la supresión de la hiperactividad del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA). Una pequeña observación clínica encontró que pacientes hospitalizados con depresión expuestos a fragancia cítrica (predominantemente limoneno) mostraron reducciones en la Escala de Hamilton para la Depresión, junto con la normalización de biomarcadores inmunitarios y la reducción del cortisol urinario. La evidencia en humanos es muy limitada.

Ensayos clínicos pequeños pero replicados demuestran efectos antidepresivos de la Melena de León en humanos. Un ensayo de 8 semanas encontró una mejora del 29.4% en las puntuaciones de depresión; un ECA de 4 semanas en mujeres menopáusicas mostró una mejora significativa frente a placebo. Los datos en animales muestran la restauración de serotonina, norepinefrina y dopamina en el hipocampo.

El orotato de litio se ha estudiado como una opción potencial para la depresión, incluida la depresión resistente al tratamiento. Un estudio abierto de 1986 realizado por Sartori en 42 pacientes alcohólicos reportó mejoras en los síntomas depresivos junto con el tratamiento del alcoholismo. Las revisiones identifican al orotato de litio como un candidato que está resurgiendo para la depresión, aunque los datos sólidos de ECA controlados con placebo específicos para la sal de orotato siguen siendo limitados.

La investigación preclínica ha identificado mecanismos de tipo antidepresivo en la lobelia. El palmitato de beta-amirina aislado de lobelia inflata mostró actividad antidepresiva en estudios con la prueba de natación forzada (Life Sciences 1993; J Pharm Sci 1992). La lobelina también modula la dopamina y la norepinefrina, neurotransmisores centrales en la depresión. Toda la evidencia hasta la fecha proviene de modelos animales; no se han realizado ensayos clínicos en humanos.

La neferina proveniente de embriones de semillas de loto muestra efectos de tipo antidepresivo en modelos animales a través de interacciones con receptores de serotonina. La medicina tradicional china (MTC) documenta el uso de la semilla de loto para tratar el bajo estado de ánimo y la agitación. No existe evidencia en humanos; el respaldo actual es completamente preclínico.

La luteolina demuestra efectos de tipo antidepresivo en numerosos modelos preclínicos a través de múltiples mecanismos, incluyendo la inhibición de PMAT, la regulación del eje HPA, la actividad antineuroinflamatoria y la modulación del metabolismo de los glicerofosfolípidos. Una revisión sistemática de 2024 identificó 17 estudios preclínicos. La confirmación en ensayos clínicos con humanos es muy limitada.

Múltiples ECA pequeños muestran que la maca reduce las puntuaciones de depresión en mujeres posmenopáusicas, actuando de manera independiente de los cambios en las hormonas sexuales. Los modelos animales también demuestran efectos bioquímicos de tipo antidepresivo. Faltan ensayos específicos en poblaciones con depresión clínica.

La deficiencia de magnesio se asocia con un mayor riesgo de depresión. Múltiples estudios clínicos han encontrado que la suplementación reduce los síntomas depresivos, y un ensayo clínico aleatorizado de 2017 (n=126) encontró que el cloruro de magnesio (248 mg/día) es eficaz para la depresión leve a moderada, comparable a los antidepresivos. Modula la actividad del receptor NMDA y la función del eje HPA.

Los estudios en animales muestran que el honokiol y el magnolol producen efectos de tipo antidepresivo mediante la normalización de los niveles de serotonina, noradrenalina y BDNF cerebrales en modelos de roedores estresados. Los datos clínicos en humanos son indirectos: el ECA de Relora® (n=56) mostró una reducción significativa del 20% en las puntuaciones de estado de ánimo depresivo frente a placebo. Actualmente no existen ensayos dedicados en humanos sobre depresión con magnolia como agente único.

Las xantonas del mangostán han demostrado efectos relacionados con la actividad antidepresiva en modelos preclínicos al modular las alteraciones de monoaminas. Se publicó un protocolo de ECA de prueba de concepto para la depresión bipolar. Un ECA de 24 semanas en 148 pacientes con esquizofrenia evaluó 1,000 mg/día de extracto de pericarpio de mangostán, pero no encontró un beneficio significativo sobre los síntomas generales. La evidencia sigue siendo mayormente preclínica.

La melatonina aborda la desregulación del ritmo circadiano, una característica reconocida de la depresión. Los ensayos clínicos muestran que la melatonina mejora las alteraciones del sueño en la depresión y presenta efectos antidepresivos leves. Una revisión de Dove Medical Press de 2022 confirmó que la melatonina se encuentra entre los suplementos que reducen significativamente las puntuaciones de depresión. Según una revisión exploratoria (scoping review) de 2025, la evidencia es mixta.

La deficiencia de B12 está asociada con la depresión y los síntomas neuropsiquiátricos, y la MeCbl está vinculada mecanísticamente a través de la síntesis de neurotransmisores, la metilación y el metabolismo de la homocisteína. En estudios observacionales, la deficiencia de B12 se ha relacionado con una mayor prevalencia de depresión. La MeCbl favorece la síntesis de serotonina y dopamina, relevantes para la regulación del estado de ánimo.

Los oligosacáridos de Morinda officinalis (MOO) son la fracción activa más estudiada clínicamente para la depresión. Una revisión sistemática y metaanálisis de siete estudios clínicos (n=1,384) encontró que las cápsulas de MOO fueron no inferiores a los antidepresivos convencionales como la fluoxetina para la depresión leve a moderada. Estudios preclínicos muestran que el MOO actúa a través de la vía BDNF/TrkB/CREB y la producción de serotonina (5-HTP) mediada por la microbiota intestinal.

Existe evidencia limitada en humanos que sugiere que el agripalma puede mejorar los síntomas depresivos junto con la ansiedad. El mismo estudio piloto sobre hipertensión (Shikov 2011) reportó una mejoría en los parámetros de depresión, medidos mediante la escala de Impresión Clínica Global, en la mayoría de los participantes. Esto se ve respaldado por su clasificación tradicional como nervino antidepresivo, utilizado históricamente para aliviar la melancolía.

Los estudios preclínicos muestran que el extracto etanólico de Ptychopetalum olacoides (POEE) produce efectos de tipo antidepresivo dependientes de la dosis en modelos de comportamiento en roedores. El mecanismo parece involucrar vías catecolaminérgicas (receptores beta-adrenérgicos y de dopamina D1) más que la serotonina. El uso tradicional para la 'debilidad nerviosa' y el cansancio por parte de comunidades amazónicas concuerda con estos hallazgos.

La N-Acetilcisteína (NAC) ha sido estudiada como adyuvante para la depresión, particularmente en la depresión bipolar. Es un precursor de glutatión que normaliza la transmisión de glutamato y el estrés oxidativo. Múltiples ECA y metaanálisis han encontrado que la suplementación con NAC reduce los síntomas depresivos como adyuvante a los tratamientos estándar.

La naringenina ejerce efectos similares a los antidepresivos en modelos con roedores al potenciar la neurogénesis, restaurar el equilibrio monoaminérgico, inhibir la MAO-A y reducir la neuroinflamación. Un estudio de ScienceDirect de 2024 demostró que la naringenina combinada con liraglutida aliviaba los síntomas depresivos en ratones mediante la promoción de la neurogénesis y la reducción de la inflamación. La evidencia es completamente preclínica.

La actividad antidepresiva de C. rotundus figura como una propiedad farmacológica comprobada en la revisión exhaustiva de PMC de 2023, que cita a Lin et al. como referencia. El uso clínico en la MTC para la depresión y el estancamiento de Qi (un correlato de la MTC para los estados depresivos) está bien documentado. La evidencia preclínica incluye efectos activos sobre el SNC en modelos animales.

Los ácidos grasos omega-3, particularmente las preparaciones con predominio de EPA, cuentan con evidencia clínica sólida para la depresión. Un metaanálisis de 26 ECA (n=2,160) encontró efectos antidepresivos generales significativos (SMD = −0.28). Las guías clínicas (CANMAT/WFSBP 2022) otorgan al omega-3 una recomendación de Grado A como complemento para el TDM, con EPA ≥60% y dosis de 1–2 g/día mostrando los mejores resultados.

Los extractos de semillas de P. orientalis han sido estudiados por su potencial antidepresivo en modelos animales, demostrando inhibición de la recaptación de monoaminas y propiedades inhibidoras de la MAO. Un estudio de 2022 publicado en Journal of Ethnopharmacology identificó al extracto de semillas de P. orientalis como un potencial inhibidor triple de la recaptación y de la MAO, capaz de revertir el fenotipo depresivo en modelos de pez cebra y en modelos de estrés crónico leve impredecible (CUMS, por sus siglas en inglés) en roedores. Las vesículas extracelulares derivadas de plantas también mostraron efectos antidepresivos en modelos de ratón.

La pasiflora (Passiflora incarnata) ha sido estudiada en ECA para la ansiedad y la depresión, con evidencia de eficacia comparable a la de los ansiolíticos estándar (oxazepam) para el trastorno de ansiedad. Una revisión sistemática de psiquiatría con plantas medicinales encontró evidencia de alta calidad sobre la pasiflora en la ansiedad, y esta figura en listas de botánicos con actividad antidepresiva en revisiones clínicas.

El ácido rosmarínico, identificado como el principal compuesto antidepresivo en Perilla frutescens, redujo la duración de la inmovilidad en la prueba de natación forzada (un modelo preclínico validado de depresión) en ratones. El uso tradicional en la Medicina Tradicional China (MTC) de Perillae Herba para trastornos afectivos, incluyendo depresión y ansiedad, está documentado. Faltan datos de ensayos clínicos en humanos.

Múltiples estudios preclínicos documentan efectos de tipo antidepresivo de inicio rápido del extracto de Radix Polygalae, mediados por la modulación de la sinapsis glutamatérgica, la inducción de BDNF, la inhibición de la MAO y la regulación del eje HPA. El compuesto activo DISS (3,6'-disinapoil sacarosa) redujo significativamente el CORT, la ACTH y la CRH en animales sometidos a estrés crónico. No se han publicado ECA robustos en humanos específicamente para la depresión.

Múltiples estudios en humanos vinculan los niveles bajos de pregnenolona en el LCR con episodios de depresión mayor y depresión bipolar. Un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 12 semanas (n=80) realizado en UT Southwestern encontró que la pregnenolona (titulada hasta 500 mg/día) redujo significativamente los síntomas de depresión bipolar en comparación con el placebo. El MGH está investigando activamente la pregnenolona para la depresión menopáusica.

El metabolito de la progesterona, la alopregnanolona (ALLO), modula los receptores GABA-A y ejerce efectos antidepresivos; niveles bajos de ALLO se asocian con la depresión posparto (PPD), el trastorno disfórico premenstrual (PMDD) y la depresión perimenopáusica. La brexanolona, una ALLO sintética aprobada por la FDA, valida este mecanismo. Sin embargo, la suplementación con progesterona natural para la depresión ha arrojado resultados mixtos en los ensayos clínicos, y algunas progestinas se han asociado con efectos negativos sobre el estado de ánimo.

En un ensayo clínico abierto (n=17), la sal disódica de PQQ a 20 mg/día durante 8 semanas produjo una mejora significativa en la subescala de depresión del POMS-SF en comparación con el valor basal. Esta es la principal evidencia en humanos; ningún ensayo controlado con placebo se ha enfocado específicamente en los síntomas depresivos.

Un ECA doble ciego (Tang et al., 2005; n=132 pacientes con neurastenia) encontró que el extracto de polisacáridos de reishi mejoró significativamente el estado de ánimo y el bienestar frente a placebo. Un pequeño ECA en pacientes con cáncer de mama encontró que el reishi redujo la depresión durante la terapia endocrina. El MSKCC señala mejoras subjetivas en la depresión en estudios clínicos. Los mecanismos preclínicos relacionados con BDNF, serotonina y neuroinflamación están bien caracterizados. La evidencia está limitada por la escala de los ensayos y por el uso de criterios de neurastenia en lugar de los criterios de TDM (trastorno depresivo mayor) del DSM-5.

Rhodiola rosea ha sido estudiada en ensayos clínicos específicamente para la depresión leve a moderada. Un ECA de 2007 con el extracto SHR-5 encontró mejoras significativas en las puntuaciones de HAM-D frente a placebo. La Agencia Europea de Medicamentos aprobó su uso tradicional para síntomas relacionados con el estrés, incluyendo fatiga y estado de ánimo bajo, y actúa mediante mecanismos monoaminérgicos (serotonina, dopamina, norepinefrina) y del eje HPA.

Múltiples ECAs y un metaanálisis de 32 ECAs confirman que Rosa damascena reduce los síntomas depresivos en adultos. Un ECA de 2025 en mujeres menopáusicas (n=82, 500 mg de extracto oral) mostró que las puntuaciones de depresión disminuyeron de 10.1 a 3.9 frente a un aumento en el placebo (p<0.001). El aceite de Rosa damascena también redujo los síntomas depresivos concurrentes en un ECA independiente de 8 semanas en hombres con trastorno depresivo mayor (TDM).

Un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo demostró que las cápsulas de romero usadas de forma adyuvante con ISRS redujeron significativamente los puntajes del Inventario de Depresión de Beck en pacientes con trastorno depresivo mayor. El té de romero también alteró el BDNF —un biomarcador clave de la depresión— en voluntarios sanos. Los mecanismos propuestos involucran el sistema monoaminérgico y las acciones antiinflamatorias del ácido rosmarínico.

El ácido rosmarínico exhibe efectos de tipo antidepresivo en modelos preclínicos mediante la modulación de la señalización BDNF/TrkB/PI3K, la translocación nuclear del receptor de glucocorticoides y la neurogénesis hipocampal. Un ECA en humanos de 2022 encontró que el romero (que contenía ácido rosmarínico cuantificado) redujo significativamente las puntuaciones de depresión en la escala BDI como terapia adyuvante a los ISRS durante 8 semanas. Un metaanálisis de 2021 confirmó que el extracto de melisa (toronjil) rico en ácido rosmarínico mejora las puntuaciones de depresión en múltiples ensayos clínicos.

Los estudios en animales demuestran que la jalea real (RJ) reduce la conducta similar a la depresión mediante la esteroidogénesis adrenal y la modulación del BDNF. Un ensayo clínico publicado en pacientes post-ictus mostró una mejora no significativa en las puntuaciones de depresión con RJ. La evidencia en humanos sigue siendo mayormente indirecta, y el trabajo mecanístico principal se ha realizado en modelos murinos.

El azafrán (Crocus sativus) ha sido evaluado en múltiples ECA para la depresión leve a moderada. Se ha encontrado que tanto los extractos de estigma como de pétalo son significativamente más eficaces que el placebo y comparables en eficacia a la fluoxetina y la imipramina. Una revisión sistemática de 2018 confirmó evidencia de alta calidad que respalda el uso del azafrán para el trastorno depresivo mayor.

SAMe es un donante de metilos que se produce de forma natural y que participa en la síntesis de neurotransmisores monoaminérgicos. Una revisión sistemática y metaanálisis de 2024 que incluyó 23 ECA (n=2,234) encontró que SAMe fue significativamente superior al placebo (DME = −0.58) en la reducción de los síntomas depresivos. Es reconocido por investigaciones financiadas por el NCCIH y por guías clínicas como un complemento viable para la depresión.

La farmacología multimodal de Sceletium —inhibición de SERT, inhibición de PDE4, inhibición de MAO-A y regulación positiva de VMAT-2— la posiciona mecanísticamente como un antidepresivo. Los modelos preclínicos en roedores muestran una actividad similar a la de los antidepresivos, comparable a la del escitalopram. Un pequeño ECA de prueba de concepto en adultos mayores sanos encontró mejoras en el estado de ánimo junto con beneficios cognitivos. Los ensayos clínicos en humanos específicamente en pacientes con depresión diagnosticada siguen siendo escasos.

Los polisacáridos de S. ningpoensis (SNPS) han demostrado ejercer propiedades antidepresivas en un modelo de depresión inducida por reserpina en ratones. El mecanismo implica la restauración de la homeostasis de los neurotransmisores monoaminérgicos y de la neurogénesis hipocampal mediante la señalización AKT/GSK3β/β-catenina/BDNF mediada por HTR2A/HTR2C. Esta es evidencia preclínica; no existen estudios en humanos.

Múltiples estudios observacionales relacionan la baja ingesta o estado de selenio con un aumento de los síntomas depresivos, y algunos ensayos clínicos muestran mejoría con la suplementación. Una revisión sistemática y metaanálisis de 2022 (20 estudios) encontró resultados mixtos: la suplementación mostró un efecto positivo en algunos ECA, pero un efecto neutro en otros. Un rango sérico óptimo (~82–85 µg/L) se asoció con una reducción de la sintomatología depresiva en un estudio de 978 adultos jóvenes. El mecanismo propuesto involucra el papel del selenio en la defensa antioxidante a través de la glutatión peroxidasa y la homeostasis redox.

Los estudios epidemiológicos y algunos ensayos de intervención vinculan la baja ingesta dietética de selenio con una mayor prevalencia de síntomas depresivos, y viceversa. Una revisión sistemática y metaanálisis de 2022 publicada en Scientific Reports encontró un efecto beneficioso del selenio sobre los síntomas depresivos en tres estudios, aunque un ECA clínico no encontró un efecto significativo. El vínculo es biológicamente plausible debido al papel del selenio en el metabolismo de la hormona tiroidea y en la neuroquímica, pero la evidencia es inconsistente y se basa principalmente en datos generales sobre el selenio, en lugar de datos específicos sobre la selenometionina.

A. julibrissin se utiliza empíricamente como antidepresivo en la práctica clínica de la MTC y cuenta con abundante evidencia preclínica que la respalda. Los estudios en modelos animales demuestran efectos de tipo antidepresivo mediados por las vías serotoninérgica y dopaminérgica. Se han realizado varios ensayos clínicos que combinan fórmulas de Albizia con antidepresivos convencionales en pacientes con depresión.

La silimarina ha sido estudiada por su actividad antidepresiva en modelos preclínicos y se documentó en una revisión sistemática de 2023 publicada en Frontiers in Neuroscience como una sustancia con potencial en diversos trastornos psiquiátricos, incluida la depresión, actuando mediante vías antioxidantes, antiinflamatorias y proestrogénicas. Los datos de ECA en humanos específicos para el diagnóstico de depresión son muy limitados.

La actividad antidepresiva de los extractos de hoja de P. hydropiper se ha demostrado en modelos de comportamiento en roedores mediante la prueba de natación forzada y la prueba de campo abierto. Los extractos de cloroformo y etanol mostraron una reducción significativa de la inmovilidad comparable a la de la imipramina estándar. También se documenta el uso tradicional para la depresión y el insomnio.

Existe evidencia clínica emergente de que las isoflavonas de soya pueden reducir los síntomas depresivos, particularmente en mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas, probablemente a través de la modulación estrogénica de las vías relacionadas con el estado de ánimo. La evidencia de los ensayos clínicos es mixta, pero parcialmente favorable.

El estudio en roedores que evaluó el extracto de S. indicus en modelos de depresión (pruebas de natación forzada y de suspensión de la cola) produjo resultados mixtos: se observó un efecto significativo en la prueba de natación forzada solo con la dosis alta, sin una señal antidepresiva consistente en ambos modelos.

Las resolvinas de la serie D aumentan los niveles de serotonina en modelos de depresión y activan las vías de señalización mTOR/ERK relevantes para los mecanismos antidepresivos. Un ensayo clínico en humanos con precursores de SPM encontró mejoras significativas en las puntuaciones de depresión en pacientes con dolor crónico. La neuroinflamación —contrarrestada por las SPM— es cada vez más reconocida como un factor impulsor de la depresión.

La hierba de San Juan (Hypericum perforatum) es uno de los medicamentos herbales más ampliamente estudiados para la depresión. Una revisión sistemática de 35 ECA (n=6,993) encontró que es superior al placebo (RR 1.53) y comparable a los antidepresivos estándar para la depresión leve a moderada. Los componentes activos hiperforina e hipericina inhiben la recaptación de serotonina, dopamina y noradrenalina.

El sulforafano muestra efectos relevantes para la depresión al modular los receptores glucocorticoides, reducir la neuroinflamación y regular al alza el eje de señalización BDNF/CREB/ERK. Los estudios en animales demuestran una reversión de la conducta depresiva. Los datos de ECA en humanos en esquizofrenia muestran una mejora de los síntomas negativos, los cuales se superponen con la fenomenología depresiva.

Múltiples estudios en animales confirman la actividad antidepresiva del extracto de rizoma de A. calamus a través de mecanismos serotoninérgicos y antioxidantes. Un estudio clínico publicado en una revista ayurvédica y referenciado en la literatura evaluó el Vacha en la enfermedad depresiva. La evidencia preclínica es sólida; faltan datos independientes de ECA en humanos.

Las concentraciones de taurina están disminuidas en el plasma, el líquido cefalorraquídeo y el cerebro de los pacientes con depresión. Los modelos animales demuestran de manera consistente efectos antidepresivos. Un estudio clínico de espectroscopía por RM de 7T examinó la taurina hipocampal en el trastorno depresivo mayor (TDM) en humanos, y los vínculos mecanísticos con la regulación de la serotonina, la dopamina y el eje HHA están bien caracterizados.

En un conjunto de datos de un ensayo clínico con adultos mayores con deterioro cognitivo tratados con MgT, el MgT mostró una correlación negativa significativa entre las puntuaciones basales de depresión (GDS) y la mejoría después del tratamiento, lo que sugiere un beneficio antidepresivo en aquellos con depresión basal elevada. El trabajo preclínico respalda los efectos sobre el estado de ánimo mediados por el magnesio cerebral.

El extracto de éter de petróleo de T. cordifolia revirtió el comportamiento similar a la depresión en ratones y redujo la actividad de la monoaminooxidasa (MAO) en el cerebro, incrementando los niveles de monoaminas cerebrales. Esta evidencia antidepresiva preclínica se complementa con su clasificación como hierba Rasayana que afecta el estado mental en el Ayurveda.

La TMG (trimetilglicina) aumenta la SAMe, la cual es necesaria para la síntesis de serotonina, dopamina y norepinefrina. En un ECA con 64 adultos con depresión, aquellos que tomaron SAMe más TMG durante 12 meses mostraron una mayor mejoría de los síntomas en comparación con SAMe sola. Un ECA preliminar independiente comparó SAMe más betaína con amitriptilina, encontrando resultados comparables con una mejor tolerabilidad. La TMG no ha sido evaluada como monoterapia para la depresión en ensayos en humanos con un poder estadístico adecuado.

Los datos de ECA clínicos muestran reducciones en las subpuntuaciones de estado de ánimo relacionadas con la depresión en individuos moderadamente estresados que toman Tongkat Ali. La evaluación POMS de Talbott et al. (2013) registró la depresión como una subescala con tendencias favorables, junto con un equilibrio mejorado de cortisol/testosterona. Los estudios en animales demuestran efectos de tipo antidepresivo mediados por la modulación de monoaminas cerebrales y del eje HPA. No existen ECA directos que aborden específicamente la depresión clínica; la evidencia se deriva de estudios del estado de ánimo en poblaciones estresadas, no clínicas.

Múltiples ECA y varios metaanálisis respaldan la curcumina como tratamiento adyuvante para el trastorno depresivo mayor (TDM), con reducciones significativas en las puntuaciones de síntomas depresivos. Un metaanálisis de 2025 de 15 ECA (1,123 participantes) encontró un efecto significativo sobre los síntomas depresivos (DME: −0.65, p=0.01). La curcumina también tiene un uso tradicional documentado en la medicina ayurvédica para los trastornos del ánimo.

Estudios en animales muestran que la vainillina, administrada por vía olfativa, alivia los comportamientos similares a la depresión y eleva los niveles cerebrales de serotonina y dopamina. Un estudio en ratas publicado en 2014 en Psychiatry Research demostró estos cambios en los neurotransmisores monoaminérgicos. No existen ensayos clínicos en humanos sobre la vainilla como antidepresivo.

Ensayos controlados aleatorizados han examinado la tiamina como terapia adyuvante en el trastorno depresivo mayor, con cierta evidencia de reducción acelerada de los síntomas. Un ECA doble ciego de 12 semanas en pacientes con TDM que recibían ISRS encontró que la tiamina adyuvante mejoró significativamente los síntomas depresivos a las seis semanas. Los datos transversales muestran tasas más altas de estado subóptimo de tiamina entre los individuos con depresión.

La deficiencia de vitamina B12 está asociada con síntomas depresivos, ya que la B12 es esencial para la síntesis de SAMe y el mantenimiento de la mielina. Estudios observacionales y evidencia clínica respaldan la reposición de B12 en pacientes deprimidos con deficiencia, y la suplementación se ha asociado con una mejor respuesta a los antidepresivos. Figura entre los suplementos estudiados para la depresión en múltiples revisiones de autoridades en la materia.

La investigación observacional y transversal ha encontrado que los pacientes con depresión presentan niveles circulantes de nicotinamida (vitamina B3) significativamente más bajos que los controles sanos, con tamaños del efecto de moderados a grandes. Un metaanálisis de 2023 publicado en Nutrients vinculó una mayor ingesta de vitaminas del grupo B, incluida la niacina, con una menor prevalencia de depresión. A nivel mecanístico, la niacina participa en el metabolismo del triptófano-serotonina; su deficiencia puede reducir la disponibilidad de serotonina.

La vitamina B6 es un cofactor necesario para la síntesis de serotonina, dopamina y GABA, todos ellos implicados en la depresión. Los estudios epidemiológicos asocian de manera consistente una mayor ingesta de vitamina B6 y niveles plasmáticos de PLP más altos con un menor riesgo de depresión, y una revisión sistemática respalda un beneficio particularmente en mujeres premenopáusicas, aunque la evidencia sólida proveniente de ECA sigue siendo limitada.

La deficiencia de folato (vitamina B9) está estrechamente relacionada con la depresión debido a su papel en la metilación de neurotransmisores monoaminérgicos y en la biosíntesis de SAMe. Los ensayos clínicos respaldan la suplementación con folato como coadyuvante para la depresión, particularmente en pacientes con polimorfismos de MTHFR. Está incluido en las guías CANMAT/WFSBP 2022 sobre tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor (TDM).

El L-metilfolato (5-MTHF) es la forma biodisponible y activa del folato que respalda directamente la síntesis de neurotransmisores monoaminérgicos. Está aprobado por la FDA como alimento medicinal de prescripción (Deplin) para la depresión. Los ECA muestran que aumenta significativamente la respuesta a los ISRS en la depresión resistente al tratamiento, particularmente en pacientes con polimorfismos de MTHFR.

La deficiencia de vitamina D está fuertemente asociada con la depresión, y múltiples revisiones sistemáticas encuentran que la suplementación mejora modestamente los síntomas depresivos. Un metaanálisis de nutracéuticos coadyuvantes (American Journal of Psychiatry) identificó resultados principalmente positivos para la vitamina D en estudios replicados. Está incluida en las guías CANMAT/WFSBP 2022 como coadyuvante de Grado A para el trastorno depresivo mayor (TDM).

La vitamina D3 (colecalciferol) es la forma de vitamina D más biodisponible estudiada en ensayos clínicos sobre depresión. Su deficiencia se asocia de manera constante con los trastornos depresivos, y la suplementación se recomienda como coadyuvante de Grado A para el TDM (trastorno depresivo mayor) según las guías CANMAT/WFSBP 2022. Regula la síntesis de serotonina, la neuroinflamación y la función del eje HPA.

La evidencia clínica de ECA muestra que Bacopa monnieri reduce las puntuaciones de depresión. El ensayo de Calabrese et al. encontró que las puntuaciones de depresión CESD-10 disminuyeron en el grupo de Bacopa en comparación con el placebo durante 12 semanas. Una revisión sistemática de 2024 de 22 ensayos clínicos confirmó mejoras en la anhedonia y la función emocional.

La yohimbina se ha investigado para la depresión principalmente como potenciador de la terapia antidepresiva, más que como monoterapia. Investigaciones preliminares sugieren que no mejora de manera confiable los síntomas depresivos cuando se usa sola. Algunas evidencias de ensayos clínicos indican que podría reducir los síntomas depresivos autoinformados cuando se administra como complemento a la psicoterapia basada en exposición, aunque los hallazgos no son consistentes. También se estudia para revertir la disfunción sexual inducida por ISRS.

El zinc es un oligoelemento esencial con evidencia consistente que vincula su deficiencia con la depresión. El zinc sérico bajo se encuentra repetidamente en pacientes con depresión en comparación con controles. Los ensayos clínicos muestran que la suplementación con zinc reduce los síntomas depresivos, tanto como monoterapia como en combinación con antidepresivos, y la ingesta dietética de zinc está inversamente asociada con el riesgo de depresión (RR 0.66).

La depresión y las alteraciones del estado de ánimo figuraban entre los síntomas atribuidos al 'síndrome hipoadrenal' en la década de 1940 y forman parte del conjunto tradicional de indicaciones del extracto de corteza suprarrenal. El eje HPA y la desregulación del cortisol tienen vínculos mecanísticos establecidos con la depresión en la literatura científica, pero ningún ensayo clínico ha estudiado específicamente la eficacia del suplemento de corteza suprarrenal para la depresión.

La medicina tradicional china (MTC) ha incorporado desde hace mucho tiempo la escutelaria baicalense (Baikal skullcap) en prescripciones para la depresión. Una revisión sistemática y metaanálisis de 2024 de 13 estudios preclínicos confirmó efectos antidepresivos significativos en modelos animales, con mecanismos que incluyen actividad antioxidante, modulación de factores neurotróficos y acción antiinflamatoria. Actualmente no hay ECA independientes en humanos publicados para la depresión.

La amapola de California se incluye en fórmulas herbales combinadas para la depresión en la tradición de la medicina herbal occidental. La Bartram's Encyclopedia of Herbal Medicine enumera la depresión como una indicación. Datos in vitro muestran que la protopina, un alcaloide presente en la planta, inhibe los transportadores de serotonina y noradrenalina y exhibe efectos similares a los antidepresivos en modelos con ratones. No existen ensayos clínicos en humanos que aborden específicamente la depresión.

El cardamomo tiene un uso tradicional en la medicina ayurvédica para favorecer el estado de ánimo y aliviar los síntomas depresivos. Sus compuestos volátiles aromáticos (linalool, cineol) se utilizan en aromaterapia para la elevación del ánimo. Un estudio en animales exploró los efectos del cardamomo sobre la neuroinflamación y los parámetros relacionados con el estado de ánimo. No existe evidencia de ensayos clínicos en humanos para la depresión.

La semilla de cowage contiene L-DOPA, un precursor de la dopamina, y estudios en animales muestran que aumenta la dopamina, la serotonina y la norepinefrina, mientras reduce el cortisol, todos ellos implicados en la depresión. Una revisión sistemática de 2024 compiló evidencia preclínica en múltiples modelos animales. No se han completado ensayos clínicos controlados en humanos específicamente para la depresión.

La depresión figura entre las indicaciones tradicionales de C. speciosa en textos de la MTC, citados en revisiones farmacológicas revisadas por pares. No se han identificado estudios mecanísticos ni clínicos que aborden específicamente la depresión para esta planta.

El GLA se utiliza tradicionalmente y se comercializa para la depresión, incluida la depresión posparto, con base en su papel en la regulación de eicosanoides y en la composición de fosfolípidos de membrana, importante para la neurotransmisión. Sin embargo, la evidencia clínica directa proveniente de ensayos bien controlados es limitada, y se lista principalmente como una condición para la cual el GLA se "utiliza" sin un respaldo sólido de ECA.

A. vulgaris está documentada en la medicina tradicional ayurvédica, asiática y europea para la depresión, con fenoles inhibidores de la MAO y constituyentes moduladores de GABA-A que proporcionan plausibilidad mecanicista. Una fuente no revisada por pares cita una observación clínica de que el ajenjo (mugwort) reduce los síntomas depresivos, pero no existen datos de ensayos clínicos controlados en humanos.

La depresión y el estrés se encuentran entre los usos tradicionales documentados de Citrus sinensis en la medicina herbal china, ayurvédica y europea. El aroma estimulante del aceite esencial de naranja se ha utilizado para elevar el estado de ánimo, y sus propiedades digestivas cálidas se consideran antidepresivas en la práctica tradicional. La evidencia de ECA clínicos para la naranja específicamente en la depresión es limitada.

La raíz de Paeonia lactiflora se ha utilizado en prescripciones de la MTC (medicina tradicional china) para trastornos de tipo depresivo durante siglos. Los estudios preclínicos muestran efectos similares a los antidepresivos mediante la modulación del eje HPA, la regulación al alza de neurotrofinas y las vías monoaminérgicas, pero la evidencia de ensayos clínicos en humanos sigue siendo insuficiente.

La raíz de poligala tiene un largo uso tradicional en la MTC (medicina tradicional china) para la depresión y la melancolía. Múltiples estudios preclínicos demuestran efectos de tipo antidepresivo a través de mecanismos glutamatérgicos, monoaminérgicos y mediados por BDNF. Un estudio indexado en PubMed de 2014 mostró efectos antidepresivos de inicio rápido en ratones, pero no existen ensayos clínicos en humanos específicamente para la depresión.

Las revisiones farmacológicas documentan propiedades antidepresivas de los alcaloides de la verdolaga y los ácidos grasos omega-3 en modelos preclínicos. Los extractos de P. oleracea han mostrado actividad antidepresiva en pruebas conductuales en animales. No se identificaron ECA en humanos que abordaran específicamente parámetros de depresión con verdolaga; la evidencia es preclínica y mecanicista.

Un estudio de encuesta y revisión de PMC de 2022 encontró que más del 55% de los encuestados sauditas usaba cártamo para tratar la depresión y la ansiedad, y el 37% lo consideraba muy eficaz. Varios estudios in vitro e in vivo proporcionan evidencia preliminar positiva sobre efectos antidepresivos. No existen ECA de alta calidad en humanos; la evidencia corresponde al uso tradicional con respaldo científico preliminar.

La escadiola (skullcap) se ha utilizado tradicionalmente para el "ánimo bajo" y el agotamiento emocional en la herbolaria occidental. La evidencia preclínica va en aumento: la baicalina alivia el comportamiento similar a la depresión en modelos de ratones con estrés de restricción crónica mediante mecanismos asociados al BDNF. No existe evidencia en humanos específica sobre la depresión: el ensayo de Brock et al. (2014) excluyó deliberadamente a los participantes con ansiedad/depresión.

En la Materia Medica homeopática (Boericke), Star of Bethlehem (Ornithogalum umbellatum) se asocia con la 'depresión de ánimo' y la postración completa que surge en el contexto de una enfermedad gástrica crónica grave. El sistema de remedios florales de Bach también la incluye para estados emocionales que se asemejan al estado de ánimo bajo inducido por el duelo. Ninguna de las dos tradiciones constituye evidencia clínica, y no se han realizado ensayos controlados que evalúen específicamente Star of Bethlehem para la depresión.

En la Medicina Tradicional China (MTC), CX se asocia con el meridiano del Hígado y se utiliza para equilibrar las emociones, aliviar el estancamiento de qi del hígado y abordar los trastornos del estado de ánimo. Sus asociaciones con los meridianos de hígado, vesícula biliar y pericardio, así como sus propiedades de regulación emocional, están documentadas en textos clásicos y en la práctica clínica de la MTC, aunque no existen ensayos clínicos establecidos específicamente para la depresión.

La valeriana (Valeriana officinalis) tiene siglos de uso en la medicina herbal europea para trastornos nerviosos, ansiedad, insomnio y depresión leve. Las monografías de la Comisión E alemana y de la ESCOP respaldan su uso para la inquietud y las alteraciones del sueño asociadas con la depresión. La evidencia clínica corresponde principalmente a la ansiedad y el sueño, con la depresión como afección comórbida.

El MP se ha utilizado en la medicina ayurvédica para trastornos del sistema nervioso, incluidas las alteraciones del estado de ánimo. Estudios preclínicos en animales demuestran efectos antidepresivos a través de vías dopaminérgicas, serotoninérgicas, noradrenérgicas y antiinflamatorias. Una revisión sistemática de 2024 (MDPI Neurol Int) confirmó evidencia mecanística amplia en modelos animales que involucra dopamina, serotonina, norepinefrina, reducción del cortisol y neuroinflamación. No se han realizado ensayos clínicos en humanos específicamente para la depresión.

El extracto adrenal figura en la medicina integrativa tradicional como remedio para la depresión, vinculado históricamente a la superposición observada entre los estados de baja hormona adrenal y síntomas depresivos como fatiga, ánimo bajo y enlentecimiento cognitivo. Fuentes de RxList y LAM Clinic documentan su uso tradicional por vía oral y sublingual para la depresión. No se han investigado ensayos clínicos que evalúen el glandular adrenal entero como tratamiento para la depresión.

La betónica aparece en la práctica herbal tradicional occidental como un nervino timoléptico (elevador del ánimo) para el estado de ánimo bajo y la depresión asociados con el agotamiento nervioso. La herbolaria J.J. Pursell sugiere combinarla con hierba de San Juan para la depresión. No existe evidencia clínica.