Fisetina: Un Artículo de Referencia Integral
1. Identidad, Química y Fuentes Naturales
Identidad Química
La fisetina (7,3′,4′-flavon-3-ol) es un flavonol vegetal del grupo de los flavonoides de los polifenoles. También se denomina sistemáticamente 3,7,3′,4′-tetrahidroxiflavona y se clasifica como un flavonoide polihidroxilado. La fisetina tiene una estructura similar a la quercetina, por lo que también se denomina 5-desoxiquercetina; se identifica como un metabolito secundario de plantas que se encuentra en frutas, partes verdes, cortezas y madera dura. Su fórmula molecular es C15H10O6. Como sustancia pura, la fisetina se presenta en forma de agujas amarillas de alto punto de fusión, soluble en solventes orgánicos polares y prácticamente insoluble en agua.
Aislamiento Histórico y Elucidación Química
El primer registro de la fisetina como aislado del zumaque veneciano (Rhus cotinus L.) data de 1833. Las características químicas básicas del compuesto fueron proporcionadas varias décadas más tarde por Schmidt (1886). Su estructura química no fue completamente elucidada y confirmada mediante síntesis hasta la década de 1890 por S. Kostanecki, quien inició un estudio más amplio de los pigmentos vegetales durante este período y acuñó los nombres de grupo para las subcategorías de flavonoides, incluidas las flavonas, el flavonol, las cromonas y las chalconas. La fórmula química de la fisetina fue descrita formalmente por primera vez por el químico austríaco Josef Herzig en 1891.
Fuentes Botánicas
La fisetina es sintetizada por muchas plantas, incluidos árboles y arbustos de la familia Fabaceae, las acacias Acacia greggii y Acacia berlandieri, el árbol del loro (Butea frondosa), el algarrobo negro (Gleditsia triacanthos), miembros de la familia Anacardiaceae como el Quebracho colorado, y especies del género Rhus, que incluye a los zumaques. Junto con la miricetina, la fisetina proporciona el color del tinte amarillo tradicional conocido como fustete joven, un extracto del árbol del humo euroasiático (Rhus cotinus). También está presente en especies de Pinophyta como el ciprés amarillo (Callitropsis nootkatensis).
Entre las fuentes dietéticas, la fisetina es una molécula de flavonol bioactiva que se encuentra en frutas y verduras como la fresa, la manzana, el caqui, la uva, la cebolla y el pepino, en concentraciones que van de 2 a 160 μg/g. La concentración más alta de fisetina se encontró en las fresas (160 μg/g), seguida de la manzana (26.9 μg/g) y el caqui (10.5 μg/g). Una libra de fresas contiene aproximadamente 57 mg de fisetina, mientras que una manzana grande puede contener hasta 8 mg, un caqui 2 mg, una cebolla o una taza de uvas 1 mg, y el kiwi, los pepinos y los duraznos menos de 1 mg. La fisetina también puede extraerse de jugos de frutas, vinos y tés.
La ingesta promedio de fisetina a partir de alimentos en Japón es de aproximadamente 0.4 mg por día. Esta cifra está muy por debajo de las dosis que se están evaluando con fines terapéuticos en la investigación clínica actual, lo que significa que la ingesta dietética por sí sola no puede replicar los regímenes de dosificación suplementaria o experimental.
Formas Comerciales y de Suplemento
Debido a sus diversas propiedades bioactivas, la fisetina se considera un agente promotor de la salud, y se han comercializado algunos suplementos dietéticos que contienen fisetina. Las fuentes alimentarias proporcionan una ingesta diaria relativamente baja de fisetina (0.4 mg en promedio), mientras que los suplementos de fisetina ofrecen concentraciones más altas que van de 100 mg a 500 mg por porción. La fisetina está disponible comercialmente en formas de polvo encapsulado, tabletas y extracto líquido. En humanos, una formulación de hidrogel híbrido ha logrado mejorar la biodisponibilidad y la absorción de la fisetina al aumentar la Cmax y el AUC en 23 y 26 veces, respectivamente. Se reconocen desafíos clave como la baja solubilidad y la baja biodisponibilidad, y estrategias emergentes podrían mejorar su utilidad clínica.
2. Uso Tradicional e Histórico
A diferencia de muchos compuestos botánicos, la fisetina no fue tradicionalmente reconocida ni utilizada en su forma aislada en los sistemas de medicina herbal. Sin embargo, sus plantas de origen —particularmente las fresas y las cebollas— tienen una larga historia de uso medicinal y nutricional en diversas culturas.
Las plantas, frutas y hierbas ricas en fisetina se consumían por sus propiedades terapéuticas en diversas culturas a lo largo de la historia. Las civilizaciones antiguas, incluidas las de China, India y el Medio Oriente, pudieron haber utilizado plantas que contenían fisetina por sus supuestos beneficios para la salud. Los sistemas de medicina tradicional emplearon hierbas que contienen fisetina, como el Rhus succedanea (árbol de la cera japonés) y el Gleditsia sinensis (algarrobo chino).
El tinte tradicional amarillo/ocre conocido como fustete joven utilizaba fisetina extraída de la madera del árbol del humo y fue una forma popular de teñir telas y ropa hasta que los tintes sintéticos lo reemplazaron. Este uso industrial es anterior a la caracterización científica de la fisetina como una molécula bioactiva distinta.
La identificación específica de la fisetina como un compuesto químico distinto ocurrió a finales del siglo XIX, pero sus actividades biológicas no se estudiaron extensamente hasta finales del siglo XX y principios del siglo XXI, con el auge de la investigación sobre flavonoides. No hay mención directa de la fisetina como compuesto nombrado en farmacopeas herbales clásicas como la Caraka Samhita o la Sushruta Samhita; su presencia en esas tradiciones se infiere retrospectivamente a partir del uso de plantas que contienen fisetina.
3. Constituyentes Clave y Mecanismos de Acción
Estructura Química y Actividad Antioxidante
La fisetina es un flavonol con una estructura de difenilpropano que contiene dos anillos aromáticos unidos mediante un anillo heterocíclico oxigenado. Como flavonol, pertenece a un subgrupo de compuestos orgánicos flavonoides; al igual que otros flavonoles, la fisetina contiene un grupo hidroxilo (–OH) en el tercer átomo de carbono (C3) y un grupo carbonilo (C=O) en el cuarto átomo de carbono del anillo heterocíclico central.
La fisetina no solo tiene actividad antioxidante directa, sino que también puede aumentar los niveles intracelulares de glutatión, el principal antioxidante intracelular. Un mecanismo molecular clave subyacente a esta actividad antioxidante involucra la vía Nrf2: la fisetina regula al alza la expresión del ARNm de la hemo oxigenasa-1 (HO-1), la subunidad catalítica de la glutamato-cisteína ligasa (GCLC), la subunidad moduladora de la glutamato-cisteína ligasa (GCLM) y la NAD(P)H quinona oxidorreductasa-1 (NQO1), e induce la acumulación nuclear de Nrf2, observándose una mayor actividad de luciferasa de la transactivación regulada por el elemento de respuesta antioxidante (ARE). La fisetina transloca Nrf2 al núcleo y regula al alza la expresión del gen HO-1 aguas abajo al inhibir la degradación de Nrf2 a nivel postranscripcional.
Mecanismos Antiinflamatorios
La fisetina media sus efectos antiproliferativos y antiinflamatorios, en parte, a través de la modulación de las vías del factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas (NF-κB). De nueve flavonas diferentes evaluadas, la fisetina fue la más potente en suprimir la activación de NF-κB inducida por el factor de necrosis tumoral (TNF); también suprimió la activación de NF-κB inducida por diversos agentes inflamatorios y carcinógenos, y bloqueó la fosforilación y degradación de IκBα, lo que a su vez provocó la supresión de la fosforilación y la translocación nuclear de NF-κB/p65. Las propiedades antiinflamatorias de la fisetina están impulsadas principalmente por la supresión de la señalización de NF-κB y la inhibición de la activación del inflamasoma NLRP3.
La fisetina tiene actividad antiinflamatoria contra la microglía y los astrocitos e inhibe la actividad de las lipooxigenasas, reduciendo así la producción de eicosanoides proinflamatorios y sus subproductos.
Señalización de mTOR y Longevidad
La fisetina modula la señalización de mTOR, que se cruza con las vías NF-κB y MAPK para ajustar con precisión la transcripción de genes relacionados con la inflamación. La fisetina activa la cascada de señalización PI3K/Akt, que a su vez estimula Nrf2; el Nrf2 activado impulsa la producción de antioxidantes enzimáticos, incluidos la HO-1 y el glutatión (GSH), ayudando a neutralizar las especies reactivas de oxígeno (ROS) dañinas. Al reducir los niveles de ROS, la fisetina suprime indirectamente la señalización de NF-κB, provocando una disminución en la liberación de citocinas proinflamatorias.
Mecanismo Senolítico
Los senolíticos son fármacos que promueven selectivamente la apoptosis de las células senescentes al desactivar temporalmente las vías de supervivencia que permiten a las células senescentes resistir a los factores proapoptóticos y proinflamatorios que ellas mismas secretan. La fisetina ejerce actividad senolítica al inducir selectivamente la apoptosis en células senescentes mediante la inhibición coordinada de NF-κB y la activación de p53, reduciendo así la secreción del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). La fisetina, una flavona natural de baja toxicidad, es senolítica e induce selectivamente la apoptosis en células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) senescentes, pero no en las proliferantes.
Además, se demostró que la fisetina activa el receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas (PPARγ), que a su vez activó PTEN y protegió contra la senescencia mediante la inhibición mediada por PTEN de la vía de señalización del Complejo mTOR 2 (mTORC2)-Akt (Ser 473) y la posterior activación de la vía de señalización de autofagia FoxO3a.
Señalización Neuroprotectora
La fisetina puede activar vías clave de señalización de factores neurotróficos. Los efectos neuroprotectores resultan de su capacidad para reducir la acumulación de ROS, estabilizar la función mitocondrial y modular las vías ERK1/2 y PI3K/Akt. La fisetina puede atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) y mejora las defensas antioxidantes al tiempo que inhibe la activación de NF-κB mediada por MAPK-p38, reduciendo así el estrés oxidativo.
Modulación del Ciclo Celular y las Proteínas Apoptóticas
Se ha demostrado que la fisetina modula varias proteínas regulatorias, como proteínas antiapoptóticas y proapoptóticas, quinasas dependientes de ciclina (CDK), ciclinas, metaloproteinasas de matriz (MMP) y factores de crecimiento. La fisetina se ha cocristalizado con Cdk-6 y se ha demostrado que inhibe su actividad.
4. Evidencia Científica por Área de Uso
4.1 Actividad Senolítica y Antienvejecimiento
Evidencia Preclínica (Sólida; Modelos Animales): El estudio de referencia en esta área fue publicado en EBioMedicine en 2018 por Yousefzadeh, Zhu, McGowan y colegas, asociados con la Clínica Mayo y la Universidad de Minnesota. De 10 flavonoides evaluados, la fisetina fue identificada como el senolítico más potente. El tratamiento agudo o intermitente de ratones progeroides y viejos con fisetina redujo los marcadores de senescencia en múltiples tejidos, en consonancia con un mecanismo senolítico de "golpear y correr" (hit-and-run). La investigación demostró que la fisetina es un agente senolítico que alivia múltiples trastornos asociados a la senescencia en ratones, disminuye la disfunción física si se administra a ratones viejos, atenúa el daño tisular y la patología relacionados con la edad, y extiende la esperanza de vida restante en un 17%.
En modelos preclínicos de envejecimiento arterial, la fisetina disminuyó la senescencia celular en cultivos de células endoteliales humanas. En ratones viejos, la senescencia de las células vasculares y la inflamación relacionada con el SASP fueron menores una semana después de la última dosis de suplementación oral intermitente con fisetina (1 semana con—2 semanas sin—1 semana con), y los ratones viejos suplementados con fisetina tuvieron una mayor función endotelial.
En modelos de envejecimiento del músculo esquelético, los datos preclínicos indican que la eliminación de células senescentes en exceso, tanto genética como farmacológica, puede mejorar la fuerza del músculo esquelético y reducir la fragilidad en ratones viejos, lo que sugiere que reducir la carga excesiva de células senescentes puede ser un enfoque terapéutico prometedor.
Evidencia en Humanos/Clínica (Preliminar; Ensayos en Curso): Hasta 2024–2026, la actividad senolítica de la fisetina en humanos sigue bajo investigación activa en ensayos clínicos registrados, y ningún ensayo controlado aleatorizado en humanos, de gran escala y completado, ha publicado aún resultados primarios de eficacia para los criterios de valoración de envejecimiento o senescencia. Debido al conocimiento limitado sobre la farmacocinética de la fisetina en humanos, un ensayo combinado de fase I y II en voluntarios sanos y adultos mayores con multimorbilidad (NCT06431932) está evaluando estas propiedades.
Un estudio registrado (NCT07195318) es un ensayo triple ciego, controlado con placebo, aleatorizado y de 2 brazos, en el que adultos de mediana edad y mayores (n=120) recibirán una cápsula (100 mg) de fisetina al día durante 7 semanas o placebo. Sin embargo, la gran mayoría de las afirmaciones existentes provienen de estudios preclínicos en modelos animales (por ejemplo, C. elegans, ratones), y la evidencia sobre los efectos beneficiosos, las dosis efectivas o los perfiles de seguridad de estos suplementos en humanos es extremadamente limitada.
Un ensayo piloto aleatorizado separado (NCT06399809) está recopilando datos preliminares para probar la hipótesis de que la fisetina reducirá la abundancia de células senescentes en la sangre, el músculo esquelético y el tejido adiposo tanto subcutáneo como intermuscular, y mejorará la distancia recorrida en la prueba de caminata de 6 minutos en personas con enfermedad arterial periférica.
Fuerza de la Evidencia: Sólida en modelos animales y celulares; preliminar e insuficiente para establecer la eficacia en humanos. Se espera que los ensayos en humanos en curso aclaren esto.
4.2 Neuroprotección, Función Cognitiva y Enfermedad Neurodegenerativa
Evidencia Preclínica (Sustancial): Los investigadores utilizaron una plataforma de detección fenotípica basada en las toxicidades cerebrales asociadas a la vejez para identificar al flavonol fisetina como un potencial terapéutico para la enfermedad de Alzheimer (EA) y otras enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad. Basándose en resultados previos con fisetina en ratones transgénicos con EA, los investigadores plantearon la hipótesis de que la fisetina sería eficaz contra el envejecimiento cerebral y la disfunción cognitiva en ratones de senescencia acelerada propensos 8 (SAMP8) de envejecimiento rápido, un modelo de EA esporádica y demencia. La fisetina redujo los déficits cognitivos en ratones SAMP8 viejos mientras restauraba múltiples marcadores asociados con la función sináptica deteriorada, el estrés y la inflamación.
En estudios en animales, la fisetina ha mostrado eficacia contra muchos de los factores de riesgo asociados con un mayor riesgo de desarrollar demencia y también exhibe efectos neuroprotectores directos. Por lo tanto, se justifica claramente una mayor investigación en humanos sobre la fisetina en el contexto de los factores de riesgo de demencia.
La fisetina también actúa sobre el sistema antioxidante de la hemo oxigenasa-1 (HO-1) regulado por Nrf2 y atenúa el daño al ADN y la apoptosis inducidos por el peróxido de hidrógeno, lo que respalda su papel en la protección contra las ROS. La fisetina reguló al alza la expresión de los genes de autofagia (Atg-3 y Beclin-1), la sirtuina-1 (Sirt-1) y los marcadores neuronales (enolasa específica de neuronas [NSE] y neuroglobina [Ngb]), y reguló a la baja los genes inflamatorios (IL-1β y TNF-α) y los genes Sirt-2 en cerebros de ratas envejecidas.
Evidencia en Humanos/Clínica: Ningún ensayo controlado aleatorizado en humanos publicado ha evaluado directamente la fisetina para la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson o el deterioro cognitivo. La capacidad de la fisetina para dirigirse selectivamente a las células senescentes, reducir la neuroinflamación y mejorar la función sináptica la posiciona como un posible terapéutico para el envejecimiento cerebral; sin embargo, la investigación futura centrada en ensayos clínicos y la optimización de la dosificación es crucial para establecer a la fisetina como un tratamiento viable para las afecciones neurodegenerativas y el deterioro cognitivo asociado con el envejecimiento.
Fuerza de la Evidencia: Evidencia preclínica prometedora; sin datos de eficacia en humanos publicados para indicaciones neurodegenerativas hasta mediados de 2026.
4.3 Biología del Cáncer
Evidencia Preclínica: La actividad anticancerígena de la fisetina ha sido ampliamente documentada en numerosos estudios in vitro e in vivo. Sus amplias actividades biológicas incluyen una actividad anticancerígena significativa contra el cáncer de pulmón, el cáncer de colon, el cáncer de próstata, el cáncer de páncreas y el cáncer de piel. Estas actividades están mediadas a través de diversas vías que involucran mTOR, Wnt/β-catenina, NF-κB y la apoptosis inducida por TRAIL, lo que convierte a la fisetina en un agente farmacológico multidiana. Varios estudios han demostrado su capacidad de dirigirse a diversas células cancerosas mientras preserva a las células sanas. Además, la fisetina ha exhibido potencial como adyuvante de los tratamientos convencionales contra el cáncer, aumentando su eficacia, reduciendo sus efectos secundarios y superando la quimiorresistencia adquirida.
Los flavonoles presentes en la dieta pueden prevenir la iniciación, promoción y progresión del cáncer al modular enzimas y receptores importantes en las vías de transducción de señales relacionadas con la proliferación, la diferenciación, la apoptosis, la inflamación, la angiogénesis, la metástasis y la reversión de la resistencia a múltiples fármacos.
Evidencia en Humanos/Clínica: En un estudio clínico con pacientes con cáncer de colon, se reportó que 100 mg/día de fisetina fue eficaz para reducir la inflamación. Más allá de este hallazgo limitado, los datos sólidos de ensayos clínicos en humanos que evalúen específicamente la eficacia anticancerígena de la fisetina están ausentes en la literatura publicada.
Fuerza de la Evidencia: Datos mecanicistas y preclínicos sólidos; la evidencia clínica en humanos para los criterios de valoración oncológicos es extremadamente limitada.
4.4 Salud Cardiovascular y Vascular
Se descubrió que las células endoteliales son altamente susceptibles a volverse senescentes con el envejecimiento, y fueron eliminadas eficazmente mediante el tratamiento senolítico con fisetina en modelos vasculares. La fisetina se ha evaluado como senolítico para reducir la senescencia de las células vasculares y los factores SASP, y mejorar la función arterial en ratones viejos. La senescencia celular y el SASP contribuyen a la disfunción arterial relacionada con la edad, en parte, al promover el estrés oxidativo y la inflamación, que reducen la biodisponibilidad de la molécula vasodilatadora óxido nítrico (NO).
El flavonoide natural fisetina fue identificado recientemente como un compuesto líder que estabiliza los microtúbulos de las células endoteliales. Estos efectos cardiovasculares se han demostrado principalmente en modelos celulares y animales. Hasta mediados de 2026, ningún ensayo clínico en humanos dedicado a examinar criterios de valoración cardiovasculares con fisetina ha reportado resultados primarios en la literatura publicada.
Fuerza de la Evidencia: Preclínica; la evidencia clínica en humanos está ausente.
4.5 Salud Metabólica (Diabetes, Obesidad, Síndrome Metabólico)
Las amplias actividades biológicas de la fisetina incluyen efectos antidiabéticos y antiobesidad, según se observa en entornos preclínicos. Los estudios en roedores han mostrado mejoras en la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina, y la fisetina también se ha investigado en modelos de enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés). La fisetina ha mostrado resultados prometedores en una variedad de patologías hepáticas, incluida la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), la enfermedad hepática alcohólica (ALD, por sus siglas en inglés), la lesión hepática inducida por fármacos (DILI, por sus siglas en inglés) y la fibrosis hepática, lo que respalda aún más su amplio perfil hepatoprotector.
Fuerza de la Evidencia: Preliminar; solo datos en roedores y modelos celulares; sin ensayos clínicos en humanos publicados para los criterios de valoración de enfermedades metabólicas.
4.6 Inflamación y Modulación Inmunitaria
Las propiedades antiinflamatorias de la fisetina han sido ampliamente caracterizadas a nivel molecular. La fisetina media sus efectos antiinflamatorios a través de la modulación de las vías de NF-κB, y de nueve flavonas diferentes evaluadas, la fisetina fue la más potente en suprimir la activación de NF-κB inducida por TNF. La fisetina previno la acumulación de ROS mediada por D-galactosa al regular mecanismos antioxidantes endógenos, como la señalización Sirt1/Nrf2, y suprimió la vía activada p-JNK/NF-κB y sus dianas descendentes, incluidas las citocinas inflamatorias.
Fuerza de la Evidencia: Evidencia mecanicista sólida en modelos celulares y animales; los datos en humanos son limitados.
5. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios
La fisetina se encuentra en un rango de 2 a 160 μg/g en diferentes plantas alimentarias, y se estima que la ingesta diaria promedio de este flavonol en humanos es de aproximadamente 0.4 mg. Esta exposición dietética es órdenes de magnitud inferior a las dosis utilizadas en entornos experimentales o clínicos.
En los ensayos clínicos en humanos registrados, se han utilizado o propuesto las siguientes dosis:
- Un ensayo piloto (NCT06431932) está evaluando la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento oral con fisetina a una dosis de 20 mg/kg/día durante dos días consecutivos en voluntarios sanos y en pacientes médicos mayores.
- Un ensayo aleatorizado controlado con placebo (NCT07195318) está evaluando una cápsula (100 mg) de fisetina al día durante 7 semanas.
- Los participantes tratados con hasta 800 mg de fisetina al día reportaron mareos, malestar estomacal, náuseas, fatiga, migrañas y dolores de cabeza en el ensayo con hombres con Enfermedad de la Guerra del Golfo (Hodgin et al., 2021).
- En un estudio clínico con pacientes con cáncer de colon, se usaron 100 mg/día para reducir la inflamación.
- En un ensayo clínico en curso que examina los efectos sobre la inflamación, la salud ósea y la fragilidad en adultos mayores, la fisetina se utilizó a una dosis alta de 20 mg/kg durante dos días consecutivos, lo que equivaldría a aproximadamente 1,400 mg/día para una persona de 155 libras.
Los suplementos disponibles comercialmente generalmente proporcionan entre 100 y 500 mg por porción, aunque estas dosis no se han validado en ensayos clínicos de gran escala. Se requerirán más estudios de seguridad y farmacocinéticos para establecer la seguridad y determinar regímenes de dosificación apropiados.
6. Farmacocinética y Biodisponibilidad
El estudio farmacocinético de Shia y colegas sugiere que la fisetina, tras su administración, se biotransforma rápidamente al conjugarse con glucurónidos o sulfatos. Esta conjugación rápida contribuye a la característicamente baja biodisponibilidad oral de la fisetina. Se han reconocido desafíos clave como la baja solubilidad y la baja biodisponibilidad, y estrategias emergentes, como nuevos enfoques de formulación, podrían mejorar su utilidad clínica.
En humanos, una formulación de hidrogel híbrido logró mejorar la biodisponibilidad y la absorción de la fisetina al aumentar la Cmax y el AUC en 23 y 26 veces, respectivamente. Estos avances en la formulación aún están bajo investigación, y las preparaciones comerciales estándar de fisetina basadas en polvo simple pueden tener una exposición sistémica sustancialmente menor que la reportada en los estudios de liberación modificada.
7. Sistemas Corporales Asociados con la Fisetina
- Sistema nervioso central: Efectos neuroprotectores, antineuroinflamatorios y de mejora de la memoria demostrados en modelos preclínicos; se ha reportado penetración de la barrera hematoencefálica.
- Sistema cardiovascular: Reducción de la senescencia endotelial, mejora de la función arterial, biodisponibilidad del óxido nítrico — datos preclínicos.
- Sistema inmunitario: Inhibición de la inflamación mediada por NF-κB, supresión del inflamasoma NLRP3, regulación a la baja de citocinas.
- Sistema metabólico: Efectos antidiabéticos y antiobesidad en modelos de roedores; actividad hepatoprotectora en modelos de NAFLD y ALD.
- Oncología: Propiedades antiproliferativas, proapoptóticas y antiangiogénicas en múltiples líneas celulares de cáncer.
- Sistema musculoesquelético: Reducción de la carga de células senescentes del músculo esquelético y mejora de la función física en modelos animales de envejecimiento.
- Sistema vascular: Eliminación senolítica de células endoteliales senescentes; mejora de la función arterial en modelos animales envejecidos.
8. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Medicamentosas
Perfil General de Seguridad
Los datos clínicos en humanos sobre la toxicidad y la seguridad de la fisetina son limitados, y los efectos secundarios reportados son generalmente leves. Hasta la fecha, no se han reportado casos de toxicidad significativa de la fisetina in vivo. No se encontraron efectos adversos en ratones a dosis de hasta 25 veces la utilizada en estudios de eficacia en ratones, en monos Rhesus viejos a dosis de hasta 5 veces la propuesta para humanos, ni en humanos hasta la fecha.
Efectos Adversos Reportados en Estudios en Humanos
No se observaron eventos adversos significativos ni signos clínicos relacionados con la administración de fisetina en el estudio de biodisponibilidad y farmacocinética de Krishnakumar et al., aunque se reportaron dos casos de problemas gastrointestinales (hinchazón y disminución del apetito). Los participantes tratados con hasta 800 mg de fisetina al día reportaron mareos, malestar estomacal, náuseas, fatiga, migrañas y dolores de cabeza en el ensayo con hombres con Enfermedad de la Guerra del Golfo.
Posibles Efectos Fuera de Diana y Citotóxicos a Dosis Altas
Aunque muchos estudios muestran que la fisetina se dirige selectivamente a las células senescentes sin afectar a las células no senescentes, el tratamiento con dosis más altas (por encima de 20–100 µM, según el estudio) también puede afectar a las células proliferantes no senescentes. Aunque es poco probable que se alcancen dosis y tiempos de exposición tan altos en humanos debido a la baja biodisponibilidad y el rápido metabolismo de la fisetina, los efectos fuera de diana son posibles y siguen siendo motivo de preocupación para los ensayos en humanos y las aplicaciones terapéuticas, pudiendo causar efectos secundarios o toxicidad no deseados.
Interacciones Medicamentosas
Se ha demostrado que la fisetina, junto con otras flavonas y flavonoides, inhibe el citocromo P450 2C9; por lo tanto, se debe tener precaución para evitar interacciones farmacológicas significativas, como con la warfarina. Se ha demostrado que la fisetina, junto con otras flavonas y flavonoides, inhibe el citocromo P450 2C9, CYP3A4 y otros. Estos efectos inhibitorios sobre el citocromo P450 podrían, teóricamente, elevar las concentraciones plasmáticas de medicamentos coadministrados que son sustratos de estas enzimas.
Los trabajos preclínicos muestran que la fisetina puede prolongar los tiempos de coagulación e inhibir la agregación plaquetaria en modelos animales e in vitro; el riesgo de hemorragia en humanos a las dosis de suplementación no está bien definido.
Genotoxicidad
El perfil toxicológico de la fisetina incluye preocupaciones de seguridad como la genotoxicidad a concentraciones más altas. Estas preocupaciones se basan principalmente en datos in vitro y no se han confirmado a dosis alcanzables mediante la suplementación oral típica, dada la baja biodisponibilidad de la fisetina.
Seguridad a Largo Plazo
En pequeños estudios farmacocinéticos y piloto en humanos, la fisetina ha sido generalmente bien tolerada durante períodos cortos, con reportes ocasionales de síntomas gastrointestinales leves. Se desconoce la seguridad a largo plazo a exposiciones más altas. La gran mayoría de las afirmaciones de eficacia y seguridad provienen de estudios preclínicos en modelos animales, y la evidencia sobre los efectos beneficiosos, las dosis efectivas o los perfiles de seguridad de estos suplementos en humanos es extremadamente limitada.
9. Estado Regulatorio y de Investigación
La fisetina está disponible comercialmente como suplemento dietético de venta libre en muchos países y no está aprobada por ningún organismo regulatorio importante (como la FDA de EE. UU.) como fármaco ni para el tratamiento de ninguna enfermedad específica. Los suplementos de fisetina no han sido aprobados por la FDA para uso médico, y los organismos regulatorios no garantizan la calidad, la seguridad ni la eficacia de los suplementos. Actualmente se están llevando a cabo múltiples ensayos clínicos en humanos, que evalúan principalmente las propiedades senolíticas, la farmacocinética y la seguridad en adultos mayores con diversas afecciones crónicas. Se están realizando o se planean más ensayos clínicos controlados y aleatorizados que utilizan diferentes senolíticos; la Translational Geroscience Network, encabezada por el equipo de Kirkland en la Clínica Mayo, está llevando a cabo ensayos clínicos senolíticos dirigidos a mecanismos fundamentales del envejecimiento para extender la duración de la salud (healthspan) y retrasar, prevenir o tratar afecciones relacionadas con la edad y la senescencia celular.
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