IngredientesLa alfa-glicosil isoquercitrina (AGIQ), también conocida como isoquercitrina modificada enzimáticamente (EMIQ), se describe formalmente como α-oligoglucosil quercetina 3-O-glucósido. Se produce mediante la conversión enzimática de rutina (RT) en una mezcla de isoquercitrina (IQ) y sus derivados α-glucosilados que contienen entre 1 y 10 unidades de α-glucosa conectadas linealmente mediante un enlace 1→4 (designadas IQG1 a IQG10).
El contenido medio de IQ a IQG7 en la mezcla comercial es superior al 94%, mientras que la quercetina aglicona libre está presente en menos del 1%. El peso molecular promedio de EMIQ es de aproximadamente 800 Daltons.
El compuesto pertenece a la subclase de los flavonoles dentro de los flavonoides. Su precursor inmediato, la isoquercitrina, es formalmente quercetina-3-O-β-D-glucopiranósido, una de las principales formas glucosídicas del flavonol natural quercetina (3,5,7,3′,4′-pentahidroxiflavona).
Los sinónimos y designaciones comunes utilizados en la literatura científica incluyen:
EMIQ presenta una alta resistencia a la degradación oxidativa y una mayor estabilidad térmica que la quercetina. Es una mezcla transformada enzimáticamente de α-oligoglucósidos de isoquercitrina con biodisponibilidad mejorada en comparación con flavonoides dietéticos naturales como la quercitrina, la isoquercitrina o la rutina, y se caracteriza además por una mayor solubilidad en agua, estabilidad y resistencia térmica.
EMIQ se deriva de la rutina, que se extrae de las flores y brotes del árbol de la pagoda japonesa (Sophora japonica L.). La rutina necesaria para la producción de EMIQ también se aísla de la planta entera de Vigna angularis (Willd.) (frijol adzuki) y especies vegetales relacionadas.
La rutina en sí es un glucósido flavonoide presente de manera ubicua en una variedad de frutas y verduras, incluidas las cebollas y el trigo sarraceno. La rutina se encuentra en las mayores cantidades en el trigo sarraceno, el tomate, el albaricoque, el ruibarbo, el té, el apio, la espinaca, las coles de Bruselas y el limón, y la rutina utilizada en suplementos dietéticos se deriva típicamente de Dimorphandra spp. (Brasil) y Sophora japonica (Asia).
El flavonoide isoquercitrina (quercetina-3-O-β-D-glucopiranósido) se encuentra comúnmente en hierbas medicinales, frutas, verduras y alimentos y bebidas derivados de plantas. Los flavonoles rutina, quercetina e isoquercetina se encuentran no solo en alimentos como la manzana y la cebolla, sino también en muchas plantas medicinales, incluidas Aesculus hippocastanum (castaño de indias), Ruscus aculeatus (rusco), Ginkgo biloba (ginkgo) e Hypericum perforatum (hierba de San Juan).
Es importante señalar que AGIQ/EMIQ en sí no se produce en la naturaleza. La alfa-glicosil isoquercitrina es un derivado moderno bioaumentado desarrollado a partir de avances en la química de flavonoides y la enzimología a finales del siglo XX y principios del siglo XXI; no aparece en ningún sistema tradicional de medicina ni en farmacopeas históricas en su forma actual.
Si bien AGIQ en sí no tiene un historial tradicional de uso, sus moléculas precursoras —rutina, quercetina y la planta Sophora japonica— cuentan con historias significativas dentro de los sistemas de medicina tradicional.
La rutina y la quercetina se conocen como "vitamina P" y desempeñan diversos roles en la salud cardiovascular y metabólica. El uso médico tradicional más comúnmente aceptado de los flavonoles es el mantenimiento de la integridad capilar, para el cual los flavonoles se aplicaban de forma tópica, se ingerían, o se utilizaban por ambas vías simultáneamente. Los flavonoles también han demostrado actividad neuroprotectora, cardioprotectora, quimiopreventiva, antioxidante, antiinflamatoria y antialérgica en numerosos estudios preclínicos.
La quercetina y la rutina inhiben la generación de mediadores inflamatorios (leucotrieno LTB4 y prostaglandina E2) en neutrófilos humanos, lo que sugiere una posible aplicación en el tratamiento de afecciones inflamatorias asociadas con una producción excesiva de leucotrienos, como la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal.
Las flores y brotes de Sophora japonica (sin. Styphnolobium japonicum) se han utilizado en la Medicina Tradicional China (MTC) durante siglos como agente hemostático y para fortalecer las paredes capilares, uso atribuido en parte a su alto contenido de rutina. Estas aplicaciones tradicionales proporcionaron la base etnobotánica para la posterior investigación científica de la rutina y sus derivados, lo que finalmente condujo al desarrollo de AGIQ.
EMIQ se produce a partir de rutina mediante hidrólisis enzimática, que elimina el grupo ramnosilo para producir isoquercitrina, seguida del tratamiento del producto con glicosiltransferasa en presencia de dextrina para añadir residuos de glucosa. Más específicamente, grandes volúmenes de isoquercitrina pueden fabricarse mediante hidrólisis enzimática de la rutina y luego transglicosilarse utilizando dextrina y ciclodextrina glucanotransferasa (CGTasa) para producir alfa-glicosil isoquercitrina (AGIQ).
EMIQ se desarrolló por primera vez en 1987 y fue aprobado por el Ministerio de Salud y Bienestar de Japón para su uso como aditivo alimentario en 1996. Su monografía con los requisitos de calidad se encuentra en la edición más reciente de las Especificaciones y Normas para Aditivos Alimentarios de Japón.
El principal productor comercial de EMIQ es San-Ei Gen F.F.I., Inc., ubicado en Toyonaka, Japón.
En Japón, EMIQ ha sido aprobado como nutracéutico y aditivo alimentario en diversas bebidas y alimentos, y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) concluyó que EMIQ se considera generalmente seguro (GRAS Notice 220) para su uso como antioxidante. La alfa-glicosil isoquercitrina (AGIQ) se comercializa en Japón como aditivo alimentario y es reconocida generalmente como segura (GRAS) por el panel de expertos de la Asociación de Fabricantes de Sabores y Extractos (FEMA) en 2005 y por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 2007.
En el comercio, AGIQ/EMIQ está disponible en las siguientes formas:
EMIQ se utiliza como aditivo alimentario para la protección de sabores, colores y frescura en múltiples categorías de alimentos, incluidos jugos de frutas y verduras, mermeladas, jaleas y productos lácteos.
EMIQ se produce como una mezcla de IQ y sus derivados α-glucosilados con 1–10 unidades de α-glucosa conectadas linealmente mediante enlace 1→4 (IQG1-IQG10). El contenido medio de IQ a IQG7 en la mezcla es superior al 94%; la quercetina aglicona libre está presente en menos del 1%.
Los análisis por HPLC de EMIQ mostraron que contiene entre 1 y 12 glucósidos y 10.7% de pentahidroxiflavonoides, lo que indica fuertes propiedades antioxidantes.
Tras la ingestión, las cadenas oligoglucosiladas son eliminadas por enzimas digestivas, liberando quercetina aglicona para su absorción. Después de la ingestión en humanos, AGIQ se desglicosila en parte por la amilasa salival, se absorbe en cierta medida en el intestino delgado y se metaboliza en el intestino grueso por enterobacterias anaeróbicas para formar quercetina, que se absorbe y se glucuronida rápidamente. Los anillos aromáticos de la quercetina también pueden ser metabolizados por otras bacterias del intestino grueso para formar ácidos fenilacético e hidroxifenilacético, así como ácidos grasos de cadena corta, que luego se absorben.
La baja biodisponibilidad oral de la quercetina debido a su insolubilidad en agua ha limitado su uso como aditivo alimentario o suplemento dietético. Dado que la solubilidad en agua se mejora mediante la conjugación glicosídica, la adición de cadenas de alfa-glucosa aumenta sustancialmente la absorción intestinal.
La fracción oligoglicosídica añadida a la quercetina mediante modificación enzimática aumenta las propiedades hidrofílicas y mejora la biodisponibilidad de la sustancia obtenida. Dicho producto se disuelve fácilmente en los fluidos gastrointestinales y se digiere fácilmente en las membranas de la mucosa intestinal para producir quercetina lista para su absorción.
EMIQ parece transportarse eficazmente a las células epiteliales intestinales a través de la capa de agua "no agitada" antes de ser hidrolizada por la maltasa-glucoamilasa de la mucosa y la lactasa florizina hidrolasa (LPH), incorporándose eficientemente a las células en forma de aglicona.
Investigaciones en animales mostraron que la biodisponibilidad real (ABCoral/ABCintravenosa, expresada como porcentaje) de EMIQ tras la administración oral, evaluada como niveles totales de quercetina plasmática, fue del 35%, aproximadamente 17, 3 y 44 veces superior a la de la quercetina aglicona (2%), la isoquercitrina (12%) y la rutina (0.8%), respectivamente.
En el único estudio con participantes humanos, se reportaron como principales metabolitos la quercetina 3-glucurónido, la quercetina 3′-sulfato y la isorhamnetina 3-glucurónido. Se observó una variación sustancial entre sujetos individuales en cuanto a las proporciones cuantitativas entre los diferentes metabolitos; sin embargo, en general, el perfil de metabolitos de EMIQ fue similar al obtenido tras la administración de isoquercitrina. La concentración plasmática máxima de los metabolitos se alcanzó después de 1.5–2 horas y fue aproximadamente tres veces mayor que la obtenida para la isoquercitrina.
La captación de radicales libres inductores de estrés oxidativo por los grupos hidroxilo fenólicos de la quercetina y sus glucósidos permite que estos compuestos actúen como potentes antioxidantes. El grupo catecol de la quercetina en el anillo B y el grupo 3-OH en el anillo C son ampliamente aceptados como las principales características estructurales responsables de su capacidad de captación de radicales.
Se ha demostrado que la quercetina inhibe la expresión de citocinas y de la óxido nítrico sintasa inducible mediante la inhibición de la vía NF-κB, lo que explica su capacidad antiinflamatoria.
In vitro, la quercetina y flavonoles relacionados ejercen efectos vasodilatadores independientes del endotelio, efectos protectores sobre el óxido nítrico y la función endotelial en condiciones de estrés oxidativo, efectos antiagregantes plaquetarios, inhibición de la oxidación de LDL y reducción de moléculas de adhesión y otros marcadores inflamatorios.
En modelos animales, el efecto antiobesidad de EMIQ se asocia con una regulación al alza dependiente de la dosis de genes vinculados al metabolismo oxidativo mitocondrial y a la señalización de PKA (relacionada con la lipólisis), niveles elevados de AMPc y activación de AMPK en el tejido adiposo, junto con un aumento de la excreción de lípidos fecales. El tratamiento con EMIQ mejoró el metabolismo energético principalmente mediante la fosforilación de la proteína quinasa activada por AMP 5′ (AMPK) en el tejido adiposo blanco.
En modelos experimentales de carcinogénesis, la administración de EMIQ redujo la transcripción del gen Cyp2b2, una enzima metabolizadora de fármacos de fase I implicada en la generación de estrés oxidativo que puede ser responsable de la formación de lesiones preneoplásicas.
EMIQ es un derivado de la isoquercitrina obtenido a partir de rutina mediante transformaciones enzimáticas que mejoran considerablemente su biodisponibilidad, y debido a los informes favorables sobre su seguridad y bioactividad, EMIQ está ganando actualmente importancia como aditivo alimentario y como componente de suplementos dietéticos.
En un ensayo aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego en deportistas, un grupo recibió 20 g de polvo de proteína de suero suplementario con 42 mg de EMIQ, y el otro consumió únicamente proteína de suero (seis veces por semana inmediatamente después de la práctica durante 4 meses). Los resultados sugirieron que la suplementación con EMIQ puede optimizar el efecto del ejercicio y aumentar la hipertrofia muscular. Los efectos se evidenciaron mediante un aumento significativo en la masa libre de grasa de las extremidades inferiores y la masa muscular, superando el impacto del entrenamiento solo. Los autores sugirieron que los resultados pueden estar relacionados con las propiedades antioxidantes de EMIQ, ya que se observó una mejora en el estado antioxidante, aunque son posibles otros mecanismos que requieren mayor investigación.
Fuerza de la evidencia: Preliminar. Un único ensayo controlado aleatorizado (ECA) pequeño en una población específica (atletas varones); se observaron mejoras en biomarcadores antioxidantes, pero el mecanismo subyacente y la generalizabilidad aún no están confirmados.
Un notable estudio de intervención en humanos publicado en el British Journal of Nutrition examinó los efectos agudos de EMIQ sobre la función endotelial. Después del ajuste por las mediciones previas al tratamiento y el orden del tratamiento, el tratamiento con EMIQ® resultó en una respuesta de dilatación mediada por flujo (FMD) significativamente mayor en comparación con el placebo (0.60%, IC 95%: 0.03, 1.17; p=0.04). Las concentraciones plasmáticas de metabolitos de quercetina fueron significativamente más altas (p<0.001) después del tratamiento con EMIQ® en comparación con el placebo. No se observaron cambios en la presión arterial, la rigidez arterial, la función cognitiva ni los parámetros bioquímicos. Los autores concluyeron que, en este estudio de intervención en humanos, la administración aguda de EMIQ® aumentó significativamente los metabolitos circulantes de quercetina y mejoró la función endotelial, pero se requieren más ensayos clínicos para evaluar si los beneficios para la salud están asociados con el consumo a largo plazo de EMIQ®.
En un estudio en humanos con una ingesta equivalente a 100 mg de quercetina, EMIQ produjo una concentración plasmática más alta de conjugados de quercetina 90 minutos después de la ingestión, en comparación con la isoquercitrina intacta (Q3G).
En modelos animales de aterosclerosis, la suplementación de la dieta de ratones deficientes en apoE con EMIQ aumentó los niveles de quercetina y suprimió la aterogénesis en este modelo murino de aterosclerosis humana.
En un estudio realizado en ratas con hipertensión espontánea, EMIQ a dosis de 3 y 26 mg/kg/día tuvo un efecto hipotensor significativo, reduciendo la presión arterial sistólica en aproximadamente 16–21 mmHg, pero no afectó la presión arterial diastólica ni la frecuencia cardíaca.
Fuerza de la evidencia: Moderada. El ensayo cruzado en humanos que mostró una mejora en la FMD es un resultado agudo significativo, pero involucró una dosis aguda única y un número relativamente pequeño de participantes; los resultados sobre presión arterial, lípidos y desenlaces cardiovasculares a largo plazo aún no se han demostrado en humanos. Los datos animales y preclínicos son más extensos.
EMIQ ha mostrado efectos significativos en la mejora de los síntomas oculares de la fiebre del heno en estudios clínicos doble ciego. En un estudio, 20 sujetos con fiebre del heno debida a la polinosis por cedro japonés tomaron dos cápsulas diarias de 100 mg de EMIQ o un placebo durante 8 semanas durante la temporada de polen. Durante todo el período del estudio, la puntuación total ocular y la puntuación de picazón ocular en el grupo de EMIQ fueron significativamente más bajas que en el grupo placebo.
En otro estudio sobre fiebre del heno debida a la polinosis por cedro japonés, 24 sujetos tomaron 100 mg de EMIQ o un placebo durante 8 semanas, comenzando 4 semanas antes del inicio de la liberación de polen. Durante todo el período del estudio, las puntuaciones de síntomas oculares y de medicación en el grupo de EMIQ fueron significativamente más bajas que en el grupo placebo. Cuando se limitó al período de liberación de polen, las puntuaciones de síntomas oculares y de congestión ocular en el grupo de EMIQ también fueron significativamente más bajas que en el grupo placebo.
Fuerza de la evidencia: Moderada para los síntomas de alergia ocular. Dos ensayos pequeños, controlados con placebo y doble ciego, realizados en Japón en sujetos con polinosis por cedro japonés, demostraron de manera consistente reducciones en las puntuaciones de alergia ocular. Estos ensayos se realizaron en una población específica con un alérgeno específico y fueron pequeños; la generalizabilidad a otros contextos alergénicos requiere más estudios.
La administración de 275 mg/día durante 12 semanas redujo la grasa corporal total, la grasa visceral y la grasa subcutánea en sujetos japoneses. Esta observación sentó las bases para un ensayo clínico registrado (NCT02818699). El propósito de ese estudio fue determinar el efecto y la seguridad de la ingesta a largo plazo de EMIQ, un producto vegetal natural, en la pérdida de grasa corporal en personas obesas y con sobrepeso, evaluando el efecto de la suplementación con EMIQ versus placebo en medidas de grasa corporal total en adultos con sobrepeso y obesidad.
En modelos animales, el tratamiento combinado de extracto de té verde tratado con calor (HTGT) y EMIQ resultó en un efecto antiobesidad sinérgico; el tratamiento combinado fue más efectivo que el orlistat en la reducción del aumento de peso corporal y la hipertrofia de adipocitos inducida por una dieta alta en grasas. El tratamiento combinado también redujo significativamente la masa grasa corporal total y el volumen de grasa abdominal.
Fuerza de la evidencia: Preliminar. Los datos en humanos consisten en un estudio japonés con una dosis específica (275 mg/día durante 12 semanas) y un ECA estadounidense en curso o ya completado. Los estudios en animales son prometedores, pero la traducción a evidencia clínica humana sólida es incompleta. No se han publicado resultados de ECA a gran escala, multicéntricos y revisados por pares específicos para EMIQ y composición corporal en poblaciones occidentales, según la literatura disponible.
En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de diseño paralelo, cuarenta varones japoneses jugadores de fútbol americano (edad media: 19.8 ± 1.4 años) fueron asignados para recibir EMIQ en proteína de suero o proteína de suero únicamente, seis días por semana durante 4 meses. La composición corporal se evaluó mediante absorciometría de rayos X de doble energía.
Los resultados sugirieron que la suplementación con EMIQ puede optimizar el efecto del ejercicio y aumentar la hipertrofia muscular, evidenciada por un aumento significativo en la masa libre de grasa de las extremidades inferiores y la masa muscular, superando el impacto del entrenamiento solo. Los autores sugirieron que los resultados pueden estar relacionados con las propiedades antioxidantes de EMIQ, ya que se observó una mejora en el estado antioxidante; sin embargo, son posibles otros mecanismos que requieren mayor investigación.
Los datos preclínicos en ratones mostraron además que EMIQ, una quercetina soluble en agua, intensifica la hipertrofia muscular en ratones.
Fuerza de la evidencia: Preliminar. Un único ECA pequeño, de un solo centro, en atletas varones jóvenes. Los hallazgos son consistentes con la literatura animal pero insuficientes para extraer conclusiones definitivas sobre el papel de EMIQ en la hipertrofia muscular en poblaciones más amplias.
Estudios in vitro con fibroblastos dérmicos humanos expuestos a radiación UVA (HDFa) demostraron que EMIQ tiene propiedades protectoras al reducir el daño al colágeno. Moduló tanto la vía TGF-β/Smad como la vía MMP1, contribuyendo a la preservación del colágeno. Este efecto protector se confirmó posteriormente utilizando el modelo T-Skin™, un modelo de piel humana de grosor completo reconstruida, que ilustró que EMIQ podría defender las estructuras fisiológicas tanto de la epidermis como de la dermis frente a la radiación UV.
Un ensayo clínico de 28 días con 30 voluntarios de entre 31 y 55 años destacó la eficacia de EMIQ. Los participantes que usaron una esencia que contenía EMIQ mostraron una reducción en la pérdida de agua transepidérmica facial y en la rugosidad de la piel, junto con una mejora en la elasticidad cutánea.
Fuerza de la evidencia: Preliminar. El ensayo clínico fue pequeño (n=30), de corta duración (28 días) y utilizó una formulación tópica; los datos in vitro respaldan la plausibilidad mecanicista. Se requieren estudios clínicos más amplios y de mayor duración.
Los estudios en animales realizados hasta la fecha mostraron que EMIQ administrado por vía oral puede exhibir efectos sistémicos significativos. Dentro del interés de la investigación se encuentran los efectos antialérgicos, cardioprotectores y quimiopreventivos, que en gran medida están relacionados con el potencial antioxidante y antiinflamatorio de EMIQ.
De manera similar a la isoquercitrina, AGIQ tiene propiedades antioxidantes y supresoras de tumores en animales experimentales. Investigaciones en modelos de rata demostraron que la suplementación con EMIQ puede reducir la promoción tumoral hepatocelular mediada por estrés oxidativo.
Fuerza de la evidencia: Únicamente preclínica. Todos los hallazgos quimiopreventivos se basan actualmente en estudios con animales y líneas celulares. No existe evidencia clínica controlada en humanos para desenlaces relacionados con el cáncer.
EMIQ es un glucósido de quercetina soluble en agua producido a partir de rutina mediante tratamiento enzimático. Su efecto antihipertensivo se investigó administrando EMIQ por vía oral a ratas espontáneamente hipertensas (SHR). La presión arterial sistólica en las SHR a las que se administró EMIQ a dosis de 3 y 26 mg/kg/día fue significativamente más baja que en el grupo control en los días 22, 36 y 50 de administración. El efecto de EMIQ a 26 mg/kg/día fue mayor que el de la administración equimolar de quercetina, aunque el diltiazem administrado como control positivo mostró un efecto más fuerte que EMIQ.
Fuerza de la evidencia: Solo datos en animales. El estudio en humanos sobre función endotelial (mencionado anteriormente) no mostró cambios significativos en la presión arterial. Los efectos antihipertensivos directos en humanos no se han establecido.
Las investigaciones en animales realizadas demuestran que EMIQ es un producto seguro con propiedades cardioprotectoras, antialérgicas, quimiopreventivas, neuroprotectoras y musculotrópicas. Con base en la totalidad de la investigación disponible, AGIQ/EMIQ se asocia con los siguientes sistemas corporales:
Las siguientes dosis se han utilizado o reportado en estudios específicos y deben entenderse únicamente como las dosis probadas en esos contextos:
La alfa-glicosil isoquercitrina (AGIQ) se comercializa en Japón como aditivo alimentario y es reconocida generalmente como segura (GRAS) por el panel de expertos de FEMA en 2005 y por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 2007.
En un estudio de seguridad en ratas de 90 días, se evaluaron la seguridad y la toxicocinética de AGIQ en 60 ratas macho y 60 hembras Sprague-Dawley con dosis dietéticas de hasta el 5%. Todos los animales sobrevivieron hasta la eutanasia programada sin signos clínicos de toxicidad en ningún animal. AGIQ se absorbió rápidamente con metabolismo a quercetina y quercetina glucurónido en todos los niveles de dosis.
La administración oral de AGIQ en un suplemento de leche reconstituida a minicerdos Göttingen en periodo de preablactación durante 4 semanas, a dosis de hasta 1000 mg/kg/día, no produjo ningún efecto adverso relacionado con el tratamiento, lo que respalda aún más la seguridad de AGIQ como aditivo alimentario.
La alfa-glicosil isoquercitrina (AGIQ) obtuvo el estatus GRAS en 2005 (FEMA) y 2007 (FDA). Sin embargo, la información sobre seguridad y toxicidad de AGIQ es escasa, por lo que el potencial carcinogénico de AGIQ se examinó en el modelo CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic (rasH2). Cien ratones rasH2 hembras y cien machos fueron asignados a uno de cuatro grupos de dosis designados: 0%, 1.5%, 3.0% o 5.0% de AGIQ; a los animales se les administraron las dietas durante seis meses.
Un estudio separado de carcinogenicidad crónica en ratas arrojó un hallazgo destacado: en el estudio de carcinogenicidad, se observó un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de glioma maligno del cerebro o la médula espinal en ratas hembras expuestas al 5.0% de AGIQ en comparación con las expuestas a la alimentación control. El estudio de carcinogenicidad en ratas identificó una respuesta de tumor cerebral microglial; sin embargo, un Panel Asesor Científico concluyó que los tumores microgliales son específicos de la rata.
Para apoyar la expansión de la comercialización global de productos alimenticios que contienen AGIQ, se llevó a cabo una evaluación exhaustiva del potencial genotóxico de AGIQ y de la isoquercitrina de acuerdo con las guías regulatorias de pruebas vigentes. Ambos compuestos resultaron positivos en los ensayos de mutación inversa bacteriana, y la exposición a la isoquercitrina resultó en aberraciones cromosómicas en células CHO-WBL. Sin embargo, aunque la isoquercitrina resultó positiva en el ensayo de aberraciones cromosómicas en células CHO, los resultados de todos los demás estudios in vitro e in vivo que evaluaron daño cromosómico numérico o estructural o daño al ADN fueron negativos para ambos compuestos.
Se utilizó el Ensayo del Ganglio Linfático Local (LLNA) para evaluar el potencial de AGIQ de causar sensibilización cutánea. Los resultados indican que no se observó irritación excesiva después del ensayo de irritación cuando se probó AGIQ al 5%, 10% y 25% en DMF. AGIQ se evaluó además al 10%, 25% y 50% en DMF en el ensayo principal, resultando en índices de estimulación inferiores al umbral positivo de 1.6 (valores de 1.2, 1.4 y 1.2, respectivamente). Esto indica que AGIQ no presenta potencial de riesgo de sensibilización cutánea.
Estudios previos de toxicidad en ratas de AGIQ, un glucósido flavonol soluble en agua derivado de la rutina, revelaron una decoloración ósea amarilla sistémica. Se llevaron a cabo estudios de investigación para determinar el/los metabolito(s) de AGIQ responsables de la decoloración. En conjunto, los datos implican a la quercetina, la quercetina 3-O-glucurónido o la 3-O-metilquercetina (o una combinación de estos) como el metabolito más probable de AGIQ que causa la decoloración amarilla del hueso en ratas alimentadas con AGIQ en la dieta. Este hallazgo es un efecto específico de la rata relacionado con la acumulación de metabolitos y no se ha demostrado que sea clínicamente relevante en humanos.
En un estudio de toxicidad del desarrollo embriofetal en conejos blancos de Nueva Zelanda a dosis de 0, 250, 500 o 1000 mg/kg/día, no hubo evidencia de toxicidad materna o fetal, excepto por hallazgos equívocos de ausencia unilateral de riñón y uréter en uno y dos fetos no relacionados a 500 y 1000 mg/kg/día, respectivamente. Estos hallazgos fueron considerados equívocos y no relacionados por los investigadores del estudio.
La ingesta diaria aceptable de isoquercitrina (95%) y de EMIQ se estimó en 5.4 y 4.9 mg/kg/día, respectivamente. Los efectos adversos de dosis más altas en ratas incluyeron principalmente cromaturia (benigna); no obstante, pueden ocurrir algunas interacciones farmacológicas debido a la modulación de la actividad y/o la expresión de sistemas metabolizadores/transportadores de fármacos.
No se han documentado interacciones farmacológicas específicas para EMIQ, aunque teóricamente, los fármacos metabolizados por CYP3A4 y/o la glicoproteína P (Pgp) podrían tener alterada su farmacocinética/biodisponibilidad.
Condiciones de salud que alfa-glicosil isoquercitrina puede ayudar a apoyar.
Los mismos ECA sobre polinosis por cedro japonés que examinaron el AGIQ en alergia estacional incluyeron a sujetos con alergia respiratoria, aunque se observó una mejora significativa en los criterios de valoración de síntomas oculares, pero no en los de síntomas nasales. Desde un punto de vista mecanístico, las propiedades estabilizadoras de los mastocitos y antihistamínicas del AGIQ, mediadas por su metabolito quercetina, aportan plausibilidad biológica para efectos sobre la alergia respiratoria. La evidencia específica sobre la mejora nasal/respiratoria es actualmente limitada.
AGIQ está aprobado en Japón como aditivo alimentario antioxidante y cuenta con estatus GRAS de la FDA. Su glicosilación enzimática aumenta sustancialmente la biodisponibilidad de la quercetina, y estudios preclínicos muestran de manera consistente una reducción de marcadores de estrés oxidativo como la peroxidación lipídica. Los primeros datos en humanos, provenientes de un ensayo cruzado, confirman una elevación significativa de los metabolitos plasmáticos de quercetina tras la ingestión aguda de AGIQ, lo que respalda su actividad antioxidante in vivo.
El ECA publicado en el British Journal of Nutrition (2019, n=25) encontró que la ingestión aguda de AGIQ mejoró significativamente la función endotelial en adultos con riesgo cardiovascular, lo cual es consistente con la protección de la función de la pared arterial. En ese estudio de dosis única aguda no se observaron mejoras significativas en la rigidez arterial. Los datos preclínicos sugieren mecanismos antiaterogénicos y vasoprotectores.
Un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 4 meses de duración en 40 atletas varones de fútbol americano encontró que AGIQ/EMIQ añadido a la suplementación con proteína de suero significativamente afectó la composición corporal y los marcadores de estrés oxidativo en comparación con la proteína de suero sola. Estudios preclínicos mostraron que AGIQ intensifica la hipertrofia muscular en ratones. Esta es evidencia directa de un ECA en humanos en una población atlética.
La isoquercitrina (el precursor directo y metabolito de AGIQ) pertenece a una clase de flavonoides del tipo quercetina con propiedades antiplaquetarias documentadas in vitro y en modelos animales. Los estudios cardiovasculares antianafilácticos muestran que la isoquercitrina atenúa la inestabilidad hemodinámica asociada con la liberación masiva de mediadores. La quercetina inhibe la agregación plaquetaria mediada por ácido araquidónico. No existe evidencia de ECA en humanos específica para AGIQ en la prevención de trombosis.
La isoquercitrina y su compuesto parental, la quercetina, tienen efectos hipotensores documentados en modelos animales y figuran entre las actividades biológicas establecidas del AGIQ. Sin embargo, el único ECA en humanos con AGIQ (British Journal of Nutrition, 2019) no encontró un cambio significativo en la presión arterial tras la administración aguda de AGIQ, incluso cuando la función endotelial mejoró. La evidencia sobre la reducción de la presión arterial por parte del AGIQ específicamente en humanos es, actualmente, negativa o no concluyente.
La isoquercitrina (el precursor metabólico directo de AGIQ) ha demostrado en un estudio clínico que promueve la función de los islotes pancreáticos, mejora la tolerancia a la glucosa y ayuda a regular los niveles de glucosa en sangre. La quercetina, el metabolito final de AGIQ, tiene mecanismos antidiabéticos documentados, incluyendo la inhibición de la alfa-glucosidasa y la sensibilización a la insulina.
La isoquercitrina (el precursor directo del AGIQ) figura entre los flavonoides con efectos hipolipemiantes, incluida la mejora en los niveles de colesterol y triglicéridos, según la literatura clínica y preclínica publicada. Un estudio clínico de un mes de duración sobre la isoquercetina demostró mejoras en los niveles de colesterol y triglicéridos. El AGIQ, que genera isoquercitrina y quercetina in vivo, comparte esta base mecanística.
AGIQ suprime mediadores proinflamatorios, incluidos TNF-α, IL-1β, IL-6 y óxido nítrico, principalmente mediante la inhibición de la vía de señalización NF-κB, tal como se ha demostrado en estudios celulares y con animales. La evidencia clínica específica en humanos sobre el efecto de AGIQ en la inflamación sigue siendo limitada, aunque su metabolito, la quercetina, cuenta con algunos datos clínicos antiinflamatorios. La base mecanística y preclínica es sólida.
Un ensayo aleatorizado, controlado, cruzado en 25 adultos con riesgo cardiovascular encontró que la ingestión aguda de AGIQ mejoró significativamente la función endotelial (probablemente a través de la dilatación mediada por flujo) en comparación con el placebo, sin cambios significativos en la presión arterial o la rigidez arterial. Esto constituye la evidencia humana más directa de un beneficio circulatorio del AGIQ.
Un estudio de 2024 en modelo murino (Life Sciences) encontró que la administración de AGIQ durante 4 semanas alivió los comportamientos depresivos inducidos por estrés mediante la modulación del eje microbiota-intestino-cerebro, aumentando los niveles de 5-HT (serotonina) y manteniendo la integridad de la barrera intestinal. Esta es la primera evidencia publicada de efectos antidepresivos específicos del AGIQ; toda la evidencia actual es preclínica.
El compuesto original de AGIQ, la isoquercitrina, muestra efectos cardiovasculares antianafilácticos en modelos animales, atenuando tanto las respuestas anafilácticas hipertensivas como hipotensivas y reduciendo la tasa de mortalidad. Sus propiedades estabilizadoras de mastocitos y antihistamínicas, bien documentadas para la quercetina, son la base de esta actividad. La evidencia en humanos sobre AGIQ específicamente en la prevención de alergias alimentarias o anafilaxia aún no está establecida.
Dos ECA doble ciego, controlados con placebo, de 100 mg de AGIQ/día durante 8 semanas en sujetos con polinosis por cedro japonés demostraron una mejora significativa en la comodidad ocular y en las puntuaciones de calidad de vida relacionada con los ojos frente al placebo. Los flavonoides, incluida la quercetina, también demuestran efectos estabilizadores de los mastocitos en el tejido conjuntival relevantes para la enfermedad ocular alérgica.
Estudios en animales con ratas, ratones y minicerdos muestran que AGIQ aumenta selectivamente las bacterias comensales productoras de butirato (particularmente Kineothrix alysoides) y el género Akkermansia, sin alterar de manera generalizada la diversidad del microbioma intestinal. Estos cambios en el microbioma están mecánicamente vinculados a los efectos posteriores de AGIQ sobre la función cerebral y la depresión. La evidencia es actualmente preclínica.
Las propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, hepatoprotectoras y neuroprotectoras integrales de AGIQ —al metabolizarse a quercetina in vivo— se alinean colectivamente con mecanismos relevantes para el envejecimiento saludable. Su estatus GRAS de la FDA y su prolongado uso como aditivo alimentario en Japón desde 1987 respaldan su seguridad para el uso a largo plazo. La evidencia en humanos sobre resultados específicos del envejecimiento es indirecta.
AGIQ se caracteriza, en múltiples revisiones publicadas, por poseer propiedades cardioprotectoras, incluyendo efectos cardiovasculares antianafilácticos (isoquercitrina, datos en animales), mejora de la función endotelial (ECA en humanos) y protección antioxidante del tejido cardíaco. La evidencia clínica humana directa sobre el AGIQ para resultados cardíacos específicos (por ejemplo, arritmia, insuficiencia cardíaca) aún no está establecida.
La isoquercitrina (precursor metabólico directo de AGIQ) ha demostrado efectos hepatoprotectores y antioxidantes en modelos de células hepáticas a través de la señalización AMPK/YAP, reduciendo las ROS y protegiendo a los hepatocitos del daño oxidativo. Estudios en animales muestran que AGIQ suprime el desarrollo de lesiones preneoplásicas hepáticas. Se han observado beneficios preclínicos para la salud hepatocelular de AGIQ en múltiples experimentos con animales.
Un estudio de 2023 publicado en el Journal of Agricultural and Food Chemistry encontró que el tratamiento con AGIQ durante 4 semanas en ratones mejoró significativamente la función de aprendizaje y memoria, lo cual se vinculó con un enriquecimiento de Akkermansia en el intestino, un aumento de taurina sérica e hipocampal, y una regulación positiva de las enzimas de defensa antioxidante hipocampales. La evidencia es únicamente preclínica.
Se demostró que la AGIQ/EMIQ intensifica la hipertrofia muscular en ratones, y la quercetina (su metabolito) promueve la recuperación de la inflamación muscular posterior al ejercicio en modelos animales. El ECA de 4 meses en atletas (JISSN 2019) midió marcadores de estrés oxidativo relacionados con el ejercicio como resultados secundarios. Desde el punto de vista mecanístico, la reducción de las ROS inducidas por el ejercicio mediante la AGIQ podría favorecer la reparación muscular.
Dos ensayos de diseño paralelo, doble ciego y controlados con placebo administraron 100 mg de AGIQ/día durante 8 semanas a sujetos con polinosis por cedro japonés (fiebre del heno). Ambos estudios reportaron una mejoría significativa en los síntomas de alergia ocular (comodidad ocular, puntuaciones de calidad de vida), sin cambios en el flujo de aire nasal. El mecanismo propuesto involucra la estabilización de los mastocitos y la inhibición de la liberación de histamina mediada por IgE.
Sistemas corporales que alfa-glicosil isoquercitrina puede ayudar a apoyar.
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