Ácido Docosapentaenoico (DPA, 22:5n-3): Una Referencia Integral
1. Identidad: Nombre Químico, Estructura e Isómeros
El ácido docosapentaenoico (DPA) es el nombre común de cualquier ácido graso poliinsaturado (AGPI) de cadena recta y abierta que contiene 22 átomos de carbono y cinco dobles enlaces. El DPA designa dos isómeros principales: el ácido all-cis-4,7,10,13,16-docosapentaenoico (la forma omega-6, o DPA n-6) y el ácido all-cis-7,10,13,16,19-docosapentaenoico (la forma omega-3, o DPA n-3); las designaciones n-3 y n-6 describen la posición del primer doble enlace en relación con el extremo metilo de la molécula, distinguiendo dos clases separadas de AGPI: los ácidos grasos omega-6 y omega-3, respectivamente.
A menos que se especifique lo contrario, "DPA" en la literatura nutricional y clínica se refiere casi universalmente al isómero omega-3, DPA n-3 (22:5n-3). Este compuesto lleva el nombre trivial de ácido clupanodónico y es un intermediario entre el ácido eicosapentaenoico (EPA, 20:5 ω-3) y el ácido docosahexaenoico (DHA, 22:6 ω-3). Su nombre químico completo según la IUPAC es (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-7,10,13,16,19-pentaenoico, con fórmula molecular C₂₂H₃₄O₂ y 22 átomos de carbono con cinco dobles enlaces cis.
El isómero omega-6, el ácido all-cis-4,7,10,13,16-docosapentaenoico, se conoce como ácido de Osbond. Es un ácido graso omega-6 formado por elongación y desaturación del ácido araquidónico (20:4 ω-6). En los mamíferos, la deficiencia de ácido clupanodónico (DPA n-3) se acompaña de un aumento del isómero ácido de Osbond; por ello, la relación ácido de Osbond/DHA se utiliza como marcador de la suficiencia dietética de DHA. Los mamíferos, incluidos los humanos, no pueden interconvertir las clases de AGPI n-3 y n-6, por lo que deben obtener AGPI esenciales de ambas clases para mantener una salud normal.
Estructuralmente, la molécula de DPA n-3 se caracteriza por una cadena de 22 átomos de carbono y cinco dobles enlaces (notación química 22:5n-3), una estructura que se asemeja al EPA (20 carbonos, 5 dobles enlaces) y al DHA (22 carbonos, 6 dobles enlaces). Por lo tanto, el DPA comparte el mismo número de carbonos que el DHA y el mismo número de dobles enlaces que el EPA.
2. Fuentes Naturales y Presencia en la Dieta
Los aceites de pescado y los ácidos grasos omega-3 de cadena larga son ampliamente reconocidos por su papel fundamental en la dieta humana. El DPA siempre ha formado parte de una nutrición saludable, ya que los lactantes obtienen casi tanto DPA como DHA de la leche materna. Los suplementos e ingredientes de aceite de pescado, el pescado graso y la carne de res alimentada con pasto pueden servir como las principales fuentes de DPA para la población general.
El DPA de origen natural está presente en diversas fuentes marinas, incluidos pescados grasos como el salmón (aproximadamente 393 mg por 100 g) y la caballa (más de 200 mg por 100 g), así como en suplementos de aceite de pescado como el aceite de menhaden (contenido de DPA de aproximadamente 4.9%). El DPA ha atraído la atención de los científicos porque está presente en niveles relativamente altos en la dieta de los inuits de Groenlandia, una población con una incidencia excepcionalmente baja de enfermedad cardiovascular. La Base de Datos Nacional de Nutrientes del USDA indica que el DPA está presente en aceites marinos, documentándose el aceite de menhaden como la fuente de aceite de pescado más rica en este compuesto.
El aceite de foca y de ballena, aunque menos comunes en las dietas occidentales, se encuentran entre las fuentes naturales más ricas de DPA. Los pescados grasos, incluidos el salmón, la caballa, el arenque y las sardinas, son fuentes naturales, así como el cordero alimentado con pasto y otras carnes de rumiantes relacionadas, que contienen cantidades traza de DPA.
Aunque los niveles de DPA en los aceites de pescado son sustancialmente más bajos que los de EPA y DHA, actualmente están apareciendo en el mercado productos concentrados de DPA, y se están desarrollando fármacos basados en DPA. Los suplementos derivados de algas también representan una fuente alternativa de origen vegetal de DPA.
3. Posición Metabólica y Biosíntesis
El DPA funciona como un intermediario clave en la vía metabólica que convierte el ácido eicosapentaenoico (EPA, 20:5n-3) en ácido docosahexaenoico (DHA, 22:6n-3) mediante procesos de elongación y desaturación en los tejidos de los mamíferos. En el metabolismo del organismo, el DPA ocupa una posición intermedia en la vía de conversión de los omega-3. Se forma cuando el EPA se elonga en dos unidades de carbono, lo que posiciona al DPA como un precursor que luego se modifica aún más para crear DHA mediante un paso final de desaturación.
El DPA se biosintetiza a partir del ácido alfa-linolénico (ALA, 18:3n-3) mediante pasos enzimáticos que involucran a las desaturasas delta-5 y delta-6 y a las elongasas, aunque su producción endógena es limitada, lo que hace importante la ingesta dietética. El proceso comienza con la elongación del EPA por la elongasa ELOVL5 para formar 22:5n-3. Las enzimas clave en estas vías incluyen las desaturasas delta-5 y delta-6 (codificadas por los genes FADS1 y FADS2, respectivamente) para introducir dobles enlaces, así como las elongasas ELOVL2 y ELOVL5 para el alargamiento de la cadena a partir de precursores más cortos como el ácido alfa-linolénico.
Una característica distintiva del DPA es su flexibilidad metabólica bidireccional. Las enzimas pueden elongar y desaturar el EPA a DPA, y el organismo también puede retroconvertir el DPA de vuelta a EPA cuando es necesario. Este flujo bidireccional convierte al DPA en un reservorio flexible que puede ayudar a mantener la disponibilidad de EPA en los tejidos, al mismo tiempo que participa en su propio conjunto de acciones. In vitro, el DPA n-3 se retroconvierte de vuelta a EPA, aunque no parece metabolizarse fácilmente a DHA. Los estudios in vivo han mostrado una conversión limitada de DPA n-3 a DHA, principalmente en el hígado, pero la retroconversión a EPA es evidente en varios tejidos.
4. Uso Tradicional e Histórico
El DPA, como suplemento dietético aislado, es un descubrimiento moderno sin una historia distintiva de uso tradicional o en la medicina popular como sustancia nombrada y utilizada intencionalmente. Sin embargo, los alimentos que constituyen su fuente principal —animales marinos, pescado graso y mamíferos marinos— tienen raíces profundas en las dietas y tradiciones de salud de los pueblos circumpolares.
A raíz de reportes anecdóticos sobre su baja incidencia de enfermedad coronaria, Bang y Dyerberg comenzaron a estudiar a la población inuit (esquimal) de Groenlandia a finales de la década de 1960. Sus hallazgos pioneros confirmaron la evidencia anecdótica: los inuits presentaban menores incidencias de infarto de miocardio, mejores perfiles lipídicos, menor actividad plaquetaria y menor incidencia de enfermedades inmunológicas e inflamatorias en comparación con los controles occidentales. Estos hallazgos se atribuyeron a la dieta inuit, y específicamente a las grandes cantidades de carne de foca y ballena consumidas. Con el tiempo se dedujo que los ácidos grasos n-3 marinos presentes en la carne de foca y ballena eran los principales agentes protectores contra la enfermedad cardíaca cardiovascular.
Lo que se había olvidado en los años posteriores de investigación sobre omega-3 fue que la carne de foca inuit también contenía altas concentraciones de DPA, además del más conocido EPA y DHA. El DPA no fue reconocido como un compuesto discreto y biológicamente significativo, separado del EPA y el DHA, hasta hace relativamente poco tiempo. En las últimas tres décadas, los estudios científicos se centraron en aceites que contenían mezclas de ácidos grasos, o en EPA y DHA purificados, mientras que la cantidad de investigación centrada en el DPA fue limitada. Esto significa que cualquier beneficio protector atribuido a las dietas tradicionales ricas en productos marinos probablemente fue producto de la ingesta combinada de EPA, DHA y DPA, sin que el DPA se identificara como un contribuyente discreto hasta que la química analítica moderna hizo posibles tales distinciones.
El DPA siempre ha formado parte de una nutrición saludable, dado que los lactantes obtienen casi tanto DPA como DHA de la leche materna, un hecho que subraya su presencia de larga data en la fisiología dietética humana en todas las poblaciones y períodos, aunque su identidad separada no fuera reconocida.
5. Constituyentes Clave, Compuestos Activos y Mecanismos de Acción
El DPA (22:5n-3) es en sí mismo el principal compuesto activo en estudio; no se trata de un extracto botánico con múltiples metabolitos secundarios, sino de un único ácido graso poliinsaturado cuyos mecanismos surgen de sus propiedades estructurales, sus conversiones metabólicas y sus derivados oxigenados.
5.1 Incorporación a la Membrana Celular y Efectos Estructurales
Como molécula de "cadena larga" con 20 o más carbonos, el DPA tiene la capacidad de incorporarse a las membranas celulares e influir en la fluidez, la función de los receptores y la señalización. Estos ácidos grasos participan en diversos procesos, incluida la estructura de la membrana celular, el metabolismo de eicosanoides, la transcripción génica y la resolución de la inflamación.
5.2 Mediadores Pro-Resolutivos Especializados (SPM)
Uno de los aspectos científicamente más significativos del mecanismo del DPA involucra su papel como precursor de los mediadores pro-resolutivos especializados (SPM, por sus siglas en inglés). El EPA, el DPA y el DHA son precursores de los mediadores pro-resolutivos especializados (SPM), incluidas las resolvinas, protectinas y maresinas de diferentes tipos, los cuales no simplemente suprimen la inflamación, sino que inician activamente la resolución de la inflamación y la reparación tisular.
El DPA (22:5n-3) puede convertirse en resolvinas, primero mediante 17-lipoxigenación a ácido 17-hidroperoxi-8Z,10Z,13Z,15E,19Z-docosapentaenoico, seguido de una reacción similar a la de la 5-lipoxigenasa que produce tres metabolitos, de los cuales el más abundante se designa RvD1n-3 DPA. Se ha reportado que los metabolitos oxigenados derivados del EPA, el DPA y el DHA —denominados neuroprotectinas, resolvinas y maresinas— tienen potentes acciones antiinflamatorias e inmunorreguladoras a concentraciones en el rango de nanomolar a picomolar.
El proceso activo de resolución de la inflamación por los SPM biosintetizados a partir de los AGPI ω-3 EPA, DHA y DPA n-3 es una respuesta dinámica y programada, no simplemente una dilución pasiva de quimioatrayentes, lo que constituye un cambio de paradigma en el pensamiento biomédico. Los exudados inflamatorios en resolución convierten estos AGPI ω-3 en familias de moléculas de señalización estructuralmente distintas: resolvinas, protectinas y maresinas. Los SPM son agonistas en la fase de resolución de la inflamación y ejercen sus bioacciones mediante interacción estereoselectiva con receptores acoplados a proteína G (GPCR), limitando la infiltración de neutrófilos polimorfonucleares y potenciando la eliminación de células apoptóticas mediante fagocitosis.
Se ha encontrado que el ácido docosapentaenoico n-3 es un sustrato para la biosíntesis de varias familias novedosas de mediadores pro-resolutivos especializados, siendo un ejemplo el PD1n-3 DPA (una protectina). Estos mediadores lipídicos gobiernan la resolución de la inflamación como agonistas potentes y estereoselectivos frente a receptores acoplados a proteína G individuales, dando lugar a potentes actividades antiinflamatorias demostradas en muchos modelos de enfermedad humana. Los mediadores pro-resolutivos especializados son productos poliinsaturados oxigenados formados en vías biosintéticas estereoselectivas y distintas, iniciadas por diversas enzimas lipoxigenasa y ciclooxigenasa.
5.3 Inhibición de la Agregación Plaquetaria
La agregación plaquetaria es un evento temprano en el desarrollo de la trombosis y es iniciada por el tromboxano A2. Un estudio in vitro realizado en plaquetas de conejo mostró que el EPA, el DPA y el DHA inhibían la agregación plaquetaria estimulada por colágeno o ácido araquidónico de manera dosis-dependiente, siendo el DPA el inhibidor más potente, posiblemente hasta diez veces más potente que el EPA en la inhibición de la agregación plaquetaria. Un estudio posterior realizado en sangre entera humana corroboró estos hallazgos previos.
El DPA n-3 puede ser metabolizado por la lipoxigenasa en las plaquetas para formar metabolitos 11-hidroxi y 14-hidroxi-DPA. También se ha reportado que el DPA n-3 es efectivo —más que el EPA y el DHA— en la inhibición de la agregación plaquetaria. El DPA n-3 también aumentó la vía de la LOX y puede actuar como un fuerte inhibidor de las actividades de la COX-1 y COX-2, lo que conduce a una disminución de la agregación plaquetaria y de la tensión aórtica activa.
5.4 Migración de Células Endoteliales y Biología Vascular
La migración y proliferación de células endoteliales (CE) son procesos importantes en el control de la respuesta de cicatrización de los vasos sanguíneos. Se ha demostrado que el DPA es un potente estimulador de la migración de CE. El pretratamiento directo de células endoteliales con DPA (0.01–1.0 μg/ml) resultó en un aumento dosis-dependiente de la migración en respuesta al suero bovino fetal. El DPA n-3 estimuló la migración de células endoteliales, cuya migración y proliferación están implicadas en la respuesta de cicatrización de los vasos sanguíneos. El tratamiento de células endoteliales aórticas con DPA n-3 también pareció modular la actividad del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
5.5 Metabolismo Lipídico y Reducción de Triglicéridos
El DPA, particularmente el isómero n-3, ha demostrado potencial para mejorar los perfiles lipídicos al reducir los triglicéridos y el colesterol no-HDL. En estudios de suplementación con ácidos grasos omega-3 enriquecidos con DPA, se han observado reducciones de triglicéridos del 10–20%, junto con aumentos modestos del colesterol HDL. La evidencia preclínica sugiere que la suplementación con DPA puede tener efectos beneficiosos sobre los triglicéridos similares a los del EPA y el DHA. También se ha documentado una asociación inversa entre la concentración de DPA en los glóbulos rojos (RBC) y los triglicéridos sanguíneos.
5.6 Neuroinflamación: Modulación de la Microglía y Vías del BDNF
El DPA n-3 puede proteger a las neuronas del daño inducido por neuroinflamación al equilibrar las polarizaciones M1 y M2 de la microglía, inhibiendo la NF-κB y la MAPK p38 de la microglía, al mismo tiempo que activa las vías neuronales BDNF/TrkB-PI3K/AKT. El DPA reguló significativamente a la baja la expresión del ARNm de factores proinflamatorios, incluidas la interleucina (IL)-6, la IL-1β, el factor de necrosis tumoral (TNF)-α, la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y la ciclooxigenasa 2 (COX-2), en células estimuladas con lipopolisacárido. El DPA también aumentó la expresión de la citocina antiinflamatoria IL-10 en un modelo de colitis inducida por sulfato de dextrano sódico.
5.7 Modulación de la Expresión Génica
El ácido docosapentaenoico también participa en la alteración de la expresión génica —especialmente genes que reducen la síntesis de grasa en el organismo— y contribuye a la reducción de la expresión de genes inflamatorios.
5.8 El DPA como Reservorio Metabólico de EPA y DHA
El primer ensayo de suplementación humana realizado con DPA puro al 99.8% mostró que su consumo aumentaba significativamente los niveles de EPA, DPA y DHA en el plasma sanguíneo de los participantes. El DPA fue tanto retroconvertido a EPA como elongado adicionalmente a DHA, lo que llevó a los autores a sugerir que el DPA puede servir como reservorio o depósito de EPA y DHA, que el organismo puede utilizar según sea necesario.
6. Evidencia Científica por Área de Uso
6.1 Salud Cardiovascular
Evidencia Epidemiológica
Los estudios sobre las concentraciones plasmáticas y séricas de DPA n-3 indican que probablemente el DPA n-3 desempeña un papel en la influencia sobre resultados de salud que responden al EPA y al DHA. Se han asociado menores concentraciones séricas de DHA + DPA n-3, y de DPA n-3 solo, con un mayor riesgo de eventos coronarios agudos e infarto de miocardio, respectivamente. La evidencia emergente sugiere que el DPA, la especie de ácido graso intermedia entre el EPA y el DHA, también puede desempeñar un papel en la generación de los beneficios para la salud previamente atribuidos únicamente al EPA y al DHA. Aunque la evidencia sigue siendo limitada, una menor concentración sérica de DPA n-3 se ha asociado con un mayor riesgo de infarto de miocardio (Oda et al., 2005).
También se han encontrado asociaciones inversas entre el DPA y factores de riesgo cardiovascular intermedios, como el marcador inflamatorio proteína C reactiva. Los estudios clínicos reportaron que la concentración de DPA en los glóbulos rojos se asociaba de manera inversa con la proteína C reactiva de alta sensibilidad y el TNF-α, lo que se correlacionó positivamente con un menor riesgo de inflamación sistémica en la población James Bay Cree.
Fibrilación Auricular
Un estudio de consorcio que examinó las asociaciones prospectivas de los niveles de EPA, DPA y DHA en sangre o tejido adiposo con la fibrilación auricular (FA) incidente utilizó datos a nivel de participante de un consorcio global de 17 estudios de cohortes prospectivos, cada uno con datos basales sobre niveles de ácidos grasos omega-3 en sangre o tejido adiposo y resultados de FA. Entre 54,799 participantes de 17 cohortes, se determinaron 7,720 casos incidentes de FA tras una mediana de 13.3 años de seguimiento.
Una mayor ingesta dietética combinada de EPA + DHA + DPA se asoció con un menor riesgo de desarrollar FA: la ingesta mediana fue de 219 mg/día, y el efecto protector fue más notable hasta una ingesta de aproximadamente 750 mg/día (reducción del 11% en el riesgo de FA con esta ingesta), lo que indica un posible efecto de umbral.
En contraste, un estudio prospectivo anterior que involucró la medición de fosfolípidos plasmáticos encontró que, en modelos de Cox multivariables, el riesgo relativo en el cuartil más alto frente al más bajo de AGPI n-3 totales (EPA + DPA + DHA) fue de 0.71 (IC 95%: 0.57–0.89; P de tendencia=0.004), y para los niveles de DHA fue de 0.77 (IC 95%: 0.62–0.96; P de tendencia=0.01). Los niveles de ácido eicosapentaenoico y ácido docosapentaenoico por sí solos no se asociaron significativamente con la FA incidente; fueron los AGPI n-3 totales y el DHA los que mostraron asociaciones inversas graduales y lineales. Este hallazgo ilustra que el papel del DPA en la prevención de la FA no se ha establecido de manera independiente, y su contribución puede ejercerse principalmente como parte del conjunto total de AGPI n-3.
Perfiles Lipídicos: Evidencia en Humanos
Los resultados de estudios recientes han revelado que el DPA n-3 también tiene efectos favorables sobre la salud cardiometabólica, y una búsqueda en PubMed, Embase y Cochrane Library sugiere que el DPA tiene un efecto favorable sobre la salud cardiometabólica de una manera distinta a otros AGPI n-3 de cadena larga como el EPA y el DHA.
Un estudio publicado examinó el DPA en glóbulos rojos (RBC) en adultos sanos y encontró una asociación inversa entre el contenido de DPA en RBC y tanto los triglicéridos como la proteína C reactiva. En este trabajo, los grupos de suplementación se definieron por la dosis diaria de EPA + DHA proporcionada mediante cápsulas de aceite de un gramo, con participantes en un brazo consumiendo seis cápsulas diarias durante cinco meses, y en otro consumiendo cuatro cápsulas diarias durante ocho semanas. El estudio demostró que la suplementación con ácidos grasos n-3 aumentaba de manera dosis-dependiente el contenido de DPA en RBC.
Trombosis y Efectos Antitrombóticos
Los AGPI n-3 pueden contribuir a la prevención de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica mediante múltiples mecanismos, incluida la reducción de los niveles plasmáticos de triglicéridos, efectos antiinflamatorios, efectos antitrombóticos y efectos sobre la función endotelial. El DPA específicamente ha demostrado efectos inhibidores plaquetarios in vitro que igualan o superan a los del EPA y el DHA, como se describe en la sección 5.3. Sin embargo, hasta donde alcanza la literatura disponible, aún no existen ensayos humanos dedicados que aíslen específicamente los efectos antitrombóticos del DPA.
Resumen de la fuerza de la evidencia para la salud cardiovascular: Las asociaciones epidemiológicas están respaldadas por múltiples estudios de cohortes y metaanálisis a nivel de los AGPI n-3 totales; la contribución independiente del DPA a la reducción del riesgo cardiovascular está sugerida por la epidemiología y los estudios mecanísticos, pero aún no se ha confirmado en ensayos controlados aleatorizados dedicados que utilicen DPA purificado.
6.2 Inflamación y Función Inmunitaria
Una vez producidas las lipoxinas, la fase de resolución de la inflamación continúa con la síntesis de otros mediadores pro-resolutivos derivados del DHA, el DPA y el EPA: resolvinas, protectinas y maresinas. Durante la inflamación aguda, los neutrófilos y monocitos/macrófagos producen una clase distinta de mediadores pro-resolutivos derivados del DHA, el EPA y el DPA n-3, orquestando los eventos inmunológicos que subyacen al cierre de la respuesta inflamatoria.
Estudios in vitro causales mostraron que el DPA purificado, cuando se aplicaba a plaquetas o líneas celulares, reducía la agregación plaquetaria, estimulaba la migración de células endoteliales y reducía la inflamación. Se reportó que el tratamiento con DPA inhibía la agregación plaquetaria de manera más eficiente que el EPA o el DHA.
Los estudios limitados apuntan hacia un papel positivo que la suplementación con DPA puede desempeñar en estos procesos, y que es separado y distinto de la suplementación tradicional con DHA y EPA.
Fuerza de la evidencia: Los mecanismos que involucran a los SPM derivados del DPA (resolvinas de la serie D, protectina PD1n-3 DPA) están bien caracterizados in vitro y en modelos animales a nivel bioquímico. Falta evidencia directa de ensayos clínicos en humanos sobre la modulación inmunitaria mediada por el DPA. La mayoría de los datos disponibles son preclínicos o provienen de estudios que utilizan preparaciones mixtas de omega-3.
6.3 Salud Neurológica y Cognitiva
Como componentes principales de las membranas neuronales y moduladores clave de la neuroinflamación, el estrés oxidativo y la neurogénesis, los AGPI omega-3, particularmente el DHA, el EPA y el DPA, pueden ejercer efectos beneficiosos y neuroprotectores sobre el cerebro que envejece. Los estudios en roedores han mostrado que la suplementación con AGPI n-3 mejora la neurogénesis y la sinaptogénesis, las funciones ejecutivas y las capacidades de aprendizaje, mientras que la deficiencia de AGPI n-3 se asocia con déficits de memoria y plasticidad hipocampal alterada.
Los estudios en mamíferos, plaquetas y cultivos celulares han demostrado que el DPA reduce la agregación plaquetaria, mejora el metabolismo lipídico, la migración de células endoteliales y la resolución de la inflamación crónica. Otros estudios in vivo e in vitro han mostrado que el DPA puede mejorar la salud neural.
El crecimiento y desarrollo del sistema nervioso central depende particularmente de la presencia de cantidades adecuadas de los ácidos grasos de cadena muy larga y altamente insaturados DPA y DHA. El trastorno por déficit de atención e hiperactividad y las fallas en el desarrollo del sistema visual se citan como ejemplos de esta dependencia en las deficiencias de ácidos grasos esenciales.
Los hallazgos han sugerido que los efectos antidepresivos o neuroprotectores del EPA no estaban mediados únicamente por la producción de DHA, sino más bien por el EPA y/o el DPA.
Fuerza de la evidencia: El papel del DPA en la salud neural está actualmente respaldado principalmente por modelos animales (estudios en roedores), trabajo mecanístico in vitro e inferencias a partir de estudios en humanos con preparaciones mixtas de omega-3. No existen ensayos clínicos dedicados en sujetos humanos que examinen al DPA solo en relación con la función cognitiva o los desenlaces neurológicos. La evidencia es preliminar.
6.4 Marcadores de Inflamación Sistémica
En investigaciones basadas en cultivos celulares, el DPA reguló significativamente a la baja la expresión del ARNm de factores proinflamatorios (IL-6, IL-1β, TNF-α, iNOS y COX-2) en células RAW264.7 estimuladas con lipopolisacárido, y aumentó la expresión de la citocina antiinflamatoria IL-10 en un modelo de colitis inducida por sulfato de dextrano sódico. Se han encontrado asociaciones inversas entre los niveles circulantes de DPA y la proteína C reactiva, un marcador de riesgo intermedio de ECV.
6.5 Papel en la Expresión Génica Hepática y Lipídica
El DPA es la tercera especie más prevalente de ácido graso poliinsaturado en ciertas composiciones farmacéuticas de omega-3. Aunque el DPA es un intermediario en la vía biosintética del EPA al DHA, sorprendentemente se sabe poco sobre los efectos biológicos específicos del DPA. Se han utilizado experimentos de perfilado de expresión génica en células de hepatocarcinoma para examinar los efectos del DPA sobre la expresión génica hepática relacionada con el metabolismo lipídico, con el objetivo de clarificar su posible contribución clínica.
Los datos preclínicos sugieren que la ingesta de AGPI omega-3, incluidos el EPA, el DPA y el DHA, podría prevenir la hepatocarcinogénesis al inhibir la enzima proinflamatoria ciclooxigenasa (COX)-2, la cual a su vez inhibe la biosíntesis endógena de prostaglandinas y las vías de señalización de β-catenina, mientras estimula simultáneamente la biosíntesis endógena de mediadores lipídicos pro-resolutivos. Esta es un área de investigación temprana, en gran parte preclínica.
7. Sistemas Corporales Asociados con el DPA
Los AGPI omega-3 de cadena larga —incluidos el EPA, el DHA y el DPA— desempeñan un papel importante en el crecimiento y desarrollo del cerebro, la regulación de la presión arterial, la función renal, la coagulación sanguínea y las reacciones inflamatorias e inmunológicas. Con base en la literatura científica disponible, el DPA se ha asociado con los siguientes sistemas corporales:
- Sistema cardiovascular: Función plaquetaria, metabolismo de triglicéridos, biología de las células endoteliales, regulación de la presión arterial y riesgo aterosclerótico.
- Sistemas inmunitario e inflamatorio: Producción de mediadores pro-resolutivos especializados (resolvinas, protectinas, maresinas); modulación de la polarización de macrófagos (equilibrio M1/M2); supresión de citocinas proinflamatorias.
- Sistema nervioso: Composición de la membrana neuronal, modulación de la neuroinflamación, mantenimiento sináptico y la vía de señalización BDNF/TrkB-PI3K/AKT.
- Sistema hepático: Expresión génica lipídica, biosíntesis de triglicéridos y, potencialmente, vías de hepatocarcinogénesis.
- Sistema hematológico: Inhibición de la agregación plaquetaria, efectos antitrombóticos.
- Sistema renal: Referenciado en la revisión de la EFSA sobre las funciones de los AGPICL n-3.
8. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios
El DPA no es actualmente objeto de directrices de suplementación ampliamente estandarizadas, y las autoridades gubernamentales no han establecido ingestas diarias recomendadas específicas para el DPA por sí solo. Aunque muchas agencias gubernamentales en todo el mundo ofrecen directrices para la ingesta de DHA y EPA, pocas recomiendan actualmente la ingesta de DPA. Solo Australia y Nueva Zelanda ofrecen directrices específicas para la ingesta de DPA junto con el EPA y el DHA.
El DPA se consume principalmente como un componente menor del aceite de pescado, el aceite marino y los suplementos de omega-3, en lugar de como un suplemento independiente. Aunque los niveles de DPA en los aceites de pescado son sustancialmente más bajos que los de EPA y DHA, actualmente están apareciendo en el mercado productos concentrados de DPA, y se están desarrollando fármacos basados en DPA.
En la investigación en humanos hasta la fecha:
- El primer ensayo de suplementación humana utilizó DPA puro al 99.8% y demostró que su consumo aumentaba significativamente los niveles de EPA, DPA y DHA en el plasma sanguíneo. La dosis específica administrada en ese ensayo no se especifica en los resúmenes publicados disponibles.
- En estudios que examinaron las respuestas del DPA en glóbulos rojos a la suplementación con omega-3, un brazo utilizó seis cápsulas de aceite de un gramo diarias (que proporcionaban EPA + DHA) durante cinco meses, y otro utilizó cuatro cápsulas de aceite de un gramo diarias durante ocho semanas. Estos estudios midieron el DPA como un resultado, en lugar de proporcionar DPA como la intervención principal.
- En el ensayo OMEMI, pacientes de edad avanzada con infarto agudo de miocardio reciente fueron aleatorizados a recibir 1.8 g/día de EPA/DHA o control (aceite de maíz) durante 2 años, un estudio en el que el DPA apareció como un ácido graso co-medido en lugar de como el suplemento principal.
- En el ensayo EVOLVE, un estudio de 12 semanas, doble ciego, controlado con aceite de oliva, en pacientes con hipertrigliceridemia severa (niveles de triglicéridos en el rango de 500–2,000 mg/dL), se utilizó una composición farmacéutica de omega-3 enriquecida con DPA, con el cambio porcentual en los niveles plasmáticos de triglicéridos como criterio de valoración principal.
- La composición farmacéutica de omega-3 Epanova® utilizada en estudios clínicos de biodisponibilidad contenía DPA como componente; el lote utilizado en el ensayo cruzado ECLIPSE comprendía 57.3% (a/a) de EPA, 19.6% (a/a) de DHA y 6.2% (a/a) de DPA en forma de ácido libre, administrado en una dosis de 4 g.
La investigación indica que la tasa de mortalidad se reduce en pacientes que recibían EPA y DHA con dosis que oscilan entre 500 mg y 1.8 g por día durante una duración de 1 a 5 años. Sin embargo, este hallazgo se refiere a la suplementación con EPA y DHA de manera general; los datos de respuesta a la dosis específicos del DPA provenientes de ensayos en humanos siguen siendo extremadamente limitados.
9. Consideraciones de Seguridad e Interacciones
9.1 Evaluación Regulatoria de Seguridad (EFSA)
Tras una solicitud de la Comisión Europea, se pidió al Panel de Productos Dietéticos, Nutrición y Alergias de la EFSA que emitiera una opinión científica sobre el Nivel Máximo Tolerable de Ingesta (UL) de los AGPICL n-3 ácido eicosapentaenoico, ácido docosahexaenoico y ácido docosapentaenoico. Se determinó que los datos disponibles eran insuficientes para establecer un UL para los AGPICL n-3 (individualmente o combinados) para cualquier grupo de población. A los niveles de ingesta observados, el consumo de AGPICL n-3 no se ha asociado con efectos adversos en niños o adultos sanos.
El Panel de la EFSA señaló que, a los niveles de ingesta obtenidos de los alimentos, los AGPICL n-3 no se han asociado con efectos adversos en adultos y niños sanos. Concluyó que las ingestas suplementarias combinadas de EPA y DHA de hasta 5 g al día no plantean problemas de seguridad para los adultos. El DPA fue incluido formalmente en el alcance de esta opinión (EPA + DHA + DPA), pero no se establecieron límites de seguridad específicos para el DPA por separado debido a la insuficiencia de datos.
El panel indicó que los datos disponibles son insuficientes para establecer un UL para los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 de cadena larga, individualmente o combinados, para cualquier grupo de población. Especificó que no hubo riesgo significativo con ingestas suplementarias a largo plazo de EPA y DHA combinados de hasta aproximadamente 5 g/día, que las ingestas suplementarias de EPA solo de hasta 1.8 g/día, y de DHA solo de hasta aproximadamente 1 g/día, no plantean problemas de seguridad.
9.2 Guía de la FDA de EE. UU.
La FDA de EE. UU. recomienda que los consumidores permanezcan por debajo de 3 g/día de consumo total de EPA y DHA. El DPA no se aborda por separado en la guía de la FDA de EE. UU.; queda implícitamente incluido dentro de las recomendaciones totales de omega-3 marinos.
9.3 Sangrado y Anticoagulación
Debido a que el DPA se encuentra entre los inhibidores más potentes de la agregación plaquetaria identificados entre los ácidos grasos omega-3 in vitro (más potente que el EPA o el DHA en algunos modelos in vitro), se espera que conlleve precauciones relacionadas con el sangrado comparables o potencialmente aumentadas respecto a otros omega-3 de cadena larga. Las ingestas suplementarias a largo plazo de EPA y DHA combinados de hasta aproximadamente 5 g/día no parecen aumentar el riesgo de episodios de sangrado espontáneo o complicaciones hemorrágicas, según la evaluación de la EFSA de los datos disponibles. Sin embargo, esto no se aplica específicamente al DPA como suplemento altamente concentrado, ya que dichas preparaciones no han sido objeto de grandes ensayos de seguridad en humanos. Las interacciones entre la suplementación con omega-3 en dosis altas (incluidas las fórmulas enriquecidas con DPA) y los medicamentos anticoagulantes o antiplaquetarios (por ejemplo, warfarina, aspirina, clopidogrel) son teóricamente plausibles dada la inhibición demostrada de la agregación plaquetaria, aunque la base de evidencia existente no permite cuantificar el riesgo clínico de sangrado atribuible únicamente al DPA.
9.4 Riesgo de Fibrilación Auricular con Dosis Altas
Si bien los datos actualizados de cohortes y los metaanálisis recientes vinculan de manera consistente una mayor ingesta o niveles circulantes de EPA y DHA con un menor riesgo de eventos cardiovasculares, la evidencia proveniente de ECA indica que la suplementación en dosis altas puede asociarse con un aumento en el riesgo de fibrilación auricular (FA). No se ha evaluado de manera independiente si el DPA, como componente de formulaciones en dosis altas, contribuye a esta señal de FA.
9.5 Oxidación Lipídica
Los hallazgos de estudios en animales sugieren que la neuroprotección óptima puede lograrse con niveles moderados de omega-3, lo que podría reducir los riesgos de sangrado y peroxidación lipídica asociados con la suplementación en dosis altas. Como ácido graso altamente insaturado, el DPA es susceptible a la oxidación lipídica, una consideración de calidad y estabilidad relevante para la fabricación y almacenamiento de preparaciones enriquecidas con DPA.
9.6 Interacciones del DPA con los Omega-3 Existentes
Un aumento en los niveles circulantes de DPA n-3 se acompaña de una disminución simultánea en el nivel de DHA debido a polimorfismos de nucleótido único observados en el gen que codifica la enzima elongasa de ácidos grasos 2 (ELOVL2). Esto sugiere que el equilibrio entre el DPA y el DHA a nivel tisular puede estar influenciado por la variación genética y puede afectar los resultados prácticos de la suplementación. Las personas con variantes genéticas de FADS o ELOVL pueden diferir en su eficiencia de conversión entre el DPA, el EPA y el DHA.
9.7 Vacíos en los Datos de Seguridad Independientes
El DPA n-3 no ha sido estudiado extensamente debido a la disponibilidad limitada del compuesto puro. Un ensayo de suplementación humana con DPA puro al 99.8% sugirió que este actúa como un depósito de almacenamiento de EPA y DHA en el organismo humano. Futuros ensayos controlados aleatorizados en humanos con DPA purificado ayudarán a clarificar sus efectos sobre la salud humana. Por lo tanto, el campo carece de la profundidad de datos independientes de seguridad y farmacovigilancia humana disponibles para el EPA y el DHA por separado. Las inferencias de seguridad para el DPA se extraen en gran medida de la literatura más amplia sobre AGPICL n-3, en lugar de ensayos clínicos específicos sobre el DPA.
10. Estado Actual de la Investigación y Limitaciones de la Evidencia
Los estudios epidemiológicos muestran que, de manera similar al EPA y al DHA, el DPA está vinculado a diversas mejoras en la salud humana, quizás debido a su similitud estructural con las otras dos moléculas. Mientras que la mayoría del trabajo de investigación se centró en el EPA y el DHA como los compuestos activos, la investigación emergente ha comenzado a dilucidar el papel específico que desempeña el DPA en los procesos fisiológicos y sus diferencias respecto a los demás ácidos grasos omega-3.
Las principales limitaciones de la base de evidencia sobre el DPA hasta mediados de la década de 2020 son:
- Escasez de ensayos en humanos con DPA purificado: La mayor parte de la evidencia en humanos proviene de estudios que utilizan aceites de pescado o preparaciones mixtas de omega-3 en las que el DPA es un componente menor, lo que hace imposible atribuir los efectos observados específicamente al DPA.
- Predominio de datos preclínicos: Las percepciones mecanísticas más detalladas —incluidas las comparaciones de potencia de inhibición plaquetaria, la biosíntesis de SPM y la modulación de la neuroinflamación— provienen de estudios in vitro o modelos animales.
- Confusión epidemiológica: Los niveles de DPA en sangre están correlacionados con los niveles de EPA y DHA, lo que dificulta aislar estadísticamente la contribución independiente del DPA en las cohortes observacionales.
- Ausencia de una ingesta dietética de referencia establecida: La mayoría de los organismos regulatorios internacionales no han establecido recomendaciones de ingesta específicas para el DPA, y la EFSA señaló explícitamente que los datos disponibles eran insuficientes para establecer un nivel máximo tolerable de ingesta específico para el DPA.
Futuros ensayos controlados aleatorizados en humanos con DPA purificado ayudarán a clarificar sus efectos sobre la salud humana. Es posible que confirmen la evidencia disponible que apunta a sus funciones nutricionales y biológicas, únicas o superpuestas con las del EPA y el DHA.
Referencias
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