L-serina: Una referencia enciclopédica integral
1. Identidad, química y fuentes naturales
Identidad química
La L-serina (C₃H₇NO₃; 105.09 g/mol) es un aminoácido dietético de origen natural, con el sinónimo sistemático ácido (S)-2-amino-3-hidroxipropanoico. También conocida como ácido 2-amino-3-hidroxipropanoico, es un aminoácido alifático neutro que contiene un grupo hidroxilo. Es polar pero sin carga, y es abundante en la fibroína de seda y las proteínas de seda. Se clasifica como un aminoácido de la familia de la serina, un aminoácido proteinogénico, un L-alfa-aminoácido y una serina.
La serina es un aminoácido quiral, que existe tanto en forma L como en forma D. Solo la forma L es de origen natural en las proteínas, mientras que la forma D se sintetiza a partir de la L-serina mediante la acción de la serina racemasa. Se clasifica como un aminoácido polar, sin carga (a pH fisiológico), alifático. La serina se encuentra en un estado zwitteriónico a pH fisiológico (~7.4), donde la cadena lateral no tiene carga y el grupo amino está protonado (-NH₃⁺) mientras que el grupo carboxilo está desprotonado (-COO⁻). Esta estructura contribuye a la importancia de la serina en las operaciones celulares al permitirle participar en procesos como la fosforilación y la catálisis enzimática.
Descubrimiento histórico
La serina fue obtenida por primera vez a partir de la proteína de seda, una fuente particularmente rica, en 1865 por Emil Cramer. Fue aislada por primera vez en 1865 a partir de la solución de hidrólisis con ácido sulfúrico de la seda. Fue uno de los últimos de los aminoácidos proteinogénicos comunes en ser aislado y caracterizado a partir de materiales naturales.
Clasificación como esencial vs. no esencial
En los seres humanos, la serina es un aminoácido no esencial que puede derivarse fácilmente de la glicina. Un aminoácido no esencial es aquel que puede sintetizarse a partir de intermediarios de vías metabólicas centrales en los seres humanos y que no se requiere en la dieta. Como todos los aminoácidos que constituyen las proteínas y péptidos, la serina puede volverse esencial bajo ciertas condiciones, por lo que es importante para mantener la salud y prevenir enfermedades.
La clasificación de la L-serina como aminoácido no esencial ha pasado a considerarse condicional, ya que los vertebrados como los seres humanos no siempre pueden sintetizar cantidades óptimas a lo largo de toda su vida. Considerada antes un aminoácido no esencial, la L-serina se reconoce ahora como condicionalmente esencial en el cerebro, orquestando una compleja red de vías metabólicas y de señalización. El cerebro es un entorno limitado en serina debido a la baja permeabilidad de los enantiómeros de serina (así como de la glicina) a través de la barrera hematoencefálica; por esta razón, es más apropiado considerar a la L-serina un aminoácido condicionalmente esencial para el desarrollo y la función del sistema nervioso central.
Fuentes dietéticas naturales
La serina puede obtenerse de diversas fuentes, incluyendo la soya, la levadura de cerveza, los productos lácteos, los huevos, el pescado, la proteína de suero de leche, las legumbres, la carne, los frutos secos, los mariscos, las semillas y los granos integrales. Es abundante en los productos de soya, algunas algas marinas comestibles, el camote, los huevos y la carne.
Biosíntesis endógena
La L-serina puede derivarse de cuatro posibles fuentes: ingesta dietética; biosíntesis a partir del intermediario glucolítico 3-fosfoglicerato; a partir de la glicina; y mediante la degradación de proteínas y fosfolípidos. En el primer paso biosintético de la síntesis de serina, la enzima dependiente de NAD⁺ 3-fosfoglicerato deshidrogenasa (PHGDH) convierte el 3-fosfoglicerato en 3-fosfohidroxipiruvato, el cual a su vez se convierte en 3-fosfoserina por acción de la fosfoserina aminotransferasa (PSAT). Luego, la fosfoserina fosfatasa (PSPH) elimina el grupo fosfato de la fosfoserina para formar L-serina. Dado que una parte de la L-serina es producida por los astrocitos en el cerebro, algunas autoridades la consideran un aminoácido no esencial, aunque ciertas enfermedades genéticas indican que la L-serina es un aminoácido esencial constituyente.
Formas y preparaciones comunes
Actualmente, los métodos de producción industrial de la serina suelen incluir la fermentación, la extracción por hidrólisis de proteínas, la síntesis química y los procesos enzimáticos. La L-serina es considerada GRAS (generalmente reconocida como segura) por la FDA y ha sido aprobada como aditivo alimentario normal bajo el CFR 172.320. Se vende ampliamente como suplemento dietético. En contextos de investigación clínica y terapéutica, la L-serina se ha administrado como polvo oral disuelto en líquido, en dosis diarias divididas.
2. Uso tradicional e histórico
La L-serina no cuenta con una tradición de uso documentada como ingrediente aislado en sistemas herbolarios o etnomedicinales clásicos, ya que solo fue identificada como una entidad química distinta en 1865, y su caracterización estructural y su biosíntesis se dilucidaron a lo largo del siglo siguiente. Como componente ubicuo de la proteína dietética, se ha consumido a lo largo de la historia humana en alimentos que contienen proteína. La L-serina se ha utilizado para el tratamiento de trastornos por deficiencia de serina y como sustancia neuroprotectora durante décadas. Su uso medicinal documentado como suplemento es enteramente un desarrollo clínico moderno, surgido de la investigación bioquímica y genética a finales del siglo XX y principios del siglo XXI.
Actualmente, la L-serina se prescribe, a veces en combinación con glicina, para el tratamiento de dos enfermedades neurológicas genéticas diferentes que resultan en deficiencia de L-serina: la deficiencia de 3-fosfoglicerato deshidrogenasa y la deficiencia de 3-fosfoserina fosfatasa. La aplicación de la L-serina suplementaria como agente farmacológico para trastornos neurológicos surgió principalmente de investigaciones realizadas en la década de 1990, tras la caracterización de errores congénitos de la biosíntesis de serina.
3. Componentes clave y mecanismos de acción
Papel en la biosíntesis de proteínas y la fosforilación
La L-serina tiene una importancia excepcional en el metabolismo de todos los nutrientes y en una amplia gama de funciones celulares. La L-serina es un sustrato para la síntesis de glucosa y proteínas, y es un componente básico de los fosfolípidos, en particular de la fosfatidilserina (PS), y de los esfingolípidos (SL), como las ceramidas, los fosfoesfingolípidos y los glicoesfingolípidos, que se encuentran altamente concentrados en todas las membranas celulares. Los residuos de L-serina en las proteínas sirven, junto con los de treonina, tirosina e histidina, como sitios clave de fosforilación necesarios para el plegamiento y la funcionalidad adecuados de las proteínas.
Metabolismo de un carbono, folato y metilación
La L-serina aporta unidades de carbono al metabolismo de un carbono, apoyando la síntesis de nucleótidos y las reacciones de metilación, y sirve como precursor de la fosfatidilserina y de los esfingolípidos. La L-serina desempeña funciones cruciales en el metabolismo del glutatión y del hemo, e interactúa con las vías mitocondriales de un carbono, vinculándola así con la producción de energía, la homeostasis redox y la regulación epigenética. La L-serina también es importante en la síntesis de glicina y en los ciclos del folato y la metionina, en la síntesis de aminoácidos que contienen azufre y en la neurotransmisión.
Biosíntesis de esfingolípidos y la vía de la serina palmitoiltransferasa
La serina palmitoiltransferasa (SPT) condensa la L-serina con palmitoil-CoA para sintetizar esfingolípidos, incluidas las ceramidas. Esta reacción es el paso limitante y el primer paso comprometido en la síntesis de novo de todos los esfingolípidos. Cuando la L-serina es limitante, la SPT puede utilizar sustratos alternativos, produciendo moléculas atípicas y neurotóxicas. La deficiencia de L-serina se asocia con un deterioro de la función del sistema nervioso, principalmente debido a un metabolismo anormal de los fosfolípidos y esfingolípidos, en particular a una mayor síntesis de desoxiesfingolípidos.
D-serina y coagonismo del receptor NMDA
La conversión de la L-serina en glicina y D-serina respalda además la neurotransmisión, la plasticidad sináptica y las funciones cognitivas. La D-serina, sintetizada a partir de la L-serina por la enzima serina racemasa, es un coagonista endógeno del sitio de unión a glicina de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA). Dado que una parte de la L-serina es producida por los astrocitos en el cerebro, algunas autoridades la consideran un aminoácido no esencial. Se ha propuesto que la conversión de la L-serina suplementaria en D-serina en el cerebro es uno de los mecanismos por los cuales la suplementación oral con L-serina podría influir en la función del receptor NMDA.
Precursor de cisteína, colina y purinas
La L-serina sirve como precursor importante para la síntesis de colina y cisteína en el organismo. La L-serina participa directamente en la biosíntesis de purinas, pirimidinas y otros aminoácidos.
Mecanismos neuroprotectores
Un cuerpo creciente de evidencia sugiere que la L-serina regula la liberación de varias citocinas en el cerebro en algunas condiciones neuropatológicas para recuperar la función cognitiva, mejorar el flujo sanguíneo cerebral, inhibir la inflamación, promover la remielinización y ejercer otros efectos neuroprotectores frente a lesiones neurológicas. El deterioro o fallo de la autofagia es característico de muchas enfermedades neurodegenerativas; por lo tanto, la activación de la proteólisis autofágico-lisosomal podría contribuir al efecto neuroprotector de la L-serina, que se ha reportado tanto en cultivos celulares como en ensayos clínicos en humanos.
4. Evidencia científica por área de uso
4.1 Defectos primarios de la biosíntesis de serina (deficiencia de 3-PGDH y trastornos relacionados)
Esta área representa la aplicación clínica más establecida de la suplementación con L-serina, donde la base de evidencia es más sólida.
La deficiencia de 3-fosfoglicerato deshidrogenasa (PHGDH) es un trastorno de la biosíntesis de L-serina caracterizado por microcefalia congénita, retraso psicomotor y convulsiones. La serie de casos inicial de referencia estableció tanto el diagnóstico como la respuesta al tratamiento. El tratamiento con serina oral en el paciente más joven aumentó significativamente la serina en el líquido cefalorraquídeo y eliminó las convulsiones. Las concentraciones de serina se encontraban marcadamente disminuidas en el líquido cefalorraquídeo de dos hermanos con microcefalia congénita, retraso psicomotor profundo, hipertonía, epilepsia, retraso del crecimiento e hipogonadismo.
El tratamiento con L-serina oral eliminó las convulsiones y mejoró el desarrollo psicomotor, la hiperexcitabilidad, el crecimiento de la cabeza, la hipotrofia cortical y subcortical, y la hipomielinización del cerebro observada en resonancia magnética en un paciente con deficiencia de 3-PGDH que se presentó como síndrome de West. Los reportes de casos también han descrito presentaciones más leves: se reportó una forma muy leve de deficiencia de 3-PGDH confirmada genéticamente en dos hermanos con inicio juvenil de crisis de ausencia y retraso leve del desarrollo. El análisis de aminoácidos mostró valores de serina en LCR y plasma idénticos a los observados en la forma infantil grave. Ambos pacientes respondieron favorablemente a dosis relativamente bajas de suplementación con serina, con cese de las convulsiones, normalización de las anomalías del EEG y mejoría del bienestar y del comportamiento.
La experiencia clínica con el tratamiento de la deficiencia de 3-fosfoglicerato deshidrogenasa, un trastorno hereditario poco frecuente de la síntesis de serina, es escasa. Se ha reportado una respuesta favorable a la suplementación combinada de serina y glicina. Sin embargo, la terapia con serina en dosis altas también conlleva riesgos específicos en esta población: en un paciente, las dificultades de alimentación motivaron un tratamiento temporal con serina en dosis altas (1400 mg/kg/día). Posteriormente se produjo una detención del crecimiento de la cabeza, que pudo revertirse al reducir el aporte de serina.
Evaluación de la evidencia: Sólida para la indicación específica de los defectos primarios de la biosíntesis de serina. La evidencia se basa en series de casos y reportes de casos —la rareza de estos trastornos impide la realización de ensayos aleatorizados de gran tamaño—, pero la plausibilidad mecanicista es muy alta y las respuestas clínicas están bien documentadas y son reproducibles en múltiples reportes.
4.2 Neuropatía sensitiva y autonómica hereditaria tipo 1 (HSAN1)
La neuropatía sensitiva y autonómica hereditaria tipo 1 (HSAN1) causa pérdida sensorial que afecta predominantemente a las extremidades inferiores, a menudo precedida de hiperpatía y dolor espontáneo punzante o lancinante. Es causada por varias mutaciones de sentido erróneo en los genes que codifican 2 de las 3 subunidades de la enzima serina palmitoiltransferasa (SPT). Las formas mutantes de la enzima muestran un desplazamiento de su sustrato canónico, la L-serina, hacia el sustrato alternativo L-alanina. Este desplazamiento provoca una mayor formación de desoxiesfingolípidos (dSL) neurotóxicos.
Un estudio traslacional inicial demostró que, en ratones portadores de un transgén que expresa la mutante C133W de SPTLC1 asociada a HSAN1, una dieta enriquecida con un 10% de L-serina redujo los niveles de dSL. Esto se extendió posteriormente a un estudio piloto en humanos. Se ha demostrado que la L-serina reduce la producción de desoxiesfingolípidos neurotóxicos responsables de la neuropatía sensitiva y autonómica hereditaria tipo 1, y ha mostrado resultados alentadores en un ensayo clínico piloto.
Posteriormente se realizó un ensayo aleatorizado formal: en un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, de grupos paralelos, con extensión abierta, pacientes de 18 a 70 años con HSAN1 sintomática fueron asignados aleatoriamente a L-serina (400 mg/kg/día) o placebo durante 1 año. Todos los participantes recibieron L-serina durante el segundo año. La medida de resultado primaria fue la Escala de Neuropatía de Charcot-Marie-Tooth versión 2 (CMTNS). En este ensayo clínico, la suplementación con L-serina redujo claramente los niveles de las bases desoxiesfingoides tóxicas en los pacientes. La L-serina ayudó con los síntomas sensoriales y pareció aumentar la fuerza de brazos y piernas en las personas que la tomaron.
La L-serina también se ha investigado en HSAN1C (causada por mutaciones en SPTLC2). La neuropatía sensitiva hereditaria tipo 1 (HSAN1) podría ser la primera neuropatía genética susceptible de un tratamiento específico basado en el mecanismo, ya que la suplementación con L-serina puede usarse para reducir los niveles neurotóxicos de 1-desoxiesfingolípidos (1-desoxiSL) que causan la neurodegeneración. Una paciente se sometió a un tratamiento de 52 semanas en el que la dosis de L-serina se ajustó gradualmente hasta 400 mg/kg/día. Fue seguida mediante exámenes clínicos repetidos, pruebas de conducción nerviosa y biopsias de piel para documentar los efectos en las fibras nerviosas pequeñas.
Evaluación de la evidencia: Moderadamente sólida para el resultado biomarcador específico (reducción de 1-desoxiesfingolípidos), respaldada por un ensayo controlado aleatorizado en una enfermedad rara. Los resultados funcionales clínicos mostraron tendencias, pero los tamaños muestrales fueron pequeños. El mecanismo está bien caracterizado, lo que convierte a esta aplicación en una de las mejor respaldadas de la suplementación con L-serina.
4.3 Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)
El interés en la L-serina para la ELA surgió de la observación de que la neurotoxina β-metilamino-L-alanina (L-BMAA), producida por cianobacterias y bioacumulada en algunas cadenas alimentarias, podría ser un factor de riesgo para la ELA y otras enfermedades neurodegenerativas. Se ha reportado que la L-serina funciona como un inhibidor competitivo de la toxicidad de la L-BMAA en cultivos celulares.
Se completó y publicó en 2016 un ensayo clínico de fase I en humanos sobre la seguridad de la L-serina en pacientes con ELA (NCT01835782, Levine et al. 2016). Los pacientes (n=20) con una puntuación ALSFRS-R >25 y una puntuación de FVC ≥60% del valor predicho fueron asignados aleatoriamente a cuatro regímenes de dosis orales diferentes, dos veces al día (0.5, 2.5, 7.5 o 15 g/dosis) durante seis meses. Dos de los pacientes se retiraron por problemas gastrointestinales, pero por lo demás la L-serina fue bien tolerada. No se observaron otros efectos adversos entre los demás participantes del estudio, y no se observaron cambios en los estudios sanguíneos de rutina a lo largo del ensayo.
El análisis de las pendientes de la ALSFRS-R indicó que los pacientes con ELA que tomaron L-serina tuvieron una reducción en la tasa de pérdida funcional en comparación con controles históricos de ELA. Los tamaños muestrales dentro de cada grupo de dosis son pequeños, por lo que se planificó un ensayo de fase II de L-serina para 66 pacientes con ELA, con el fin de comprobar si esta indicación preliminar de eficacia puede replicarse en un grupo más grande. Lo que puede concluirse de los datos de fase I es que la L-serina en dosis de hasta 30 g/día es segura para los pacientes con ELA.
Evaluación de la evidencia: Solo preliminar. El ensayo de fase I estableció la seguridad hasta dosis de 30 g/día y generó una señal preliminar y exploratoria de un posible beneficio. No estuvo diseñado con potencia estadística para demostrar eficacia, y la comparación con controles históricos tiene limitaciones metodológicas. Se requieren ensayos de fase II/III más grandes y controlados con placebo antes de poder extraer conclusiones sobre la eficacia.
4.4 Trastornos del neurodesarrollo relacionados con GRIN
Se describió un suplemento dietético crónico de L-serina de 500 mg/kg/día en un paciente de 5 años con GRIN2B, con mejoras notables en el desempeño motor y cognitivo y en la comunicación tras 11 y 17 meses de suplementación dietética con L-serina. Estos datos sugieren que la suplementación con L-serina podría mejorar la encefalopatía grave relacionada con GRIN2B y otras condiciones neurológicas causadas por deficiencia de la señalización glutamatérgica.
La suplementación dietética con L-serina da como resultado un aumento de los niveles plasmáticos de D-serina y potencia los receptores NMDA, lo que conduce a un aumento de la funcionalidad del receptor NMDA y a la recuperación de la hipofuncionalidad, como se demostró en un estudio piloto. La suplementación oral con L-serina se ha asociado con mejoría clínica en pequeñas series de casos y en estudios clínicos de fase temprana en personas con trastornos del neurodesarrollo relacionados con GRIN debidos a variantes de pérdida de función. Sin embargo, la evidencia sistemática proveniente de estudios aleatorizados y ciegos sigue siendo limitada, particularmente dada la rareza y la heterogeneidad fenotípica de estos trastornos.
Se diseñó un estudio para evaluar el efecto clínico y la seguridad de la suplementación con L-serina utilizando una serie agregada de ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de tipo n-de-1. El enfoque n-de-1 permite que cada participante actúe como su propio control y es adecuado para enfermedades raras con una variabilidad interindividual sustancial. Al agregar datos de múltiples ensayos de un solo paciente mediante modelos jerárquicos bayesianos, el estudio busca proporcionar estimaciones del efecto del tratamiento tanto a nivel individual como poblacional.
Evaluación de la evidencia: Actualmente preliminar y basada en reportes/series de casos. La justificación mecanicista es plausible, pero los ensayos controlados aleatorizados confirmatorios están en curso o planificados, y aún no se dispone de resultados a gran escala.
4.5 Neuropatía diabética y diabetes mellitus
La L-serina se clasifica como un aminoácido no esencial; sin embargo, es indispensable, ya que desempeña un papel central en una amplia gama de procesos celulares. Un cuerpo creciente de evidencia sugiere un papel de la L-serina en el desarrollo de la diabetes mellitus y sus complicaciones asociadas, con la L-serina mostrando una correlación positiva con la secreción y sensibilidad a la insulina. El metabolismo de la L-serina se altera en la diabetes tipo 1, tipo 2 y gestacional, y la suplementación con L-serina mejora la homeostasis de la glucosa y la función mitocondrial, y reduce la muerte neuronal.
Se supone que la síntesis alterada de esfingolípidos desempeña un papel clave, especialmente a través del aumento de los niveles de desoxiesfingolípidos (DSL) neurotóxicos. Además de su papel en la patogénesis de la neuropatía, se ha demostrado que los DSL son citotóxicos para las células β pancreáticas, lo que sugiere que sus niveles elevados podrían contribuir al deterioro de la homeostasis de la glucosa y a la patogénesis de la diabetes en sí misma. Recientemente, se ha propuesto a los DSL como un biomarcador predictivo para la diabetes mellitus tipo 2.
Existen varios estudios que reportan que la suplementación con L-serina reduce la concentración de DSL y mejora la homeostasis de la glucosa y los signos de neuropatía en la diabetes. Sin embargo, los datos animales a largo plazo presentan un panorama matizado: la neuropatía funcional y las modalidades sensoriales mejoraron significativamente en ratones diabéticos tratados con L-serina, incluso en etapas avanzadas de la enfermedad. Sin embargo, las evaluaciones estructurales revelaron una notable degeneración axonal, apoptosis y patología de las células de Schwann, lo que sugiere que la neuropatía seguía en curso. La hiperglucemia y la dislipidemia persistieron durante el estudio. Los resultados demuestran que, a pesar de las mejoras funcionales significativas, la L-serina no previene los cambios degenerativos crónicos específicamente a nivel estructural, lo que apunta a otros procesos, como el daño oxidativo y la hiperglucemia, que persisten a pesar de la reducción de 1-desoxiSL.
Los investigadores han señalado que es prematuro aconsejar a las personas con diabetes que tomen suplementos de serina para prevenir la neuropatía. "Probablemente se necesitaría tomar una gran cantidad para que hiciera una diferencia, y no todas las personas necesitan serina adicional." Se necesita más tiempo para comprender la fisiología de la serina en los seres humanos y explorar posibles desventajas de la suplementación.
Evaluación de la evidencia: Principalmente preclínica (cultivos celulares y modelos animales), con apoyo indirecto de estudios humanos mecanicistas sobre la bioquímica de los esfingolípidos. No se ha completado ningún ensayo clínico aleatorizado dedicado y de gran escala en neuropatía diabética. La evidencia actualmente es insuficiente para respaldar recomendaciones clínicas.
4.6 Enfermedad de Alzheimer y otras afecciones neurodegenerativas
La L-serina es un aminoácido dietético de origen natural que recientemente ha recibido renovada atención como terapia potencial para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Alzheimer (EA), la neuropatía sensitiva y autonómica hereditaria tipo I (HSAN1), y la inducción y el mantenimiento del sueño. La suplementación dietética con L-serina restaura tanto los déficits de L-serina como de D-serina en el modelo de ratón de la EA. Actualmente, la serina se está evaluando en ensayos clínicos por su seguridad y eficacia en el tratamiento de la telangiectasia macular y la enfermedad de Alzheimer.
La L-serina también se ha investigado para su uso en el tratamiento de la epilepsia, la esquizofrenia, la psicosis y la enfermedad de Alzheimer, así como otras enfermedades neurológicas. Sin embargo, gran parte de esta evidencia se encuentra todavía en la etapa preclínica o clínica muy temprana.
Evaluación de la evidencia: Altamente preliminar para la enfermedad de Alzheimer y otras afecciones neurodegenerativas fuera de las indicaciones genéticas ya establecidas. La evidencia existente en humanos se limita a datos de seguridad de fase I y estudios en modelos animales. Se reporta que hay ensayos de fase II en curso.
4.7 Hiperhomocisteinemia
Se han reportado beneficios terapéuticos de la L-serina en trastornos primarios del metabolismo de la serina, neuropatía diabética, hiperhomocisteinemia y esclerosis lateral amiotrófica. La justificación metabólica se relaciona con el papel de la L-serina en el ciclo metionina-folato: cuando la L-serina es deficiente, la homocisteína puede no ser remetilada o transulfurada de manera eficiente, lo que conduce a su acumulación. La disminución de los niveles de L-serina también podría desempeñar un papel en los niveles elevados de homocisteína, observados rutinariamente en pacientes diabéticos.
Evaluación de la evidencia: Mecanísticamente plausible. La evidencia del beneficio de la L-serina suplementaria en la hiperhomocisteinemia es en gran parte indirecta y bioquímica. No se han identificado grandes ensayos aleatorizados dirigidos específicamente a esta indicación con L-serina en la literatura revisada por pares.
5. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con la L-serina
- Sistema nervioso central: La conversión de la L-serina en glicina y D-serina respalda la neurotransmisión, la plasticidad sináptica y las funciones cognitivas. A lo largo de la vida, la L-serina y sus derivados contribuyen a mantener la homeostasis neuronal y glial.
- Sistema nervioso periférico: La suplementación con L-serina puede utilizarse para reducir los niveles neurotóxicos de 1-desoxiesfingolípidos que causan neurodegeneración en las neuropatías sensitivas hereditarias.
- Sistema metabólico: Un cuerpo creciente de evidencia sugiere un papel de la L-serina en el desarrollo de la diabetes mellitus y sus complicaciones asociadas, con la L-serina mostrando una correlación positiva con la secreción y sensibilidad a la insulina. El metabolismo de la L-serina se altera en la diabetes tipo 1, tipo 2 y gestacional.
- Integridad de la membrana celular: La L-serina sirve como precursor de fosfolípidos (p. ej., fosfatidilserina) y esfingolípidos (p. ej., ceramidas, esfingomielina y glicoesfingolípidos), que son componentes integrales de las membranas celulares.
- Sistemas redox y antioxidante: La L-serina desempeña funciones cruciales en el metabolismo del glutatión y del hemo, e interactúa con las vías mitocondriales de un carbono, vinculándola así con la producción de energía, la homeostasis redox y la regulación epigenética.
- Sistema renal (como sitio de metabolismo): El riñón es un sitio importante del catabolismo de la serina y de su interconversión con la glicina; se ha investigado el uso de la L-serina y sus productos metabólicos para el tratamiento de enfermedades renales, lesiones del sistema nervioso central y una amplia gama de trastornos neurológicos y psiquiátricos.
- Vías inmunitarias e inflamatorias: Se ha demostrado que la L-serina atenúa la respuesta inflamatoria, generalmente asociada con el estrés oxidativo durante el envejecimiento. Las concentraciones de citocinas inflamatorias y la expresión de NFκB disminuyeron en el hipotálamo de animales tras la administración de L-serina, lo que indica que la vía de NFκB desempeña un papel importante en la mediación de los efectos preventivos de la L-serina frente al aumento de la inflamación.
6. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios
La L-serina se administra como suplemento oral, típicamente en forma de polvo de aminoácido cristalino disuelto en agua u otros líquidos. Las siguientes dosis se han reportado específicamente en contextos clínicos y de investigación publicados:
- Ingesta dietética típica: La dieta típica proporciona aproximadamente 3.5–8 gramos diarios.
- Ensayo de fase I en ELA (Levine et al., 2016/2017): Se realizó un ensayo clínico de fase I, aleatorizado y doble ciego, de seis meses de duración, sobre los efectos de la L-serina oral en pacientes con diagnóstico de ELA probable o definitiva, de 18 a 85 años de edad, con una duración de la enfermedad inferior a tres años y capacidad vital forzada (FVC) ≥60%. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a cuatro regímenes de dosis orales diferentes, dos veces al día (0.5, 2.5, 7.5 o 15 g/dosis), correspondientes a dosis diarias totales de 1, 5, 15 y 30 g/día.
- Ensayo aleatorizado en HSAN1 (Fridman et al., 2019): Pacientes de 18 a 70 años con HSAN1 sintomática fueron asignados aleatoriamente a L-serina (400 mg/kg/día) o placebo durante 1 año.
- Estudio de caso de HSAN1C: Una paciente se sometió a un tratamiento de 52 semanas en el que la dosis de L-serina se ajustó gradualmente hasta 400 mg/kg/día.
- Caso de encefalopatía por GRIN2B: Se utilizó un suplemento dietético crónico de L-serina de 500 mg/kg/día en un paciente de 5 años con GRIN2B.
- Deficiencia de 3-PGDH (observación de caso con dosis alta): Un paciente fue tratado temporalmente con serina en dosis altas (1400 mg/kg/día), durante lo cual se produjo una detención del crecimiento de la cabeza que se revirtió al reducir el aporte de serina. Este caso ilustra los riesgos de dosis muy altas en pacientes pediátricos.
- Dosis de referencia subcrónica preclínica: Se realizó un estudio de toxicidad oral subcrónica en ratas Sprague-Dawley, a las que se administró L-serina una vez al día por sonda gástrica en niveles de dosis de 0, 500, 1500 y 3000 mg/kg de peso corporal/día durante 13 semanas. Los signos clínicos diarios, el peso corporal y el consumo de alimento no se vieron afectados. No hubo efectos adversos relacionados con el tratamiento en el análisis de orina, la hematología, la bioquímica sérica, el peso de los órganos ni en el examen macroscópico e histopatológico. El nivel sin efecto observado (NOEL) para la L-serina fue de 3000 mg/kg de peso corporal/día para ambos sexos.
7. Consideraciones de seguridad e interacciones
Estado de seguridad regulatorio
La L-serina se considera GRAS (generalmente reconocida como segura) por la FDA y ha sido aprobada como aditivo alimentario normal bajo el CFR 172.320. Se vende ampliamente como suplemento dietético. No se han registrado incidentes adversos por parte de la FDA derivados de su uso.
Tolerabilidad en ensayos clínicos en humanos
En el ensayo de fase I en ELA, a los pacientes se les administraron 1, 5, 15 o 30 g/día durante seis meses. Se reportaron muy pocos efectos secundarios (distensión abdominal, náuseas y pérdida de apetito). A diferencia de la D-serina, la L-serina representa una opción terapéutica más favorable porque es considerada segura por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). La L-serina también ha sido aprobada como aditivo alimentario de uso habitual, se vende ampliamente como suplemento dietético y es bien tolerada, incluso en dosis altas.
D-serina y nefrotoxicidad (distinción específica según especie)
La preocupación por la nefrotoxicidad se asocia principalmente con la D-serina, no con la L-serina. Cuando se utilizan dosis de D-serina >500 mg/kg en ratas, la nefrotoxicidad, manifestada como un síndrome de necrosis tubular aguda observado horas después de la administración, es muy común. Sin embargo, en otras especies no se ha reportado nefrotoxicidad inducida por D-serina, ni siquiera en otras especies de roedores como ratones y conejos. Incluso en ratas, la toxicidad relacionada con la D-serina es dependiente de la dosis y reversible. Los estudios históricos en animales que involucran la mezcla racémica D,L-serina deben interpretarse con precaución al extrapolarlos al enantiómero L. La difusión lenta y débil a través de la barrera hematoencefálica y la posible nefrotoxicidad han limitado el uso clínico de la D-serina.
Seguridad preclínica subcrónica
Un estudio de toxicidad oral subcrónica en ratas Sprague-Dawley no encontró efectos adversos relacionados con el tratamiento en el análisis de orina, la hematología, la bioquímica sérica, el peso de los órganos, ni en el examen macroscópico e histopatológico en ninguna de las dosis probadas. El nivel sin efecto observado (NOEL) para la L-serina fue de 3000 mg/kg de peso corporal/día para ambos sexos.
Riesgos en trastornos pediátricos de la biosíntesis de serina con dosis muy altas
En un paciente con deficiencia de 3-PGDH, el tratamiento temporal con serina en dosis altas (1400 mg/kg/día) se asoció con una detención del crecimiento de la cabeza, la cual se revirtió al reducir el aporte de serina. En ambos niños sometidos a terapia con serina, el tratamiento se asoció con una disminución de las concentraciones de metionina e isoleucina, lo que indica que las dosis suprafisiológicas de L-serina podrían alterar de forma competitiva las concentraciones plasmáticas de otros aminoácidos.
Efecto sobre los niveles de otros aminoácidos
Algunos aminoácidos esenciales y no esenciales, incluidos la glicina, la L-cisteína, la L-alanina y la L-treonina, comparten similitudes estructurales con la L-serina. Por lo tanto, una homeostasis aminoacídica alterada de forma prolongada podría conducir a un uso diferencial de sustratos debido a pequeñas diferencias en su potencial químico. La suplementación en dosis altas conlleva un riesgo teórico de desplazar o alterar el equilibrio plasmático de aminoácidos estructuralmente similares.
Esencialidad condicional y riesgo de deficiencia
Los niveles circulantes de L-serina y glicina, su recambio y sus biomarcadores varían en el contexto de estados de enfermedad y a lo largo de la población humana. Los niveles bajos de L-serina impulsan comorbilidades específicas de enfermedades a través de su impacto en diferentes tipos celulares y vías bioquímicas. Que la L-serina pueda considerarse a veces un aminoácido condicionalmente esencial es potencialmente cierto en casos o pacientes seleccionados. Sin embargo, en general, la mayoría de las personas ingieren y retienen L-serina adecuada para la supervivencia.
Interacciones
La L-serina es importante en la síntesis de glicina y en los ciclos del folato y la metionina, en la síntesis de aminoácidos que contienen azufre y en la neurotransmisión. Debido a su participación en el ciclo de un carbono metionina-folato, dosis suplementarias muy altas podrían, en teoría, interactuar con el metabolismo del folato, la vitamina B12, la vitamina B6 y la metionina. No se han documentado formalmente interacciones específicas entre la L-serina y fármacos en la literatura clínica revisada por pares. La disminución de los niveles de L-serina también podría desempeñar un papel en los niveles elevados de homocisteína observados rutinariamente en pacientes diabéticos, lo que sugiere una interacción entre el estado de la L-serina y el riesgo cardiovascular relacionado con la homocisteína.
La seguridad de la L-serina se ha demostrado en un ensayo clínico de fase I en humanos aprobado por la FDA con pacientes con ELA (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT01835782), pero aún no se ha demostrado de manera definitiva el tratamiento de los síntomas de la ELA.
Referencias
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