silimarina

Silimarina

1. Identidad: origen botánico, nombre químico y nomenclatura

La silimarina no es un compuesto único, sino un complejo polifenólico de flavonolignanos extraído de las semillas (técnicamente los frutos) de Silybum marianum (L.) Gaertn., la planta comúnmente conocida como cardo mariano. Silybum marianum es una planta con flores originaria de la región mediterránea y es especialmente reconocida por su uso prolongado en trastornos relacionados con el hígado. La planta pertenece a la familia Asteraceae y sus extractos se utilizan ampliamente como suplementos dietéticos debido a sus efectos antiinflamatorios, antitumorales y hepatoprotectores.

El nombre del género Silybum fue asignado por el médico griego de la antigüedad Dioscórides, mientras que el nombre de la especie marianum deriva de una leyenda cristiana según la cual gotas de leche de la Virgen María cayeron sobre las hojas del cardo, dejando marcas blancas características. La planta también se conoce por otros nombres comunes, incluyendo cardo mariano, cardo bendito, cardo de María, cardo de Santa María, cardo lechero mediterráneo, cardo variegado y cardo escocés. Este cardo bastante típico tiene flores de color rojo a púrpura y hojas de color verde pálido brillante con venas blancas.

El producto comercial en bruto del cardo mariano se denomina silimarina, un complejo de al menos 7 flavonolignanos y 1 flavonoide que constituye entre el 65% y el 80% del extracto de cardo mariano. Los principales componentes de los extractos lipófilos de las semillas de cardo mariano son flavonoides y flavonolignanos, entre ellos silibina A, silibina B, isosilibina A, isosilibina B, silidianina, silicristina, taxifolina y 2,3-dehidrosilibinas. En preparaciones estandarizadas, el complejo incluye aproximadamente entre 70% y 80% de flavonolignanos de silimarina, y el 20% a 30% restante consiste en una fracción químicamente indefinida compuesta por compuestos polifenólicos poliméricos y oxidados.

La silibina es el componente más abundante y activo del complejo de silimarina. La silibinina (DCI) es una fracción semipurificada derivada de la silimarina, que en un principio se consideraba un compuesto único, pero que hoy se reconoce como una mezcla 1:1 de dos diastereoisómeros, silibina A y silibina B. La distinción entre silimarina y silibinina no solo es importante para comprender la literatura histórica, sino que la caracterización exhaustiva y el uso de mezclas químicamente definidas en estudios preclínicos y clínicos son esenciales para el avance de estos compuestos botánicos como terapias humanas.

La mayoría de los flavonolignanos de la silimarina son isómeros constitucionales con la fórmula molecular C₂₅H₂₂O₁₀. La silimarina pertenece a una subclase de compuestos de origen vegetal llamados flavonolignanos, que forman parte de la familia más amplia de los flavonoides. Las semillas contienen la mayor concentración de silimarina, incluyendo sus isómeros principales silibina A y silibina B, junto con isosilibina A, isosilibina B, silidianina, silicristina A, silicristina B y taxifolina.

2. Uso tradicional e histórico

Los registros históricos remontan el uso medicinal del cardo mariano a más de 2000 años. Teofrasto (371–287 a. C.) fue el primero en mencionar el cardo mariano como Pternix, evidenciando su larga historia de uso medicinal. Tanto Plinio el Viejo como Dioscórides describieron sus usos en sus obras. El naturalista romano Plinio el Viejo, en su Naturalis Historia, recomendó supuestamente la planta para las dolencias hepáticas.

Durante siglos, la silimarina se ha utilizado ampliamente en la medicina tradicional en toda Europa y más allá, y históricamente se prescribía para la ictericia y varias afecciones hepatobiliares. En casos de intoxicación alimentaria causada por hongos hepatotóxicos, en particular especies de Amanita, se utilizaban preparaciones de semillas de cardo mariano como remedio antidotal. En la medicina popular tradicional europea, se utilizaban diversas partes de la planta para múltiples fines terapéuticos; las partes aéreas se recomendaban para trastornos uterinos, hidropesía y fiebres intermitentes.

Para el siglo XVI, el cardo mariano ya era reconocido como un remedio eficaz para los trastornos hepáticos y biliares. Nicholas Culpeper señaló la eficacia de la silimarina para tratar obstrucciones del bazo y el hígado. En la época medieval, los monjes de los jardines monásticos la cultivaban como un elemento básico de sus colecciones de hierbas medicinales, utilizándola para tratar desde la ictericia hasta problemas digestivos.

Históricamente, los frutos del cardo mariano se tostaban y se usaban como sustituto del café; las cabezas florales se preparaban como las alcachofas y las hojas se usaban en ensaladas o como alternativa a la espinaca; mientras que, en la medicina popular europea, las raíces, la corteza, las hojas y los frutos inmaduros se empleaban para tratar la gastroenteritis, la diarrea y la disentería.

Los primeros colonos europeos llevaron el cardo mariano a América, y a comienzos del siglo XX los herbolarios lo utilizaban para tratar afecciones relacionadas con los riñones, el hígado, el bazo y la menstruación. La medicina tradicional china incorporó la hierba para eliminar el calor y las toxinas del cuerpo. Históricamente, el cardo mariano también se utilizó para aumentar la producción de leche materna.

Esta larga historia de uso tradicional sentó las bases para la investigación científica moderna, que comenzó formalmente en la década de 1960, cuando investigadores alemanes aislaron la silimarina y empezaron a estudiar sus propiedades hepatoprotectoras.

Desde el punto de vista regulatorio, en 2018 la Agencia Europea de Medicamentos publicó un informe de evaluación sobre el uso oral del fruto de cardo mariano y sus extractos en los estados de la UE, en el que se constató un "uso bien establecido" con fines de hepatoprotección, aprobado en 11 países, y un "uso tradicional" para molestias dispépticas en 4 países. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA/HMPC) reconoce ciertas preparaciones de semillas de cardo mariano para uso tradicional en el alivio de las molestias digestivas, con base en un uso prolongado y extendido en Europa; el reconocimiento de uso tradicional no equivale a una indicación clínica sobre una enfermedad, pero sí refleja décadas de práctica botánica aceptada, respaldada por revisión regulatoria.

3. Constituyentes clave y compuestos activos

Los principales flavonolignanos individuales de la silimarina presentan perfiles farmacológicos distintos. La silimarina, un complejo polifenólico de flavonolignanos, se ha reconocido durante mucho tiempo por sus propiedades hepatoprotectoras, antioxidantes, antiinflamatorias y anticancerígenas; entre sus constituyentes, la silibina es el más activo farmacológicamente y ha sido ampliamente estudiado tanto en entornos preclínicos como clínicos.

• Silibina (silibinina): El principal constituyente activo de la silimarina; la silibinina en sí es una mezcla de dos diastereómeros, silibina A y silibina B, en una proporción aproximadamente equimolar.
• Isosilibina A e isosilibina B: Par diastereomérico también presente en cantidades significativas en el complejo.
• Silicristina A y B: Flavonolignanos adicionales que contribuyen a la bioactividad global del complejo.
• Silidianina: Un isómero de flavonolignano presente en el complejo.
• Taxifolina: Un flavonoide presente en el extracto primario de cardo mariano, junto con los flavonolignanos y otros constituyentes.

En catorce voluntarios que consumieron un extracto de cardo mariano se comprobó que absorbían y metabolizaban los isómeros de silicristina, silidianina, silibina e isosilibina, identificándose 31 metabolitos en la orina, siendo los monoglucurónidos la forma excretada más común, seguidos de los sulfato-glucurónidos y los diglucurónidos.

4. Mecanismos de acción

4.1 Actividad antioxidante

En la era moderna, la silimarina exhibe potentes propiedades antioxidantes y antiinflamatorias; estabiliza las membranas celulares, aumenta los niveles de glutatión, elimina las especies reactivas de oxígeno (ROS) y modula vías inflamatorias, incluidas NF-κB y Nrf2. Mantener un equilibrio redox óptimo en la célula mediante la activación de una serie de enzimas antioxidantes y antioxidantes no enzimáticos, principalmente a través de la activación de Nrf2, se considera la principal fuerza impulsora de la acción antioxidante de la silimarina.

4.2 Actividad antiinflamatoria

La silimarina activa la vía Nrf2/ARE, que potencia la transcripción de enzimas de fase II como la hemo oxigenasa-1, la glutatión peroxidasa, la superóxido dismutasa y la catalasa, lo que favorece el pool de glutatión y limita las especies reactivas de oxígeno; en paralelo, suprime la vía NF-κB al impedir la degradación de IκB y su translocación nuclear, lo que reduce la transcripción de mediadores proinflamatorios como TNF-α, IL-1β, IL-6, COX-2 e iNOS; la convergencia de estas vías da como resultado una menor tensión oxidativa, una disminución del daño mediado por citocinas y protección frente a la apoptosis y la necrosis.

4.3 Mecanismos hepatocelulares

Los diferentes mecanismos de acción de la silimarina en los hepatocitos incluyen: aumentar la capacidad regenerativa de las células hepáticas mejorando la síntesis de ADN y ARN; alterar la estructura de la membrana externa del hepatocito, impidiendo la entrada de xenobióticos en la célula (como en la intoxicación por hongos Amanita); eliminar radicales libres y aumentar el contenido celular de glutatión, lo que conduce a la inhibición de la peroxidación lipídica; y modificar los transportadores y receptores de las membranas celulares, como los transportadores ABC (P-gp), los péptidos transportadores de captación de aniones orgánicos (OATP), la bomba exportadora de sales biliares y los transportadores dependientes de TNF-α.

Dentro de los hepatocitos, la silimarina muestra una alta afinidad por receptores unidos a la membrana y nucleares, incluidos PPAR-α y CAR/PXR, al aumentar la expresión de enzimas de desintoxicación hepática y mejorar la eliminación de xenobióticos. Su interacción mitocondrial se produce principalmente a través de la estabilización de las membranas mitocondriales y la modulación de la fosforilación oxidativa, preservando la síntesis de ATP y previniendo la fuga de citocromo c y la apoptosis subsiguiente.

4.4 Modulación de vías de señalización

Los estudios mecanísticos han aclarado que los principales constituyentes bioactivos de la silimarina, como la silibinina, la silidianina y la silicristina, interactúan con vías transcripcionales sensibles al estado redox, como Nrf2/ARE y NF-κB, además de influir en reguladores metabólicos como AMPK y SIRT1. Estos actúan sinérgicamente con la activación mediada por receptores de Nrf2 y la inhibición de NF-κB, promoviendo la defensa antioxidante; asimismo, al atenuar las cascadas de señalización MAPK-ERK y PI3K/Akt/mTOR, la silimarina reduce el estrés oxidativo, prolongando así la supervivencia hepatocelular y optimizando la estabilidad farmacocinética mediante una mayor resiliencia metabólica.

4.5 Actividad antifibrótica

La investigación existente revela que la silimarina tiene potentes efectos antioxidantes y antiinflamatorios, junto con acciones antifibróticas, anticarcinogénicas, neurorregenerativas e inmunomoduladoras, y presenta una amplia relevancia terapéutica tanto en trastornos neurológicos como hepáticos.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Enfermedad hepática y hepatoprotección

La aplicación hepatoprotectora de la silimarina es la más estudiada y la que cuenta con el historial regulatorio más largo. Los efectos hepatoprotectores, antiinflamatorios, antioxidantes y antifibróticos de la silimarina se han estudiado en pacientes con cirrosis asociada a hepatitis viral, exposición a toxinas ambientales, esteatosis alcohólica y esteatohepatitis no alcohólica (NASH).

Una revisión sistemática de 2023 centrada en los niveles de enzimas hepáticas identificó 29 estudios que examinaron la silimarina. Las dosis de silimarina en estos estudios oscilaron entre 140 mg y 420 mg, administradas durante distintas duraciones; los resultados revelaron que el 65,5% de los estudios reportaron niveles reducidos de enzimas hepáticas, el 20,7% no mostró cambios significativos y el 13,8% observó enzimas hepáticas elevadas; la revisión sugiere una posible influencia favorable de la silimarina sobre los niveles de enzimas hepáticas, pero las disparidades de resultados pueden deberse a comorbilidades, dosis subóptimas y enfermedades subyacentes.

Esteatohepatitis no alcohólica (NASH) / enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD): Un ensayo con 64 pacientes con NASH mostró reducciones sustanciales en los niveles de ALT y AST tras solo ocho semanas de tratamiento con 210 mg/día de silimarina. Además de reducir los niveles de enzimas hepáticas, la silimarina se ha asociado con mejoras histológicas; un ensayo doble ciego controlado con placebo reportó reducciones significativas en las puntuaciones de fibrosis en pacientes tratados con 700 mg/día de silimarina durante 48 semanas, lo que sugiere un posible papel en la mejora de la salud hepática y la ralentización de la progresión de la NAFLD.

Un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, distinto, realizado en Malasia, incluyó pacientes con NASH confirmada por biopsia y una puntuación de actividad de NAFLD (NAFLD Activity Score) de 4 o más. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir silimarina 700 mg tres veces al día o placebo durante 48 semanas. Se observó una relación inversa entre el uso de silimarina y la progresión de la fibrosis hacia la cirrosis.

Un ensayo multicéntrico de fase II realizado en EE. UU. (el ensayo Siliver) evaluó la preparación estandarizada patentada Legalon®. Los pacientes adultos elegibles presentaban una biopsia hepática que mostraba NASH sin cirrosis; los participantes fueron aleatorizados a recibir Legalon® 420 mg, 700 mg, o placebo tres veces al día durante 48 semanas, siendo el criterio de valoración principal la mejora histológica de ≥2 puntos en la puntuación NAS; de 116 pacientes evaluados, 78 fueron aleatorizados, sin diferencias significativas en eventos adversos entre los grupos de tratamiento.

Una revisión sistemática con metaanálisis que incluyó seis ensayos clínicos mostró que la silimarina redujo los niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) en pacientes con NAFLD, pero la considerable variabilidad y las diferencias metodológicas entre los estudios disponibles impiden establecer conclusiones sólidas.

Cirrosis: Un extenso ensayo controlado aleatorizado realizado en la era previa al trasplante de hígado indicó que el tratamiento a largo plazo con silimarina puede disminuir la mortalidad en pacientes con cirrosis, principalmente en aquellos que consumían etanol.

Hepatitis C: También se ha investigado el impacto de la silimarina en la hepatitis B y C crónicas; aunque algunos estudios sugieren beneficios en la mejora de las pruebas de función hepática, la evidencia respecto a su influencia directa sobre la carga viral sigue siendo poco concluyente. Dosis más altas de lo habitual de silimarina no lograron producir un efecto anti-VHC satisfactorio en un extenso ensayo controlado aleatorizado, posiblemente debido a la baja biodisponibilidad de la silimarina, que resultó en concentraciones plasmáticas muy por debajo de los niveles utilizados en experimentos in vitro.

Evaluación general de la evidencia hepática: No hay suficiente evidencia de alta calidad que permita alcanzar conclusiones definitivas sobre los efectos del cardo mariano en afecciones de salud en las personas. En la mayoría de los ensayos clínicos se necesita una mejor definición de los criterios de valoración —como la progresión de la fibrosis o la reducción de los niveles de transaminasas—, y aún se requieren estudios bien diseñados, doble ciego y controlados con placebo.

5.2 Intoxicación por hongos Amanita

Una de las aplicaciones clínicamente más consolidadas de la silimarina, en particular de su constituyente aislado, la silibinina, es el tratamiento de la intoxicación por Amanita phalloides y hongos hepatotóxicos relacionados. La silibinina intravenosa (específicamente la forma hidrosoluble succinato disódico de dihidrógeno silibinina-C-2′,3-, nombre comercial Legalon SIL) está aprobada en Europa para la intoxicación por Amanita. Esto se diferencia de la suplementación oral con silimarina y representa una aplicación farmacéutica formal.

5.3 Diabetes mellitus tipo 2

Los resultados de un pequeño número de estudios en humanos muestran que los extractos de cardo mariano pueden ayudar a controlar el azúcar en sangre en personas con diabetes tipo 2; la mayor parte de esta investigación se realizó en países de Oriente Medio, y no está claro si se observarían los mismos resultados en otras partes del mundo.

En una revisión sistemática y metaanálisis que incluyó cinco ensayos controlados aleatorizados y 270 pacientes, la administración habitual de silimarina se asoció con una reducción significativa de los niveles de glucosa en sangre en ayunas (−26,86 mg/dL; IC del 95% −35,42 a −18,30) y de los niveles de HbA1c (−1,07; IC del 95% −1,73 a −0,40), sin efecto sobre el perfil lipídico. Los beneficios de la silimarina sobre la proteinuria y la progresión de la enfermedad renal crónica se han reportado en un solo estudio pequeño y son incierto; teniendo en cuenta la baja calidad de la evidencia disponible y la elevada heterogeneidad de estos estudios, no se puede hacer ninguna recomendación y se necesitan más estudios.

Un metaanálisis independiente de 2021, con siete ensayos y 350 pacientes, encontró que la suplementación con silimarina puede disminuir la glucosa en sangre en ayunas, la hemoglobina A1c y el colesterol LDL, pero no tiene efecto sobre el colesterol total ni los triglicéridos totales; no obstante, la evidencia disponible se considera insuficiente para extraer conclusiones firmes.

Un ensayo clínico controlado aleatorizado triple ciego con 40 pacientes con diabetes tipo 2 (de 25 a 50 años de edad, con medicación estable) evaluó 140 mg de silimarina tres veces al día durante 45 días. La suplementación con silimarina condujo a reducciones significativas en la glucosa en sangre en ayunas, la insulina sérica, la evaluación del modelo homeostático de resistencia a la insulina, los triglicéridos séricos y la relación triglicéridos/colesterol HDL, en comparación con el placebo. Sin embargo, no todos los ensayos han replicado estos hallazgos. En un ensayo clínico abierto y aleatorizado, el consumo diario de tres cápsulas de 140 mg de silimarina durante 12 semanas no mostró ninguna diferencia significativa en los niveles de glucosa en sangre en ayunas o de HbA1c.

5.4 Prevención de lesión hepática inducida por fármacos

Se ha investigado la capacidad de la silimarina para prevenir la lesión hepática inducida por fármacos y toxinas. Un ensayo aleatorizado doble ciego controlado con placebo examinó su capacidad para prevenir la lesión hepática inducida por fármacos antituberculosos (DILI, por sus siglas en inglés). El ensayo tuvo como objetivo evaluar la eficacia de la silimarina para prevenir la lesión hepática inducida por fármacos antituberculosos en pacientes con tuberculosis, quienes fueron asignados aleatoriamente para recibir placebo o silimarina.

Un pequeño ensayo clínico (60 pacientes) también investigó el potencial renoprotector de la silimarina en la quimioterapia basada en cisplatino. Sesenta pacientes con enfermedades malignas, candidatos a tratamiento con cisplatino, se inscribieron aleatoriamente en dos grupos iguales; en el grupo de estudio, se administró un comprimido de silimarina de 140 mg dos veces al día, comenzando siete días antes de la administración de cisplatino y junto con este. Este estudio mostró que la silimarina puede disminuir la nefrotoxicidad por cisplatino, apoyando su uso como profilaxis en diversos regímenes de quimioterapia que contienen cisplatino.

5.5 Cáncer — evidencia preclínica y clínica preliminar

Abundante evidencia ha demostrado la actividad quimiopreventiva de la silimarina frente al cáncer, tanto in vitro como in vivo; la silimarina tiene la capacidad de modular la apoptosis in vitro y la supervivencia in vivo mediante la intervención en la expresión de reguladores del ciclo celular y proteínas relacionadas con la apoptosis. La silimarina modula el desequilibrio entre la supervivencia celular y la apoptosis interfiriendo con las expresiones de los reguladores del ciclo celular y las proteínas implicadas en la apoptosis; también mostró actividad antiinflamatoria y antimetastásica.

Los efectos protectores de la silimarina y su principal constituyente activo, la silibinina, estudiados en diversos tejidos, sugieren una aplicación clínica en pacientes con cáncer como complemento de las terapias establecidas, para prevenir o reducir la toxicidad inducida por la quimioterapia y la radioterapia.

En cuanto a la traducción clínica, en un estudio se administró una dosis alta de silibinina (13 g diarios) a pacientes antes de la prostatectomía, logrando concentraciones plasmáticas elevadas, pero, no obstante, se encontraron niveles bajos de silibinina en el tejido prostático; en un intento de superar esto, un grupo utilizó un compuesto de silimarina-fosfatidilcolina administrado por vía oral en una dosis diaria de 2,8 g durante 4 semanas antes de la cirugía, logrando niveles altos en el tejido de cáncer de mama humano, una señal alentadora para un ensayo clínico de fase II.

En oncología, las combinaciones con curcumina o vincristina han demostrado eficacia preclínica frente a la resistencia mediada por NF-κB; sin embargo, no se ha realizado la validación clínica. Cancer Research UK declaró en 2019: "Necesitamos mucha más investigación con ensayos clínicos fiables antes de poder estar seguros de que el cardo mariano desempeñará algún papel en el tratamiento o la prevención del cáncer." En general, la evidencia proveniente de ensayos clínicos en humanos para indicaciones oncológicas sigue siendo muy preliminar.

5.6 Neuroprotección

Además de su naturaleza hepatoprotectora, recientemente se ha reportado que la silimarina es un presunto agente neuroprotector frente a muchas enfermedades neurológicas, incluidas las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson, y la isquemia cerebral; se cree que el mecanismo neuroprotector subyacente se debe a su capacidad para inhibir el estrés oxidativo en el cerebro, pero también confiere ventajas adicionales al influir en vías como la agregación de β-amiloide, los mecanismos inflamatorios, la maquinaria apoptótica celular y la mediación de receptores estrogénicos.

La evidencia neuroprotectora a favor de la silimarina se ha documentado no solo en modelos animales de enfermedades neurodegenerativas, sino también en modelos celulares neuronales y no neuronales de la enfermedad de Alzheimer, la isquemia cerebral y la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, faltan reportes sobre el efecto de la silimarina en otros trastornos del sistema nervioso central en los que el estrés oxidativo desempeña un papel fundamental, como la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica y la esclerosis múltiple. En este momento no existen ensayos clínicos robustos en humanos para indicaciones neurológicas; la evidencia disponible es preclínica.

5.7 Complicaciones asociadas a la quimioterapia

Un ensayo clínico aleatorizado triple ciego evaluó la nano-silimarina para la prevención del síndrome mano-pie y la neuropatía inducidos por regímenes de quimioterapia (XELOX o m-FOLFOX6) en cáncer colorrectal metastásico. Numerosos estudios preclínicos y clínicos han examinado la eficacia de la silimarina en la prevención y el tratamiento de complicaciones causadas por agentes quimioterapéuticos; sin embargo, existe un número limitado de ensayos clínicos aleatorizados bien diseñados sobre este posible efecto de la silimarina, y se considera crucial realizar más estudios.

6. Formas de dosificación y dosis reportadas

6.1 Formas de dosificación comunes

• Cápsulas/tabletas orales estandarizadas: Los suplementos modernos suelen utilizar un extracto estandarizado de cardo mariano que contiene un porcentaje específico de silimarina (habitualmente entre 70% y 80%) para garantizar una potencia y eficacia constantes.
• Complejo con fosfatidilcolina (fitosoma): Las preparaciones que contienen fosfolípidos como la fosfatidilcolina pueden aumentar la absorción de la silimarina y su constituyente, la silibina. Los niveles plasmáticos de silibina fueron significativamente más altos tras la administración de cápsulas del complejo silibina-fosfatidilcolina en comparación con las tabletas convencionales de silimarina.
• Formulación intravenosa: En algunos países europeos, la silibinina está disponible como una solución acuosa que contiene la sal disódica de dihemisuccinato, para inyección intravenosa.
• Fruto seco/infusiones: La dosis del fruto seco es de 4 a 9 g, y para el extracto líquido 1:1 es de 4 a 9 ml.

6.2 Dosis reportadas en estudios clínicos

• Los regímenes de dosificación en los estudios oscilan entre una equivalencia de 140 mg de silimarina estandarizada al día y 900 mg al día.
• La dosis recomendada de silimarina se encuentra en un rango de 70 a 140 miligramos tres veces al día en diversas afecciones.
• En un ensayo triple ciego sobre diabetes, los pacientes recibieron 140 mg de silimarina tres veces al día (420 mg/día) durante 45 días.
• Un ensayo con 64 pacientes con NASH utilizó 210 mg/día de silimarina durante ocho semanas.
• Un ensayo doble ciego controlado con placebo sobre fibrosis utilizó 700 mg/día de silimarina durante 48 semanas.
• Un ensayo sobre NASH aleatorizó a los pacientes para recibir silimarina 700 mg tres veces al día (2100 mg/día) o placebo durante 48 semanas.
• Un ensayo multicéntrico de fase II sobre NASH realizado en EE. UU. aleatorizó a los participantes a recibir Legalon® 420 mg o 700 mg tres veces al día durante 48 semanas.
• En el estudio de prevención de nefrotoxicidad por cisplatino, se administró silimarina 140 mg dos veces al día, comenzando siete días antes y durante la administración de cisplatino.
• Se ha demostrado que la silimarina es segura para el consumo humano en dosis terapéuticas, incluso en dosis de 700 mg tres veces al día (2100 mg/día) durante hasta 24 semanas.
• La monografía de productos naturales para la salud (NHP) de Health Canada cita una dosis terapéutica diaria máxima de 600 mg al día de silimarina, con un límite máximo recomendado adicional de 200 mg por dosis única.
• La monografía de ESCOP (2009) describe el uso del fruto de cardo mariano para el tratamiento del daño hepático tóxico y el tratamiento de apoyo de afecciones hepáticas inflamatorias crónicas, con una dosis del extracto correspondiente a 165–330 mg de silimarina.

7. Farmacocinética y biodisponibilidad

La aplicación clínica de las terapias basadas en silimarina sigue estando limitada por su escasa solubilidad acuosa, su baja biodisponibilidad oral, su rápido metabolismo y su inestabilidad fisicoquímica. La silimarina tiene una absorción oral de solo alrededor del 23% al 47% y experimenta una rápida conjugación de fase II, lo que conduce a una baja biodisponibilidad. La biodisponibilidad de la silimarina es notablemente baja, con un promedio de aproximadamente el 0,95%, principalmente debido a su escasa solubilidad en agua y a un extenso metabolismo de fase II.

La silimarina administrada por vía oral alcanza una concentración máxima (t_max) entre las 2 y las 4 horas y tiene una vida media de aproximadamente 6 horas; sin embargo, solo entre el 20% y el 50% de la silimarina oral se absorbe desde el tracto gastrointestinal, donde experimenta una extensa circulación enterohepática. La silimarina experimenta metabolismo de fase I y fase II, especialmente reacciones de conjugación de fase II, sometiéndose a múltiples reacciones de conjugación, y se excreta principalmente en la bilis y la orina.

Tras su absorción, la silimarina experimenta un rápido metabolismo de fase II y se excreta principalmente en la bilis y la orina; muestra una absorción mejorada en pacientes con hepatitis C y enfermedad del hígado graso no alcohólico. Los principales transportadores de eflujo de la silibina son la proteína asociada a la resistencia a múltiples fármacos (MRP2) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Los ensayos clínicos han demostrado que la silimarina es segura en dosis altas (>1500 mg/día) en humanos; sin embargo, los estudios farmacocinéticos realizados en las últimas tres décadas sobre absorción, distribución, metabolismo y excreción han revelado una absorción deficiente, un metabolismo rápido y, en última instancia, una biodisponibilidad oral escasa. Se han desarrollado nuevas estrategias de formulación, incluyendo complejos fosfolipídicos y sistemas de administración basados en nanopartículas, para abordar esta limitación. Los nanotransportadores son una solución prometedora para la baja solubilidad y la biodisponibilidad limitada de la silimarina, con el objetivo de mejorar la administración dirigida al sistema nervioso central y al tejido hepático.

8. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas

8.1 Perfil de seguridad general

Los estudios toxicológicos han demostrado que la tolerabilidad de la silimarina es adecuada, y sus efectos adversos se limitan principalmente a reacciones alérgicas insignificantes, trastornos gastrointestinales, dolor de cabeza, náuseas, picazón y urticaria. En estudios en humanos y animales, la silimarina no ha mostrado efectos secundarios específicos graves; en casos raros, su uso se ha asociado con síntomas gastrointestinales, dolores de cabeza, confusión y reacciones cutáneas.

Se han reportado muy pocos efectos secundarios del uso de cardo mariano o silimarina; varios estudios de gran tamaño en pacientes con trastornos hepáticos han encontrado que tomar silimarina rara vez puede tener un efecto laxante o causar náuseas, acidez estomacal o malestar estomacal; en dosis altas, se han observado reacciones alérgicas leves.

8.2 Reacciones alérgicas

El cardo mariano puede causar reacciones alérgicas, en particular entre las personas alérgicas a plantas relacionadas (por ejemplo, la ambrosía, el crisantemo, la caléndula y la margarita).

8.3 Interacciones farmacológicas

Los datos de ensayos clínicos concluyeron que la silimarina no representa un riesgo clínicamente relevante de interacción fármaco-fármaco; aunque la silimarina inhibe las actividades de enzimas y transportadores implicados en la farmacocinética de los fármacos terapéuticos, su concentración dentro del cuerpo humano rara vez alcanza el punto que constituiría una inhibición significativa debido a su baja biodisponibilidad; no obstante, existen excepciones.

La silimarina tiene un efecto limitado sobre la farmacocinética de varios fármacos in vivo, a pesar de disminuir la actividad de las enzimas del citocromo P-450 (CYP), la enzima UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) y de reducir el transporte de la P-glicoproteína (P-gp). In vitro, las enzimas más frecuentemente señaladas por su posible inhibición incluyen CYP3A4 y CYP2C9, y la silimarina también puede afectar la función del transportador P-glicoproteína.

La administración oral de silibinina en dosis diarias de hasta 1,44 g durante una semana se ha establecido como segura en estudios clínicos.

8.4 Preocupaciones sobre la calidad del producto

Se han planteado preocupaciones acerca de la mala calidad química y microbiológica de los suplementos dietéticos de cardo mariano que se venden en Estados Unidos y otros países; se ha encontrado que algunos productos contienen cantidades de silimarina sustancialmente diferentes de las declaradas en la etiqueta, o que están contaminados con pesticidas, microorganismos o micotoxinas.

8.5 Estatus regulatorio

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) no ha aprobado el uso del cardo mariano como tratamiento para el cáncer ni para ninguna otra afección médica. En Estados Unidos, la silimarina/cardo mariano se vende como suplemento dietético y no está sujeta a los mismos requisitos de aprobación previa a la comercialización que los medicamentos farmacéuticos. Como se ha señalado, en Europa, el dihemisuccinato disódico de silibinina intravenoso (Legalon SIL) cuenta con aprobación específica para la intoxicación por Amanita phalloides en varios países.

Referencias

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• PMC — Role of Silymarin in Cancer Treatment: Facts, Hypotheses, and Questions
• PMC — Evaluation of Oral Nano-Silymarin Formulation Efficacy in the Prevention of Hand-Foot Syndrome and Neuropathy (2025)
• PMC — Effect of Silymarin in the Prevention of Cisplatin Nephrotoxicity, a Clinical Trial Study
• PMC — A double-blinded randomized controlled trial of silymarin for the prevention of antituberculosis drug-induced liver injury
• PubMed — Reassessing bioavailability of silymarin
• PMC — Superior silybin bioavailability of silybin–phosphatidylcholine complex in oily-medium soft-gel capsules versus conventional silymarin tablets
• PMC — Analgesia and silymarin: What are the opportunities and challenges? (2025)
• PMC — Impact of Silymarin Supplements on Liver Enzyme Levels: A Systematic Review (2023)
• PMC — "Silymarin", a Promising Pharmacological Agent for Treatment of Diseases
• European Medicines Agency — Final Assessment Report on Silybum marianum (L.) Gaertn., fructus
• Health Canada — Safety assessment of milk thistle seed extract (silymarin) as a supplemental ingredient
• Wikipedia — Silibinin
• Nutrients (MDPI) — Hepatoprotective Effect of Silymarin Herb in Prevention of Liver Dysfunction Using Pig as Animal Model (2025)
• NCCIH — Hepatitis C and Dietary Supplements: What the Science Says