Ácido Eicosapentaenoico (EPA)
1. Identidad y Caracterización Química
El ácido eicosapentaenoico (EPA) es un ácido graso poliinsaturado (AGPI) omega-3 de cadena larga de origen marino. Su número de registro CAS es 10417-94-4, y su nombre IUPAC es (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-5,8,11,14,17-icosapentaenoico. También lleva el nombre trivial de ácido timnodónico. En la literatura fisiológica y nutricional, el EPA se designa como 20:5(n−3).
En su estructura química, el EPA es un ácido carboxílico con una cadena de 20 carbonos y cinco dobles enlaces cis; el primer doble enlace se ubica en el tercer carbono desde el extremo omega. Los cinco dobles enlaces se ubican en las posiciones 5, 8, 11, 14 y 17, lo que le da al EPA su nombre científico de ácido 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico. El EPA tiene la fórmula química C₂₀H₃₀O₂ con un peso molecular de aproximadamente 302 g/mol.
Debido a la ubicación del doble enlace, usualmente en posición Z (cis), la cadena de alquilo está "curvada", por lo que hay una disponibilidad limitada para otras moléculas y no se produce agregación, lo que ayuda a mantener la fluidez de la membrana celular. El EPA existe como un líquido incoloro a temperatura ambiente y es insoluble en agua, pero soluble en solventes orgánicos. Se oxida fácilmente al exponerse al aire, razón por la cual los suplementos de EPA a menudo contienen antioxidantes para prevenir la rancidez.
Fuentes Naturales
El EPA se obtiene en la dieta humana al consumir pescado graso — por ejemplo, hígado de bacalao, arenque, caballa, salmón, menhaden y sardina — así como diversos tipos de algas comestibles, o al tomar formas suplementarias de aceite de pescado o aceite de algas. También se encuentra en la leche materna humana.
Los peces no producen EPA por sí mismos; en cambio, este se origina en el plancton y las microalgas de su dieta, concentrándose más en los peces que ocupan niveles más altos de la cadena alimentaria. Los peces, como la mayoría de los vertebrados, pueden sintetizar muy poco EPA a partir del ácido alfa-linolénico (ALA) de la dieta. Debido a esta tasa de conversión extremadamente baja, los peces lo obtienen principalmente de las algas que consumen. En los humanos, el EPA puede sintetizarse a partir del ácido graso esencial α-linolénico (ALA), 18:3 (ω-3), pero la conversión es mínima. Los mamíferos marinos, como las ballenas y las focas, también son ricos en EPA y DHA.
Formas Comerciales y Preparaciones
El EPA puede encontrarse en varias preparaciones de suplementos: aceites de pescado, aceite de hígado de bacalao, aceite de kril, algunos aceites de algas, y preparaciones concentradas de grado farmacéutico de EPA y DHA, o de EPA solo. Se aprueban tres formulaciones de venta con receta de ácidos grasos omega-3 en EE. UU. para el tratamiento de adultos con hipertrigliceridemia grave: (1) ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3 (OM3EE), una mezcla principalmente de EPA y DHA (Lovaza®, Omtryg™ y genéricos); (2) icosapent etilo (IPE), ésteres etílicos de EPA (Vascepa®); y (3) ácidos carboxílicos omega-3 (OM3CA), una mezcla de ácidos grasos omega-3 de cadena larga en forma de ácido graso libre, principalmente EPA, DHA y ácido docosapentaenoico (Epanova®).
La alta biodisponibilidad de los ácidos omega-3 se debe a su forma molecular libre en lugar de a los derivados de éster etílico. Generalmente se requiere la ingesta de dosis altas (2.0 a 4.0 g/día) de ácidos grasos omega-3 de cadena larga como medicamentos de venta con receta o suplementos dietéticos para lograr una reducción significativa (>15 %) de los triglicéridos, y en esas dosis los efectos pueden ser significativos (del 20 % al 35 %, e incluso hasta el 45 % en personas con niveles superiores a 500 mg/dL).
2. Uso Tradicional e Histórico
La identificación científica formal del EPA es un logro relativamente moderno, pero las poblaciones de todo el mundo han consumido alimentos ricos en EPA durante milenios sin conocer la molécula específica responsable de los efectos en la salud.
El interés en el EPA y el DHA fue impulsado por investigaciones epidemiológicas que datan de la década de 1970 y que encontraron tasas bajas de infarto de miocardio y otros eventos coronarios entre los inuit de Groenlandia y otras poblaciones que consumen pescado, como las de Japón. A finales de la década de 1970, investigadores daneses estudiaron las tasas de enfermedad coronaria (EC) en poblaciones nativas de Groenlandia y descubrieron tasas de mortalidad por infarto agudo de miocardio significativamente más bajas en los inuit en comparación con daneses emparejados por edad y sexo, concluyendo que el alto nivel de ácidos grasos ω-3 en la dieta inuit basada en el mar podría explicar este hallazgo. A través de una serie de investigaciones ahora clásicas, se propuso que el "factor esquimal" que aparentemente los protegía de los estragos de la EC eran los ácidos grasos omega-3 (EPA y DHA) proporcionados por la ballena, la foca y el pescado consumidos como parte de su dieta tradicional.
Tras su investigación en Groenlandia, los investigadores daneses publicaron un artículo histórico en The Lancet el 15 de julio de 1978, titulado "Eicosapentaenoic acid and prevention of thrombosis and atherosclerosis?" (¿Ácido eicosapentaenoico y prevención de la trombosis y la aterosclerosis?), en el que presentaron datos que respaldaban la idea de que el EPA (proveniente de los productos del mar consumidos por los inuit) podría sustituir al ácido araquidónico en la vía de la ciclooxigenasa. Los niveles de EPA en los esquimales de Groenlandia eran siete veces más altos, y sus niveles de DHA cuatro veces más altos, que los de los esquimales que vivían en Dinamarca y seguían una dieta danesa.
La evidencia inicial de los beneficios para la salud de los ácidos grasos omega-3, es decir, el EPA y el DHA, provino de los esquimales de Groenlandia, quienes consumían una dieta rica en pescado y tenían tasas bajas de esclerosis múltiple, asma, diabetes mellitus tipo I y enfermedad coronaria. Se observaron tendencias similares en otras poblaciones que consumen pescado, como los japoneses. El aceite de hígado de bacalao, una preparación tradicional utilizada en Escandinavia y la Europa costera, sirvió como una fuente popular y temprana de ácidos grasos omega-3, incluido el EPA, mucho antes de que se identificaran sus constituyentes moleculares.
Un momento decisivo para la investigación de los omega-3 llegó el 9 de mayo de 1985, cuando el New England Journal of Medicine publicó artículos históricos, entre ellos "The Inverse Relation Between Fish Consumption and 20-year mortality from Coronary Heart Disease" (La relación inversa entre el consumo de pescado y la mortalidad a 20 años por enfermedad coronaria) de Kromhout et al. Estas publicaciones transformaron colectivamente al EPA dietético de un constituyente alimentario tradicional en un tema de investigación científica rigurosa.
3. Componentes Clave, Bioquímica y Mecanismos de Acción
El EPA actúa a través de varios mecanismos biológicos interconectados. Sus efectos están mediados en gran parte por su incorporación a los fosfolípidos de la membrana celular y su papel como precursor de moléculas específicas de señalización lipídica.
Incorporación a la Membrana y Competencia con el Ácido Araquidónico
Los ácidos grasos de cadena larga influyen en la inflamación a través de una variedad de mecanismos; muchos de estos están mediados por cambios en la composición de ácidos grasos de las membranas celulares. Los cambios en estas composiciones pueden modificar la fluidez de la membrana, la señalización celular que conduce a una expresión génica alterada, y el patrón de producción de mediadores lipídicos. Las células involucradas en la respuesta inflamatoria son típicamente ricas en el ácido graso n-6 ácido araquidónico, pero los contenidos de ácido araquidónico y de los ácidos grasos n-3 EPA y DHA pueden alterarse mediante la administración oral de EPA y DHA.
El EPA inhibe competitivamente la incorporación del ácido araquidónico (AA) a los fosfolípidos de membrana, reduciendo así la cantidad de sustrato disponible para la síntesis de prostanoides de la serie dos, como la PGE2, reduciendo efectivamente su síntesis. El EPA también puede reducir competitivamente la cantidad de eicosanoides de la serie dos sintetizados por las enzimas COX.
Producción de Eicosanoides
El principal precursor de los eicosanoides inflamatorios es el ácido araquidónico (20:4, n-6), que se transforma enzimáticamente en prostaglandinas o leucotrienos inflamatorios que contienen dos y cuatro dobles enlaces, respectivamente. Las prostaglandinas y leucotrienos sintetizados a partir de ácidos grasos n-3 contienen tres y cinco dobles enlaces, respectivamente, y son menos activos biológicamente. El EPA es metabolizado por las enzimas COX y LOX para formar mediadores antiinflamatorios (resolvinas), así como un mediador antiagregante y vasodilatador (PGI3). Los mediadores proagregantes (TXA3) y proinflamatorios (PGE3 y LTB5) derivados del EPA son generalmente más débiles en su actividad inflamatoria que sus contrapartes derivadas del ácido araquidónico.
Resolvinas y Mediadores Pro-Resolutivos Especializados (SPM)
Las resolvinas son una familia de mediadores lipídicos derivados de ácidos grasos poliinsaturados omega-3, específicamente EPA y DHA, que se generan durante la fase de resolución de la inflamación aguda. La resolvina E1 (5S,12R,18R-trihidroxi-EPA; RvE1) es un mediador antiinflamatorio sintetizado endógenamente a partir del EPA mediante un mecanismo transcelular novedoso que involucra las acciones secuenciales de la COX-2 acetilada por aspirina y la 5-lipoxigenasa durante la fase de resolución espontánea de la inflamación aguda localizada.
El EPA es un sustrato para el metabolismo enzimático que produce el mediador lipídico resolvina E1 (RvE1), el cual activa el receptor ChemR23 para transducir una resolución activa de la inflamación. La resolvina E1, un producto oxigenado del EPA identificado recientemente, se preparó mediante síntesis total y, en el rango nanomolar, demostró reducir drásticamente la inflamación dérmica, la peritonitis, la migración de células dendríticas esplénicas y la producción de interleucina-12.
Modulación de Citocinas
La suplementación dietética con aceite de pescado reduce la síntesis de citocinas inflamatorias como la interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF). El cambio en la composición de ácidos grasos de las células involucradas en la respuesta inflamatoria también afecta la producción de mediadores peptídicos de la inflamación, incluidas las moléculas de adhesión y las citocinas.
Metabolismo de los Triglicéridos
El mecanismo de los ácidos carboxílicos omega-3 consiste en mejorar la eliminación de triglicéridos de las partículas de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) circulantes en la sangre. También pueden aumentar la actividad de la lipoproteína lipasa en la sangre, aunque el mecanismo detallado sigue sin comprenderse por completo.
4. Evidencia Científica por Área de Uso
4.1 Enfermedad Cardiovascular e Hipertrigliceridemia
Hipertrigliceridemia — Evidencia de grado farmacéutico (fuerte): La evidencia regulatoria más sólida para el EPA se refiere a su papel en la reducción de los triglicéridos. El icosapent etilo es una forma de venta con receta, de alta pureza, del éster etílico de EPA, aprobada a una dosis de 4 g/día como complemento de la dieta para reducir los niveles de triglicéridos (TG) en pacientes adultos con hipertrigliceridemia grave (≥500 mg/dL). En estudios clínicos, el icosapent etilo produjo aumentos dependientes de la dosis en las concentraciones de EPA en el plasma y los glóbulos rojos. En los ensayos MARINE y ANCHOR, estos aumentos de EPA dependientes de la dosis se correlacionaron con el grado de reducción de los niveles de TG (todos con P<0.01).
Ensayo REDUCE-IT (evidencia fuerte, población de alto riesgo): Un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo incluyó a pacientes con enfermedad cardiovascular establecida o con diabetes y otros factores de riesgo, que habían estado recibiendo tratamiento con estatinas y que tenían un nivel de triglicéridos en ayunas de 135 a 499 mg por decilitro. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir 2 g de icosapent etilo dos veces al día (dosis diaria total de 4 g) o placebo. El criterio de valoración principal fue un compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, ictus no fatal, revascularización coronaria o angina inestable. En REDUCE-IT, hubo una disminución del 25 % en el criterio de valoración principal de eventos cardiovasculares mayores con 4 g/d de EPA (icosapent etilo) en pacientes con triglicéridos elevados (135–499 mg/dL) que también tomaban un fármaco estatina.
El ensayo REDUCE-IT exploró el uso de icosapent etilo, una forma de EPA de venta con receta y alta dosis, probando 4 gramos diarios en 8000 personas que tomaban medicación con estatinas y que también tenían triglicéridos sanguíneos elevados, antecedentes de ECV, o diabetes y otros factores de riesgo de ECV. Los investigadores encontraron que el uso diario del fármaco durante el período de estudio de cinco años redujo significativamente el riesgo de eventos mayores de ECV, incluyendo tanto infarto como ictus, en un 25 % en esta población de alto riesgo. El ensayo condujo a la aprobación por la FDA del icosapent etilo para un grupo selecto de pacientes de alto riesgo.
Ensayo STRENGTH (negativo, combinación de EPA+DHA): El ensayo STRENGTH no encontró beneficios significativos en ECV con Epanova, una forma de venta con receta y alta dosis de omega-3 que contiene EPA y DHA en forma de ácido carboxílico. STRENGTH incluyó a 13,078 participantes de 22 países con alto riesgo cardiovascular. Los participantes recibieron 4 g/día de omega-3 CA o un placebo de aceite de maíz. El ensayo se detuvo después de que los participantes fueran tratados durante una mediana de aproximadamente 3.5 años, cuando la probabilidad de beneficio del omega-3 CA parecía baja y el grupo suplementado tenía una mayor incidencia de fibrilación auricular.
Monoterapia con EPA frente a combinación EPA+DHA: La monoterapia con EPA parece ser más efectiva que las formulaciones combinadas de EPA + DHA, como lo evidencian ensayos como REDUCE-IT, que mostró beneficios significativos con el éster etílico de EPA, y STRENGTH, que se detuvo prematuramente por falta de eficacia. REDUCE-IT utilizó éster etílico de EPA con aceite mineral como control, mientras que STRENGTH utilizó una formulación de ácido carboxílico de EPA y DHA con aceite de maíz como control. REDUCE-IT demostró una reducción en el riesgo de MACE con el EPA, mientras que STRENGTH no mostró tal beneficio con la combinación de EPA y DHA. A pesar de las extensas discusiones, las razones subyacentes de esta discrepancia siguen siendo difíciles de determinar.
Estado de aprobación de la FDA: En los Estados Unidos, el icosapent etilo está indicado como complemento del tratamiento con estatinas al máximo nivel tolerado para reducir el riesgo de infarto de miocardio, ictus, revascularización coronaria y angina inestable que requiera hospitalización en adultos con niveles elevados de triglicéridos (≥150 mg/dL) y enfermedad cardiovascular establecida o diabetes con dos o más factores de riesgo adicionales. También está indicado como complemento de la dieta para reducir los niveles de triglicéridos en adultos con hipertrigliceridemia grave (≥500 mg/dL).
Respaldo de las guías europeas: Las guías de dislipidemia de 2019 de la Sociedad Europea de Cardiología y la Sociedad Europea de Aterosclerosis recomiendan el uso de 4 g de icosapent etilo en personas con ECV establecida y niveles de triglicéridos de 135 a 499 mg a pesar del uso de estatinas.
Evidencia observacional y epidemiológica: Los resultados de estudios observacionales han sido consistentes con estos hallazgos, con varias revisiones sistemáticas y metaanálisis que muestran que un mayor consumo de pescado y niveles dietéticos o plasmáticos más altos de omega-3 se asocian con un menor riesgo de insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria y enfermedad coronaria fatal.
Ensayo de intervención temprana — DART: El Diet and Reinfarction Trial (DART) inscribió a 2033 hombres que habían experimentado un infarto de miocardio. A un grupo se le aconsejó aumentar su ingesta de ω-3 comiendo pescado graso dos veces por semana, y el otro recibió atención habitual. El grupo que consumió pescado tuvo una reducción del 29 % en la mortalidad general (P<0.05). Aproximadamente el 25 % de los pacientes que no querían comer pescado recibieron cápsulas de aceite de pescado que proporcionaban 900 mg/d de EPA y DHA.
4.2 Salud Mental: Depresión
El conjunto de evidencia existente demuestra que los ácidos grasos omega-3, en particular el EPA y el DHA, tienen efectos antidepresivos que pueden atribuirse a su modulación de la neuroinflamación, la función de los neurotransmisores y la neuroplasticidad. No obstante, los ensayos clínicos de suplementación con omega-3 han arrojado resultados inconsistentes.
Un metaanálisis analizó 26 estudios que incluyeron a 2160 participantes. El metaanálisis mostró un efecto beneficioso general de los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 sobre los síntomas de depresión (DME = −0.28, P = 0.004).
Los ensayos aleatorizados de tratamiento con AGPI omega-3 para la depresión han diferido en sus resultados. Metaanálisis recientes atribuyen las discrepancias a efectos diferenciales del EPA frente al DHA y a la heterogeneidad diagnóstica. Un metaanálisis específico probó la hipótesis de que el EPA es el componente eficaz en el tratamiento con AGPI de los episodios depresivos mayores. Los suplementos que contenían EPA ≥ 60 % del total de EPA + DHA, en un rango de dosis de 200 a 2200 mg/d de EPA en exceso de DHA, fueron eficaces contra la depresión primaria.
Utilizando un modelo de efectos aleatorios, las puntuaciones estandarizadas medias generales de depresión se redujeron en respuesta a la suplementación con AGPI-CL omega-3 en comparación con el placebo (diferencia de medias estandarizada = −0.291, IC del 95 % = −0.463 a −0.120, z = −3.327, p = 0.001). Este metaanálisis proporciona evidencia de que el EPA podría ser más eficaz que el DHA en el tratamiento de la depresión. Sin embargo, debido a las limitaciones identificadas en los estudios incluidos, se necesitan ensayos controlados aleatorizados más grandes, bien diseñados y de duración suficiente para confirmar estos hallazgos.
Una revisión de investigaciones clínicas informó que un total de seis de siete ensayos clínicos mostraron que el EPA mejoró significativamente los síntomas depresivos en comparación con las poblaciones tratadas con placebo. No obstante, los ensayos clínicos de suplementación con omega-3 han arrojado resultados inconsistentes. Algunos estudios han demostrado reducciones significativas en los síntomas depresivos tras el tratamiento con omega-3, mientras que otros han mostrado un impacto beneficioso mínimo o nulo. La evidencia en general es prometedora pero aún no concluyente; el panorama se complica por la heterogeneidad en la dosis, la proporción EPA/DHA, el diagnóstico, la comorbilidad y el uso concomitante de antidepresivos en los distintos ensayos.
4.3 Trastornos Psiquiátricos: Esquizofrenia y Trastorno Bipolar
Se han reportado niveles reducidos de ácidos grasos n-3 en pacientes con depresión, esquizofrenia y enfermedad de Alzheimer. El EPA se ha estudiado para su uso en el tratamiento de varias enfermedades psiquiátricas y neurodegenerativas debido a sus efectos antiinflamatorios y neuroprotectores. Varias investigaciones han informado que el EPA podría tratar eficazmente la esquizofrenia, aunque la evidencia en esta área es preliminar y heterogénea.
Dada la necesidad crítica de tratamientos antidepresivos que no conlleven el riesgo de precipitar un episodio maníaco en pacientes bipolares, al menos un ensayo abierto de EPA como tratamiento adyuvante en la depresión bipolar trató a doce pacientes ambulatorios con trastorno bipolar I y síntomas depresivos con 1.5 a 2 g/día de EPA. La evidencia en el trastorno bipolar se limita a ensayos pequeños y justifica más estudios controlados.
4.4 Inflamación y Artritis Reumatoide
Los efectos antiinflamatorios de los AGPI n-3 marinos sugieren que podrían ser útiles como agentes terapéuticos en trastornos con un componente inflamatorio. Estos ácidos grasos pueden inhibir moderadamente algunos procesos inflamatorios, como la quimiotaxis de leucocitos, las interacciones adhesivas leucocito-endotelio, la expresión de moléculas de adhesión, la liberación de eicosanoides como las prostaglandinas y los leucotrienos a partir del ácido graso ω-6 ácido araquidónico, y las citocinas inflamatorias y la reactividad de las células T.
La artritis reumatoide (AR) representa una de las afecciones inflamatorias más estudiadas en relación con el EPA. Los beneficios atribuidos a los omega-3 incluyen el manejo del lupus, el eccema y la artritis reumatoide. La evidencia de aleatorización mendeliana también sugiere un vínculo potencial entre los niveles de EPA y la protección contra la artritis psoriásica: una predisposición genética elevada a niveles altos de EPA se vinculó con una menor susceptibilidad a la artritis psoriásica (APs). Los niveles de EPA predichos genéticamente más altos permanecieron significativamente asociados con un menor riesgo de APs incluso después de ajustar por múltiples comparaciones. La evidencia en este campo, sin embargo, proviene principalmente de estudios observacionales, análisis secundarios y ensayos pequeños; faltan ECA confirmatorios de gran tamaño.
4.5 Trastornos Neurológicos y Neurodegenerativos
Un reporte de caso y un ensayo clínico han mostrado que el EPA fue beneficioso para el manejo de la mayoría de los síntomas de la enfermedad de Huntington, mientras que una investigación clínica más extensa demostró que el EPA solo podía mejorar las funciones motoras. Se requieren más estudios clínicos para explorar completamente los efectos del EPA en otras enfermedades neurodegenerativas. La evidencia en este campo sigue siendo preliminar.
4.6 Cáncer
La relación entre el EPA y el cáncer no está clara. Se ha demostrado que el EPA y sus metabolitos suprimen la proliferación en líneas celulares de cáncer de colon, páncreas, mama, esófago y otros tipos, in vitro, y las resolvinas derivadas del EPA parecen tener un efecto antitumoral en modelos preclínicos. Sin embargo, los estudios clínicos muestran resultados mixtos. Estudios pequeños en pacientes sometidos a quimioterapia reportan cambios en los marcadores inflamatorios y la función inmunitaria con el EPA (a menudo combinado con DHA). Sin embargo, los hallazgos son inconsistentes, y actualmente no hay evidencia suficiente para respaldar su uso rutinario en el cuidado del cáncer.
5. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas
- Sistema cardiovascular: Reducción de triglicéridos, disminución de la VLDL, efecto antiagregante plaquetario, efectos antiaterosclerótico, reducción de eventos cardiovasculares (en pacientes de alto riesgo, hipertrigliceridémicos, en tratamiento con estatinas).
- Sistema inmunitario e inflamatorio: Modulación de la producción de eicosanoides, reducción de citocinas proinflamatorias (IL-1, TNF), generación de resolvinas pro-resolutivas (RvE1, RvE2, RvE3), desplazamiento del ácido araquidónico de los fosfolípidos de membrana.
- Sistema nervioso central / salud mental: Evidencia de actividad antidepresiva (particularmente en formulaciones predominantes en EPA), evidencia preliminar en esquizofrenia y depresión bipolar.
- Musculoesquelético/autoinmune: Investigado en artritis reumatoide y artritis psoriásica, con mecanismos antiinflamatorios que podrían reducir los marcadores de actividad de la enfermedad.
- Endocrino y metabólico: Efectos sobre el metabolismo lipídico, la eliminación de triglicéridos y VLDL; reducción del entorno inflamatorio relevante para el riesgo de diabetes tipo 2.
- Membranas celulares en general: La incorporación del EPA a las membranas celulares ayuda a mantener la fluidez de la membrana celular, influyendo en la transducción de señales y la función de los receptores en muchos tejidos.
6. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas
Los suplementos de aceite de pescado vienen en forma líquida, en cápsulas y en píldoras. El EPA también puede encontrarse en el aceite de hígado de bacalao, el aceite de kril, los aceites de algas y preparaciones concentradas de grado farmacéutico de EPA y DHA, o de EPA solo.
Las siguientes dosis aparecen en la literatura clínica, reportadas aquí tal como se encontraron en el material fuente:
- Hipertrigliceridemia (venta con receta, aprobado por la FDA): La dosis diaria de icosapent etilo (Vascepa) es de 4 g, tomados como 2 cápsulas dos veces al día con alimentos.
- Reducción del riesgo cardiovascular (REDUCE-IT): Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir 2 g de icosapent etilo dos veces al día (dosis diaria total de 4 g).
- Metaanálisis sobre depresión: Los suplementos que contenían EPA ≥ 60 % del total de EPA + DHA, en un rango de dosis de 200 a 2200 mg/d de EPA en exceso de DHA, fueron eficaces contra la depresión primaria.
- Depresión bipolar (ensayo abierto): El EPA se administró a 1.5 a 2 g/día durante un período de estudio definido.
- Estudio de seguridad en pacientes con esquizofrenia: Ochenta y cuatro sujetos con esquizofrenia fueron tratados con EPA 2 g/día o placebo, además de su medicación antipsicótica, durante 12 semanas.
- DART (cápsulas de aceite de pescado para prevención secundaria cardíaca): Las cápsulas de aceite de pescado proporcionaron 900 mg/d de EPA y DHA para los pacientes que rechazaron comer pescado graso.
- Orientación dietética general: Las Dietary Guidelines for Americans 2020–2025 del gobierno federal recomiendan que los adultos consuman 8 onzas o más de una variedad de productos del mar (pescado o mariscos) por semana para obtener todos los nutrientes que estos aportan.
7. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Notables
Perfil General de Seguridad
Según la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria, el consumo a largo plazo de suplementos de EPA y DHA en dosis combinadas de hasta aproximadamente 5 g/día parece ser seguro. No se ha demostrado que estas dosis causen problemas de sangrado o afecten la función inmunitaria, la homeostasis de la glucosa o la peroxidación lipídica. De manera similar, la FDA ha concluido que los suplementos dietéticos que proporcionan no más de 5 g/día de EPA y DHA son seguros cuando se usan según lo recomendado.
Los AGPI n-3 se consideran generalmente seguros; las reacciones adversas más reportadas incluyen síntomas gastrointestinales, dolor musculoesquelético, edema periférico, gota, erupción cutánea, sangrado y fibrilación auricular.
Riesgo de Sangrado
Dosis de 2–15 g/día de EPA y/o DHA podrían aumentar el tiempo de sangrado al reducir la agregación plaquetaria. Sin embargo, según la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria, el consumo a largo plazo de suplementos de EPA y DHA en dosis combinadas de hasta aproximadamente 5 g/día parece ser seguro. En dosis altas, tanto los omega-3 de venta con receta como los suplementos de aceite de pescado pueden aumentar el riesgo de fibrilación auricular y también conducir a un mayor riesgo de sangrado.
Riesgo de Fibrilación Auricular
La asociación entre la suplementación con omega-3 en dosis altas y la fibrilación auricular (FA) ha surgido como una preocupación de seguridad clínicamente relevante. Un metaanálisis de 34 ensayos que incluyó a 114,326 personas encontró que el EPA/DHA en dosis altas (>1500 mg/día) en pacientes de alto riesgo cardiovascular mostró un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de FA, con una razón de posibilidades (OR) combinada de 1.48 (IC del 95 %, 1.21–1.81) y una diferencia de riesgo absoluto del 0.8 % (0.40–1.1 %). Ninguno de los otros tres grupos (alto riesgo/baja dosis, bajo riesgo/baja dosis y bajo riesgo/alta dosis) mostró niveles estadísticamente significativos de riesgo de FA. Este metaanálisis sugiere que el tratamiento con EPA/DHA tiene más probabilidades de aumentar el riesgo de FA en pacientes de alto riesgo cardiovascular tratados con dosis altas.
El ensayo STRENGTH se detuvo después de que los participantes fueran tratados durante una mediana de aproximadamente 3.5 años, en parte porque el grupo suplementado tuvo una mayor incidencia de fibrilación auricular.
Interacciones Farmacológicas
El EPA y el DHA pueden actuar como sustratos alternativos para el metabolismo del CYP450 y se metabolizan parcialmente a través de esta vía metabólica. Sin embargo, no se ha observado una inhibición significativa de las enzimas CYP450 por parte del DHA o el EPA, y no se han establecido interacciones fármaco-fármaco con medicamentos que utilizan la vía metabólica del CYP450. Los suplementos exclusivos de EPA han demostrado no tener interacciones fármaco-fármaco con otros medicamentos que puedan utilizar la vía metabólica del P450, como el omeprazol, la warfarina, la atorvastatina y la rosiglitazona.
A pesar de la ausencia de interacciones establecidas mediadas por el CYP450, las propiedades inhibitorias de la agregación plaquetaria del EPA (a través de sus efectos moduladores del tromboxano y las prostaglandinas) hacen que la combinación de EPA en dosis altas con fármacos anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios siga siendo un área de vigilancia clínica, en consonancia con los datos generales de riesgo de sangrado mencionados anteriormente.
Colesterol LDL (EPA frente a EPA+DHA)
Las formulaciones de omega-3 que contienen DHA también pueden aumentar el colesterol LDL. Sin embargo, esto no se acompaña de un aumento del colesterol no HDL, que se considera un mejor indicador del riesgo cardiovascular en esta población de pacientes. Las preparaciones de EPA puro, como el icosapent etilo, no presentan la misma preocupación de aumento del LDL, lo cual se considera una ventaja potencial de la monoterapia con EPA sobre los productos combinados de EPA+DHA.
Estabilidad Oxidativa
El EPA se oxida fácilmente al exponerse al aire, razón por la cual los suplementos de EPA a menudo contienen antioxidantes para prevenir la rancidez. Las preparaciones de aceite de pescado oxidadas pueden generar productos de peroxidación lipídica; por lo tanto, la calidad del producto y las condiciones de almacenamiento inciden en la seguridad en la práctica.
Referencias
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