Vitamina B9: Metilfolato (5-MTHF / L-Metilfolato)
1. Identidad, nombres químicos y formas comunes
El folato es una vitamina B hidrosoluble que está naturalmente presente en algunos alimentos, se añade a otros y está disponible como suplemento dietético. El folato, anteriormente conocido como folacina y a veces como vitamina B9, es el término genérico para los folatos alimentarios de origen natural y los folatos presentes en suplementos dietéticos y alimentos fortificados, incluido el ácido fólico.
El folato es el término genérico para la vitamina B9, una vitamina hidrosoluble que incluye compuestos químicamente similares esenciales durante periodos de crecimiento y división celular rápidos, en el mantenimiento de células nuevas y en la formación de ADN y ARN.
El término "fólico" proviene de la palabra latina folium (que significa hoja) porque se encontró en vegetales de hoja verde oscura. El folato (vitamina B9) se refiere a las numerosas formas del ácido fólico y sus compuestos relacionados, incluidos el ácido tetrahidrofólico (la forma activa), el metiltetrahidrofolato (la forma principal presente en la sangre), el metenil tetrahidrofolato, el ácido folínico, la folacina y el ácido pteroilglutámico.
El tema específico de este artículo —el metilfolato— es la forma biológicamente activa y circulante de la vitamina B9. Algunos suplementos dietéticos contienen folato en forma monoglutámica, el 5-MTHF (también conocido como L-5-MTHF, 5-metil-folato, L-metilfolato y metilfolato). Su nombre químico sistemático es ácido (6S)-5-metiltetrahidrofólico, y también se conoce comercialmente como ácido levomefólico.
Se sintetiza en las células absortivas del intestino delgado a partir del folato dietético poliglutamilado. Es un derivado metilado del tetrahidrofolato. El ácido levomefólico se genera a partir de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) a partir del 5,10-metilentetrahidrofolato (MTHF) y se utiliza para reciclar homocisteína a metionina mediante la metionina sintasa (MS).
En el plasma de humanos sanos, el 5-MTHF constituye típicamente entre el 80 y el 90% del folato total.
Estereoquímica y actividad biológica
Las letras o números que preceden al nombre se refieren a la estructura química tridimensional de ese compuesto. L- y 6(S)- indican L-metilfolato biológicamente activo (beneficioso). D- y 6(R)- indican L-metilfolato no biológicamente activo (no beneficioso). Algunos productos pueden indicar únicamente "Metilfolato" o "5-MTHF", sin especificar qué forma contienen. Si la etiqueta no indica L-Metilfolato, Metafolin o Quatrefolic, es posible que no se trate de la forma biológicamente activa.
Relación con el ácido fólico
El ácido fólico, un compuesto sintético que no se encuentra en la naturaleza, se utiliza en programas de fortificación y suplementación dietética. Para ser utilizado por el organismo, el ácido fólico debe metabolizarse mediante una serie de conversiones hasta convertirse en 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF), la forma biodisponible de folato presente en la sangre.
El L-5-MTHF es el folato natural predominante en los alimentos. El ácido fólico (ácido pteroilglutámico, a veces conocido como vitamina B9), ampliamente utilizado en la fortificación de alimentos y como ingrediente en suplementos dietéticos, es el precursor del L-5-MTHF.
Formas de sal comerciales
En la industria de suplementos y alimentos, el 5-MTHF está disponible en varias formas de sal estabilizadas. El L-5-MTHF-Ca está destinado a usarse en forma cristalina seca o microencapsulada como alternativa al ácido fólico en alimentos; es un polvo cristalino de color blanco a amarillo claro, casi inodoro y soluble en agua. Otras formas de sal utilizadas comercialmente incluyen la sal de glucosamina (Quatrefolic®) y la sal sódica (Arcofolin®). Se espera que las diferentes versiones de sal (calcio, sodio y glucosamina) del 5-MTHF se absorban a través del intestino delgado de manera similar al 5-MTHF proveniente de la dieta.
Fuentes alimentarias naturales
El folato está naturalmente presente en una amplia variedad de alimentos, incluidos vegetales (especialmente vegetales de hoja verde oscura), frutas y jugos de frutas, frutos secos, frijoles, arvejas, mariscos, huevos, productos lácteos, carne, aves y cereales. El folato se refiere a un grupo de vitaminas B9 hidrosolubles que se encuentran naturalmente en alimentos como las verduras de hoja verde, los frijoles y los huevos. Entre los principales alimentos ricos en folato se incluyen el kale, el brócoli, los cítricos, los espárragos, los plátanos, los frijoles y el hígado, siendo los frijoles y el hígado los que ofrecen las mayores cantidades. Sin embargo, los folatos naturales son susceptibles a la oxidación, pueden perder actividad rápidamente en los alimentos y se destruyen en gran parte con la cocción —hasta un 90%—. Además, tienen una biodisponibilidad baja e incompleta.
2. Uso histórico y tradicional
Descubrimiento científico (siglo XX)
Debido a que el folato es un micronutriente y no un ingrediente herbal o botánico, su historia es principalmente un relato de la ciencia nutricional del siglo XX más que de la tradición etnobotánica. En la década de 1930, Lucy Wills identificó un "nuevo factor hemopoyético" en la levadura y el hígado que curaba la anemia macrocítica tropical en humanos y la anemia experimental en monos. Janet Watson y William B. Castle nombraron a la sustancia desconocida, que finalmente se convertiría en una forma de folato, "factor de Wills".
Estudios posteriores con esta sustancia desconocida mostraron que era activa contra la pancitopenia nutricional en monos y la anemia experimental en pollos, lo que llevó a diversas denominaciones como vitamina M (mono) y vitamina Bc (chick, pollo). A otros factores con actividad promotora del crecimiento para microorganismos como Lactobacillus casei se les dieron nombres provisionales, incluido el de ácido fólico —en reconocimiento a los extractos de vegetales de hoja verde—.
Bob Stokstad aisló la forma cristalina pura en 1943 y pudo determinar su estructura química mientras trabajaba en los Laboratorios Lederle de la American Cyanamid Company. Este histórico proyecto de investigación, la obtención del ácido fólico en forma cristalina pura en 1945, fue realizado por el equipo llamado los "folic acid boys" (muchachos del ácido fólico), bajo la supervisión y guía del Director de Investigación, el Dr. Yellapragada Subbarow, en el Laboratorio Lederle, Pearl River, Nueva York.
El descubrimiento de Stokstad demostró que la forma cristalina del ácido fólico estaba compuesta por un anillo de pteridina, ácido para-aminobenzoico y ácido glutámico, y se denominó ácido pteroilglutámico. Esta investigación condujo posteriormente a la síntesis del antifolato aminopterina, que fue utilizado por Sidney Farber en 1948 para tratar la leucemia infantil.
En las décadas de 1950 y 1960, los científicos comenzaron a descubrir los mecanismos bioquímicos de acción del folato. El ácido fólico tiene una larga historia de uso, junto con la vitamina B12, para el tratamiento de la anemia macrocítica (o megaloblástica).
Aplicaciones de salud pública y fortificación
En Estados Unidos, el ácido fólico se agrega a ciertos productos a base de granos, como el pan y la pasta, desde 1998, para ayudar a prevenir las deficiencias. En 2017, 86 países exigían por ley que la harina de trigo se fortificara con ácido fólico. El 5-MTHF, abreviatura de 5-metiltetrahidrofolato, es la forma bioactiva de la vitamina B9.
El folato figura en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. En 2023, fue el medicamento número 94 más recetado en Estados Unidos, con más de 7 millones de prescripciones.
3. Componentes clave y mecanismos de acción
Metabolismo de un carbono
Independientemente de cómo se haya obtenido la forma activa del folato, el 5-MTHF, el metilfolato, junto con la vitamina B12, ingresa al metabolismo de un carbono. Este metabolismo es una red de reacciones bioquímicas interrelacionadas que ocurre en todas las células del cuerpo, y es vital para diversas funciones, incluyendo la desintoxicación, la producción de energía, la función inmunitaria, el mantenimiento y la regulación de genes, el equilibrio del estado de ánimo y el control de la inflamación. Es esencial para sostener la vida y para inhibir o retardar el desarrollo de enfermedades asociadas al envejecimiento.
El metabolismo de un carbono mediado por folato (FOCM, por sus siglas en inglés) es una red metabólica estrechamente interconectada en la que los tetrahidrofolatos (THF) transportan y activan químicamente unidades de un carbono para reacciones biosintéticas que incluyen la síntesis de novo de purinas, la síntesis de novo de timidilato (dTMP) y la remetilación de homocisteína a metionina.
Remetilación de homocisteína y producción de SAM
La MTHFR cataliza la conversión de 5,10-metilentetrahidrofolato a 5-metiltetrahidrofolato (5-metilTHF), la forma principal de folato circulante y el donante de metilo para la remetilación de homocisteína a metionina en la reacción catalizada por la metionina sintasa (MTR), la cual transfiere el grupo metilo del 5-metilTHF a la homocisteína, formando tetrahidrofolato (THF) y metionina. La metionina se utiliza luego para la producción de SAM, necesaria para las reacciones de metilación del ADN y las proteínas, y el THF vuelve a ingresar a la vía del folato como aceptor de nuevas unidades de un carbono.
Síntesis de ADN y división celular
El folato funciona como coenzima o cosustrato en las transferencias de un solo carbono en la síntesis de ácidos nucleicos (ADN y ARN) y en el metabolismo de aminoácidos. Una de las reacciones más importantes dependientes del folato es la conversión de homocisteína a metionina. Otra reacción dependiente del folato, la metilación de desoxiuridilato a timidilato en la formación de ADN, es necesaria para la correcta división celular. Un deterioro de esta reacción inicia un proceso que puede llevar a la anemia megaloblástica, uno de los sellos distintivos de la deficiencia de folato.
Epigenética y metilación del ADN
El folato dietético es el micronutriente más ampliamente estudiado en la investigación animal y epidemiológica sobre la metilación del ADN. El folato se reduce a dihidrofolato (DHF) y posteriormente a tetrahidrofolato (THF), sirviendo como donante de un solo carbono en forma de 5-metil THF. En consecuencia, el 5-metil THF alimenta el ciclo del metabolismo de un carbono al donar su grupo metilo a la homocisteína, convirtiéndola en metionina.
El 5-MTHF es la forma principal del folato dietético y representa la forma fisiológica predominante de folato que se encuentra en la sangre y en la sangre del cordón umbilical; la disponibilidad de 5-MTHF contribuye a la conversión de metionina a SAM (S-adenosilmetionina), el efector universal para la metilación. Después de la liberación de un grupo metionilo, la acumulación de S-adenosilhomocisteína (SAH) y homocisteína ejerce una inhibición por retroalimentación sobre la enzima MS, inhibiendo la metilación.
Síntesis de neurotransmisores
Un estado adecuado de folato es necesario para las reacciones de metilación que sostienen la tetrahidrobiopterina (BH4) y el SAM —ambos necesarios para la síntesis de serotonina, dopamina y norepinefrina—. En otras palabras, una baja disponibilidad de L-metilfolato puede afectar indirectamente la síntesis de neurotransmisores, lo que puede contribuir a síntomas depresivos o a la resistencia al tratamiento en algunos pacientes.
La enzima MTHFR y los polimorfismos genéticos
Entre las variantes genéticas comunes de la MTHFR, el C677T y el A1298C son las más estudiadas. El genotipo homocigoto (TT) para C677T puede reducir la actividad enzimática en aproximadamente un 70%, mientras que los heterocigotos (CT) muestran una reducción de aproximadamente el 30-40%. La variante A1298C generalmente tiene efectos más leves y rara vez eleva la homocisteína por sí sola.
Varios pasos consecutivos en los dos ciclos están sujetos a mutaciones debido a polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en la enzima metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) que afectan la eficiencia de los ciclos al disminuir la actividad de la MTHFR, comprometiendo las reacciones de metilación mediante la reducción de la disponibilidad de metionina y la acumulación de homocisteína.
La MTHFR es una enzima necesaria para la formación de 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF), una forma de folato capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y que es necesaria como sustrato para la remetilación de homocisteína a metionina por la metionina sintasa.
4. Evidencia científica por área de uso
4.1 Prevención de defectos del tubo neural (DTN)
Un papel crucial demostrado del ácido fólico es ayudar a prevenir los defectos del tubo neural (DTN). Esta es la aplicación clínica mejor establecida para la suplementación con folato en general.
Los esfuerzos de investigación han sido productivos en la identificación de factores ambientales, como la suplementación periconcepcional con ácido fólico, que modulan el riesgo de desarrollo de DTN. Estudios de la vía biosintética del ácido fólico llevaron al descubrimiento de una asociación entre niveles elevados de homocisteína y el riesgo de DTN.
En cuanto al 5-MTHF específicamente para la prevención de DTN: Sin duda se necesitan más estudios para establecer al 5-MTHF como un enfoque terapéutico seguro y eficaz comparable al ácido fólico. Además, existe una falta de estudios clínicos que evalúen la eficacia de la suplementación con 5-MTHF en la prevención de DTN. A pesar del valor potencial del 5-MTHF como alternativa al ácido fólico, se necesitarían con urgencia estudios clínicos que respalden su eficacia, dosis, momento de administración y/o seguridad como suplemento.
La evidencia actual no demuestra una ventaja clara del 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) sobre el ácido fólico para la mayoría de las mujeres embarazadas en la prevención de defectos del tubo neural, aunque el 5-MTHF podría ofrecer beneficios teóricos para poblaciones específicas con un metabolismo reducido del ácido fólico.
En cuanto a los niveles de homocisteína, los niveles totales de homocisteína plasmática disminuyeron significativamente con el tiempo tanto en los sujetos que recibieron 1 mg de ácido fólico como en los que recibieron 5-MTHF; sin embargo, no se observaron diferencias en los niveles totales de homocisteína ni en las tasas de aborto entre los grupos.
Fuerza de la evidencia: Sólida para el folato (como clase) en la prevención de DTN; evidencia directa insuficiente específica sobre la suplementación con 5-MTHF frente al ácido fólico para la prevención de DTN en ensayos clínicos.
4.2 Reducción de la homocisteína y riesgo cardiovascular
El 5-MTHF, la forma predominante de folato en el plasma y los glóbulos rojos, es un sustrato para la conversión de homocisteína a metionina mediada por la metionina sintasa y la vitamina B12 (metilcobalamina). Una disponibilidad subóptima de 5-MTHF conduce a un aumento de la homocisteína circulante (hiperhomocisteinemia), la cual se ha asociado con numerosas enfermedades y complicaciones de salud, incluida la enfermedad cardiovascular.
Un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, de 13 semanas de duración incluyó a 149 personas de vida libre con hiperhomocisteinemia leve. Los sujetos recibieron diariamente 200 µg de una dieta natural rica en folato, 200 µg de [6S]-5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF), 200 µg de ácido fólico, o placebo. Los participantes fueron estratificados según su genotipo MTHFR.
En el ensayo SU.FOL.OM3, 2381 pacientes con antecedentes personales de enfermedad cardiovascular fueron asignados aleatoriamente a uno de cuatro grupos: vitaminas del grupo B solas (560 µg de 5-metil-THF, 3 mg de vitamina B6 y 20 µg de vitamina B12), ácidos grasos n-3 solos, vitaminas del grupo B y ácidos grasos n-3, o placebo. Los participantes fueron seguidos durante 4.7 años. La homocisteína total disminuyó un 26.3% durante el primer año (p < 0.0001), y luego aumentó de forma constante a lo largo de los 5 años. Sin embargo, al final del seguimiento, ese aumento fue menor entre los sujetos TT que entre los CT o CC.
Un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de Venn et al. y Lamers et al. demostró que la suplementación con L-5-MTHF o con ácido fólico redujo por igual las concentraciones plasmáticas de homocisteína total en mujeres sanas (según se cita en la bibliografía revisada por pares), con una eficacia comparable entre ambas formas.
Prinz-Langenohl et al. demostraron que la suplementación con 5-MTHF no se ve afectada por el polimorfismo del gen MTHFR. En otro estudio de biodisponibilidad crónica, Litynski et al. mostraron un efecto prolongado significativo en la reducción de los niveles de homocisteína a los seis meses de haber suspendido el tratamiento con 5-MTHF en individuos homocigotos (TT), de 12.1 ± 2.5 en comparación con 16.9 ± 6.8 para el ácido fólico (P < .01).
Un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 2024 investigó específicamente el efecto de formulaciones de vitaminas del grupo B que contienen metilfolato: explorando el vínculo entre los polimorfismos genéticos en los genes del metabolismo del folato (MTHFR, MTR y MTRR) y la enfermedad cardiovascular, este estudio evaluó el efecto de suplementos de vitaminas del grupo B (metilfolato, piridoxal-5′-fosfato y metilcobalamina) sobre los niveles de homocisteína y lípidos. En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, 54 pacientes de entre 40 y 75 años con homocisteína elevada y niveles moderados de LDL-C fueron divididos según sus polimorfismos genéticos en MTHFR, MTR y MTRR. Durante seis meses, recibieron una combinación de metilfolato, P5P y metilcobalamina, o un placebo. La suplementación con metilfolato, P5P y metilcobalamina adaptada a los perfiles genéticos redujo eficazmente los niveles de homocisteína y LDL-C en pacientes con polimorfismos específicos de MTHFR, MTR y MTRR, particularmente en aquellos con polimorfismos homocigotos del alelo menor.
De manera crítica, una remetilación deficiente de homocisteína a metionina puede provocar hiperhomocisteinemia leve, la cual es un marcador bioquímico de riesgo cardiovascular. Sin embargo, los ensayos clínicos no han demostrado que la reducción de la homocisteína disminuya los eventos cardiovasculares.
Fuerza de la evidencia: Moderada a sólida para la reducción de la homocisteína (un marcador sustituto) por el 5-MTHF, particularmente en portadores del genotipo MTHFR TT. La evidencia es insuficiente para establecer que la reducción de la homocisteína por el 5-MTHF se traduzca en una disminución de los eventos cardiovasculares.
4.3 Depresión y trastornos del estado de ánimo
Las revisiones sistemáticas sugieren que el L-metilfolato como coadyuvante mejora modestamente los síntomas en el trastorno depresivo mayor.
Un par de ensayos multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, paralelos-secuenciales de referencia (Papakostas et al., 2012) investigaron la potenciación con L-metilfolato en el trastorno depresivo mayor resistente a los ISRS: los autores realizaron dos ensayos multicéntricos con diseño de comparación paralela secuencial para investigar el efecto de la potenciación con L-metilfolato en el tratamiento del trastorno depresivo mayor en pacientes que habían tenido una respuesta parcial o nula a los ISRS. En el primer ensayo, 148 pacientes ambulatorios con trastorno depresivo mayor resistente a los ISRS fueron incluidos en un estudio de 60 días dividido en dos periodos de 30 días. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente, en una proporción de 2:3:3, a recibir L-metilfolato durante 60 días (7.5 mg/día durante 30 días, seguido de 15 mg/día durante 30 días), placebo durante 30 días seguido de L-metilfolato (7.5 mg/día) durante 30 días, o placebo durante 60 días. El estudio concluyó que el L-metilfolato coadyuvante a 15 mg/día puede constituir una estrategia de tratamiento eficaz, segura y relativamente bien tolerada para los pacientes con trastorno depresivo mayor que han tenido una respuesta parcial o nula a los ISRS.
Una revisión sistemática y metaanálisis (2022) analizó 9 artículos (N=6707 pacientes): la evaluación cualitativa sugiere que el L-metilfolato coadyuvante mejoró la respuesta a los antidepresivos. En el metaanálisis de la respuesta categórica según la Escala de Hamilton para la Depresión de 17 ítems (tres estudios, N=483), el L-metilfolato coadyuvante se asoció con mejores resultados. La conclusión fue que el L-metilfolato coadyuvante puede tener una eficacia modesta en adultos con TDM tratados con antidepresivos.
Una revisión sistemática y metaanálisis independiente sobre el folato (incluidos el L-metilfolato o el ácido fólico) como coadyuvante de los ISRS/IRSN: la búsqueda inicial reveló 293 artículos, de los cuales 6 ensayos controlados aleatorizados cumplieron finalmente los criterios de inclusión. Ese metaanálisis encontró un beneficio significativo para la terapia coadyuvante en comparación con la monoterapia. Solo cuando la evidencia se restringió al folato en una dosis de <5 mg/día o al metilfolato en una dosis de 15 mg una vez al día como coadyuvante de la terapia con ISRS, se observó un beneficio significativo en comparación con el placebo. Toda la evidencia se calificó como de calidad baja o muy baja para cada resultado.
El fundamento de los efectos neuropsiquiátricos involucra las vías de la MTHFR y los neurotransmisores: la desregulación de la vía de la MTHFR afecta la expresión de genes relevantes desde el punto de vista neuropsiquiátrico (p. ej., los involucrados en la neuroplasticidad y la regulación del estado de ánimo), lo que finalmente conduce a una respuesta deficiente a los antidepresivos y a síntomas depresivos persistentes característicos de la depresión resistente al tratamiento.
Fuerza de la evidencia: Evidencia moderada para el 5-MTHF coadyuvante (particularmente a 15 mg/día) en el trastorno depresivo mayor resistente a los ISRS; la mayoría de los estudios se calificaron como de calidad baja o muy baja. La evidencia para la monoterapia es insuficiente.
4.4 Deficiencia de MTHFR (forma genética grave/rara)
Una serie de casos investigó a pacientes con deficiencia grave de MTHFR: los pacientes con deficiencia grave de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) no pueden producir 5-MTHF y presentan niveles extremadamente bajos en el LCR. Como consecuencia, las reacciones de metilación en el SNC se ven comprometidas, y es probable que esto desempeñe un papel importante en las anomalías neurológicas que ocurren en la deficiencia de MTHFR. Aunque el tratamiento con betaína oral puede remetilar la homocisteína a metionina en el hígado, la betaína atraviesa mal la barrera hematoencefálica, y los niveles de metionina en el LCR permanecen bajos. Tres pacientes con deficiencia grave de MTHFR (actividad enzimática ≤1% de los controles) tuvieron niveles indetectables de 5-MTHF en el LCR al momento del diagnóstico y mientras estaban en tratamiento con ácido fólico o folinato de calcio.
Las mutaciones raras y graves de la MTHFR provocan la deficiencia de MTHFR, un defecto congénito autosómico recesivo caracterizado por niveles extremadamente elevados de homocisteína en la orina y el plasma, que causa retraso del desarrollo, trastornos oculares, trombosis y osteoporosis.
Fuerza de la evidencia: El 5-MTHF (mefolinato) es específicamente relevante para la deficiencia grave de MTHFR; la evidencia proviene principalmente de series de casos y observaciones clínicas pequeñas.
4.5 Embarazo, fertilidad y salud reproductiva
La prescripción de ácido fólico a mujeres en el periodo preconcepcional y durante el embarazo es una práctica consolidada. Todas las mujeres y adolescentes que podrían quedar embarazadas deben consumir 400 mcg de ácido fólico diariamente a través de suplementos, alimentos fortificados, o ambos, además del folato que obtienen al seguir un patrón de alimentación saludable.
En los suplementos dietéticos, el folato suele presentarse en forma de ácido fólico, pero también se utiliza el metilfolato (5-metil-THF). Los suplementos dietéticos que contienen metilfolato podrían ser mejores que el ácido fólico para las personas que tienen una mutación determinada en un gen llamado MTHFR.
Aunque es más conocido por su apoyo al embarazo y la fertilidad, cada vez se reconoce más que el folato también beneficia la salud cardiovascular, el estado de ánimo y la cognición.
Fuerza de la evidencia: Sólida para el folato como clase en la prevención periconcepcional de defectos del tubo neural (recomendación de Grado A por el USPSTF). La evidencia de que el 5-MTHF es superior al ácido fólico para la prevención general de DTN es actualmente insuficiente; el 5-MTHF podría tener ventajas en personas con un metabolismo deficiente del ácido fólico.
4.6 Cáncer — asociación con el estado del folato
La investigación más exhaustiva se ha centrado en el efecto del folato sobre el desarrollo del cáncer colorrectal y su precursor, el adenoma. Varios estudios epidemiológicos han encontrado asociaciones inversas entre las altas ingestas dietéticas de folato y el riesgo de adenoma y cáncer colorrectal.
Por el contrario, los datos de ensayos noruegos han generado señales de seguridad: la suplementación con 800 mcg/día de ácido fólico más 400 mcg/día de vitamina B12 durante una mediana de 39 meses en 3411 personas con cardiopatía isquémica aumentó las tasas de incidencia de cáncer en un 21% y las tasas de mortalidad por cáncer en un 38% en comparación con la ausencia de suplementación. Los hallazgos de estos ensayos noruegos han generado preocupación sobre el potencial de la suplementación con ácido fólico de aumentar el riesgo de cáncer. No se ha establecido en ensayos específicos si esto se aplica de manera similar al 5-MTHF.
Fuerza de la evidencia: Solo asociaciones epidemiológicas. La relación entre el folato y el riesgo de cáncer es compleja y depende del contexto (protectora con una ingesta adecuada, potencialmente promotora con dosis suplementarias altas o en presencia de lesiones neoplásicas preexistentes). Faltan datos específicos sobre la suplementación con 5-MTHF y los resultados relacionados con el cáncer.
4.7 Función cognitiva y demencia
La disminución de los niveles de folato puede estar relacionada con el desarrollo de enfermedades neuropsiquiátricas, incluidas la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la depresión. El NIH ODS identifica específicamente la demencia, la función cognitiva y la enfermedad de Alzheimer como áreas en las que el folato podría desempeñar un papel, junto con la depresión, la enfermedad cardiovascular y el accidente cerebrovascular, los DTN, el cáncer y el trastorno del espectro autista.
Fuerza de la evidencia: Preliminar y mixta. Se observan asociaciones entre un estado bajo de folato y el deterioro cognitivo en la literatura epidemiológica, pero no se ha establecido bien si la suplementación con 5-MTHF específicamente mejora los resultados cognitivos en ensayos clínicos.
5. Sistemas corporales asociados con la vitamina B9 / 5-MTHF
- Sistema hematopoyético: el deterioro de la reacción de síntesis de timidilato inicia un proceso que puede llevar a la anemia megaloblástica, uno de los sellos distintivos de la deficiencia de folato.
- Sistema nervioso: el 5-MTHF es una forma de folato capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y que es necesaria como sustrato para la remetilación de homocisteína a metionina por la metionina sintasa.
- Sistema cardiovascular: una disponibilidad subóptima de 5-MTHF conduce a un aumento de la homocisteína circulante, la cual se ha asociado con la enfermedad cardiovascular. También hay evidencia que sugiere que la deficiencia de 5-MTHF podría ser un factor de riesgo cardiovascular independiente de la homocisteína.
- Sistema reproductivo / desarrollo fetal: el folato y sus metabolitos desempeñan un papel fundamental en la síntesis y metilación del ADN, y un estado inadecuado o desequilibrado de folato está fuertemente asociado con los defectos del tubo neural y otros resultados adversos para la salud.
- Epigenoma / expresión génica: el metabolismo de un carbono es una red vital para el mantenimiento y la regulación de genes, el equilibrio del estado de ánimo y el control de la inflamación.
6. Biodisponibilidad y farmacocinética
Al consumirse, los folatos alimentarios se hidrolizan a la forma monoglutamato en el intestino antes de ser absorbidos mediante transporte activo a través de la mucosa intestinal. También se produce difusión pasiva cuando se consumen dosis farmacológicas de ácido fólico. Antes de entrar al torrente sanguíneo, la enzima dihidrofolato reductasa reduce la forma monoglutamato a THF y la convierte en formas metiladas o formiladas. La principal forma de folato en el plasma es el 5-MTHF.
La Junta de Alimentos y Nutrición (FNB) desarrolló los equivalentes dietéticos de folato (DFE) para reflejar la mayor biodisponibilidad del ácido fólico en comparación con la del folato alimentario. Se estima que al menos el 85% del ácido fólico es biodisponible cuando se toma con alimentos, mientras que solo alrededor del 50% del folato presente naturalmente en los alimentos es biodisponible.
En cuanto a la biodisponibilidad del 5-MTHF frente al ácido fólico específicamente, la literatura es matizada. Un estudio cruzado, doble ciego, en 13 hombres (Pentieva et al.) comparó 500 µg de ácido fólico y 500 µg de [6S]-5-MTHF como dosis orales únicas: el estudio demostró un aumento rápido en la concentración plasmática de folato, encontrando una equivalencia total en los parámetros farmacocinéticos analizados (concentración plasmática máxima [Cmax], tiempo hasta el Cmax [Tmax] y área bajo la curva [AUC]).
Debido a las diferencias estructurales entre las moléculas de ácido fólico y 5-MTHF, vale la pena preguntarse si existen diferencias en su biodisponibilidad. Sin embargo, los estudios realizados hasta el momento no muestran diferencias relevantes en la biodisponibilidad de estos compuestos. No obstante, en dosis más altas surgen ventajas para el 5-MTHF: el 5-MTHF, cuando se consume como suplemento dietético o en alimentos fortificados, tiene una mayor biodisponibilidad que el ácido fólico cuando se ingiere en concentraciones superiores a 0.4 mg por día, ya que la forma reducida no necesita someterse al proceso de reducción enzimática. Además, se ha demostrado que el mecanismo por el cual el ácido fólico se reduce a THF se satura fácilmente, lo que limita aún más su biodisponibilidad en relación con el 5-MTHF.
Un estudio cruzado aleatorizado, doble ciego y de dosis única de 2025 sobre una sal de dicolina de (6S)-5-metilTHF encontró lo siguiente: el área bajo la curva incremental (iAUC0-8h) fue significativamente mayor tras la administración de (6S)-5-MetilTHF-2Chol en comparación con el ácido fólico (1.64 veces mayor, P < 0.0001, para el folato total, y 2.56 veces mayor para el (6S)-5-MetilTHF, P < 0.0001).
El 5-MTHF de origen natural tiene ventajas importantes sobre el ácido fólico sintético: se absorbe bien incluso cuando se altera el pH gastrointestinal y su biodisponibilidad no se ve afectada por defectos metabólicos.
En cuanto a los niveles plasmáticos después de la administración oral: en un estudio con 21 sujetos con enfermedad arterial coronaria, los niveles plasmáticos máximos se alcanzaron entre una y tres horas después de la administración oral o parenteral. Se determinó que las concentraciones máximas eran más de siete veces superiores a las del ácido fólico (129 ng/ml frente a 14.1 ng/ml). El L-metilfolato es hidrosoluble y se excreta principalmente por los riñones.
Una ventaja farmacológica clave: después de consumir ácido fólico, parte del ácido fólico no metabolizado (UMFA) permanece en circulación. El 5-MTHF no provoca un aumento del ácido fólico no metabolizado (UMFA) en el plasma, el cual se ha asociado con el riesgo de cáncer y trastorno del espectro autista.
7. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios
El folato está disponible en multivitamínicos y vitaminas prenatales. También está disponible en suplementos dietéticos de complejo B y en suplementos que contienen únicamente folato. En los suplementos dietéticos, el folato suele presentarse en forma de ácido fólico, pero también se utiliza el metilfolato (5-metil-THF).
Las cantidades dietéticas recomendadas (RDA) de folato son 400 µg/día para adultos y 600 µg/día para mujeres en edad fértil.
Las dosis reportadas en los estudios clínicos varían considerablemente según la indicación:
- Reducción de la homocisteína / apoyo metabólico: un ensayo aleatorizado de 13 semanas utilizó 200 µg de [6S]-5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) al día. El ensayo SU.FOL.OM3 utilizó 560 µg de 5-metil-THF al día combinados con 3 mg de vitamina B6 y 20 µg de vitamina B12.
- Potenciación en la depresión: en los ensayos de Papakostas et al. para el trastorno depresivo mayor resistente a los ISRS, los pacientes recibieron L-metilfolato a 7.5 mg/día durante 30 días, seguido de 15 mg/día durante 30 días. Salvo por un estudio, la dosis principal utilizada en los metaanálisis de L-metilfolato para la depresión fue de 15 mg de L-metilfolato coadyuvante.
- Hiperhomocisteinemia (dosis alta cíclica): dos estudios administraron 5-MTHF a 15 mg al día durante hasta un mes consecutivo. Un estudio (Ambrosino et al., 2015) demostró que no hubo efectos adversos relacionados con la suplementación con 5-MTHF a 15 mg al día en pacientes con hiperhomocisteinemia leve o moderada (5-MTHF cíclico, un mes de dosificación seguido de dos meses de suspensión durante un total de dos años).
- Prevención periconcepcional de DTN (población general): el Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los Estados Unidos (USPSTF) recomienda enfáticamente que todas las mujeres que planean quedar embarazadas o que pueden quedar embarazadas tomen un suplemento diario que contenga entre 0.4 y 0.8 mg (400 a 800 µg) de ácido fólico. Esta recomendación se refiere al ácido fólico; los principales organismos aún no han establecido formalmente pautas de dosificación específicas para las formulaciones de 5-MTHF en la prevención de DTN.
- Rango general en los ensayos clínicos: siete ensayos clínicos identificados evaluaron el 5-MTHF, el L-5-MTHF o el [6S]-5-MTHF en dosis que oscilaron entre 0.4 y 1.13 mg al día. No se reportaron efectos adversos en ningún estudio; sin embargo, no todos los estudios incluyeron un monitoreo de estos en su metodología.
Aún no se han establecido formalmente los factores de conversión de mcg DFE a mcg para el folato suplementario en forma de 5-MTHF.
8. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas
Nivel máximo tolerable de ingesta (UL)
Con base en las interacciones metabólicas entre el folato y la vitamina B12, la Junta de Alimentos y Nutrición (FNB) estableció un UL para las formas sintéticas de folato disponibles en suplementos dietéticos y alimentos fortificados. La FNB no estableció un UL para el folato proveniente de los alimentos porque no se ha reportado que las ingestas elevadas de folato de fuentes alimentarias causen efectos adversos.
El panel de la EFSA (2023) reconoció las diferencias en la farmacocinética entre los folatos reducidos y el ácido fólico, señalando que no hay indicios de que las sales de 5-MTHF produzcan efectos de enmascaramiento de la B12. Por el contrario, el panel también concluyó que no se pudo determinar la seguridad del 5-MTHF-glucosamina o el l-5-MTHF-Ca por encima del UL para el ácido fólico (1 mg al día) debido a la falta de nuevos datos.
Enmascaramiento de la deficiencia de vitamina B12
Tomar grandes cantidades de suplementos de folato podría ocultar una deficiencia de vitamina B12, ya que estos suplementos pueden corregir la anemia que causa la deficiencia de vitamina B12, pero no el daño nervioso que también causa dicha deficiencia. Se necesita más investigación para determinar si los folatos reducidos, como el 5-MTHF, producen los mismos efectos relacionados con la vitamina B12 que el ácido fólico suplementario (lo que conduce a un mayor riesgo de síntomas neurológicos) y en qué medida.
Efectos adversos en dosis altas (datos del ácido fólico)
Aunque el ácido fólico tiene una naturaleza hidrosoluble y rara vez produce toxicidad, ya que las cantidades excesivas tienden a eliminarse por la orina y no se acumula en los tejidos, pueden producirse reacciones adversas con cantidades elevadas, tales como diarrea, náuseas, calambres abdominales, hinchazón y gases, erupción cutánea, insomnio, deficiencia de zinc, comportamiento psicótico, convulsiones, sabor amargo en la boca, hiperactividad, irritabilidad o excitabilidad. Cabe destacar que estas reacciones adversas se reportan como raras o de frecuencia desconocida, incluso para medicamentos que contienen 5 mg de ácido fólico.
Ácido fólico no metabolizado (UMFA) — ventaja del 5-MTHF
Después de consumir ácido fólico, parte del ácido fólico no metabolizado (UMFA) permanece en circulación. El 5-MTHF no provoca un aumento del ácido fólico no metabolizado (UMFA) en el plasma, el cual se ha asociado con el riesgo de cáncer y trastorno del espectro autista. Esta propiedad se considera una posible ventaja de seguridad del 5-MTHF, aunque su significancia clínica no se ha establecido de manera concluyente en ensayos en humanos.
Interacción: metotrexato
El metotrexato (MTX) es un antagonista del ácido fólico y un antimetabolito específico del ciclo celular. La coadministración de metotrexato con preparados vitamínicos que contengan ácido fólico, ácido folínico (leucovorina) o sus derivados puede disminuir los efectos terapéuticos del metotrexato. Por extensión, el 5-MTHF, al ser la forma activa del folato, podría interactuar de manera similar y debe usarse con precaución junto con el metotrexato, sin supervisión médica.
Interacción: fármacos antiepilépticos
Los suplementos de folato pueden interactuar con varios medicamentos. Las personas que toman estos medicamentos de manera regular deben consultar sobre su ingesta de folato con sus proveedores de atención médica. Se sabe que varios fármacos antiepilépticos (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, ácido valproico y primidona) reducen los niveles de folato mediante diversos mecanismos, incluida la interferencia con la absorción de folato, y, a la inversa, el folato en dosis altas puede reducir las concentraciones plasmáticas de estos fármacos, lo que podría afectar el control de las convulsiones.
Interacción: polimorfismos de MTHFR — una consideración clínica
El genotipo homocigoto (TT) para C677T puede reducir la actividad enzimática en aproximadamente un 70%. Para las personas portadoras de variantes de MTHFR de función reducida, la suplementación estándar con ácido fólico puede ser menos eficaz, ya que depende de la enzima deficiente para su conversión en 5-MTHF. Otros estudios sugieren que la insuficiencia de folato debida a la deficiencia de MTHFR se puede eludir mediante la suplementación con 5-MTHF.
Poblaciones en riesgo de ingesta inadecuada de folato
Aunque la mayoría de las personas consumen cantidades adecuadas de folato, ciertos grupos, incluidas las mujeres en edad fértil y las mujeres negras no hispanas, están en riesgo de tener ingestas insuficientes de folato. Incluso cuando se incluyen las ingestas de ácido fólico provenientes de suplementos dietéticos, el 19% de las adolescentes de 14 a 18 años y el 17% de las mujeres de 19 a 30 años no cumplen con el requerimiento promedio estimado (EAR). De manera similar, el 23% de las mujeres negras no hispanas tienen ingestas totales inadecuadas, en comparación con el 13% de las mujeres blancas no hispanas.
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