Naringina: Una Referencia Integral
1. Identidad, Química y Fuentes Naturales
Identidad Química
La naringina es un flavanona-7-O-glucósido entre la flavanona naringenina y el disacárido neohesperidosa. Su fórmula molecular es C₂₇H₃₂O₁₄ con un peso molecular de 580.4 g/mol; es un flavanona-7-O-glucósido que contiene la flavanona naringenina en la posición del carbono 7 y dos unidades de azúcar (ramnosa) unidas a su porción aglicona, apareciendo como un polvo cristalino blanco a amarillo claro. La naringina pertenece a la familia de flavanonas de los flavonoides y se considera el principal constituyente flavonoide de la familia de los cítricos, incluyendo tomates, toronjas y naranjas.
La naringina pertenece a la familia de los flavonoides, caracterizada por la presencia de 15 átomos de carbono en tres anillos: dos anillos de benceno conectados por una cadena de tres carbonos. La naringina contiene la estructura básica de flavonoide junto con una unidad de ramnosa y una de glucosa unidas al fenol naringenina; el impedimento estérico proporcionado por las dos unidades de azúcar hace que la naringina sea menos potente como antioxidante que su aglicona.
Una distinción clave en la nomenclatura: la naringina (el glucósido) no debe confundirse con la naringenina, su metabolito aglicona. La naringina se presenta de forma natural en una forma inactiva y se convierte en su forma activa, la naringenina, por bacterias pertenecientes al microbioma intestinal. En humanos, la naringina se metaboliza a la aglicona naringenina (que no es amarga) por la naringinasa presente en el intestino. Más específicamente, la naringina es hidrolizada en ramnosa y prunina por la naringinasa, que también posee actividad l-ramnosidasa; la D-glucosidasa cataliza posteriormente la hidrólisis de la prunina en glucosa y naringenina.
Biosíntesis en Plantas
La biosíntesis de flavonoides en las plantas utiliza una vía metabólica fenilpropanoide en la cual el aminoácido fenilalanina se convierte en 4-cumaroil-CoA. Este se combina con tres unidades de malonil-CoA para producir chalconas, que contienen dos anillos fenílicos. En la vía principal, las enzimas chalcona sintasa y chalcona isomerasa producen (S)-naringenina. Las unidades de azúcar son luego incorporadas por enzimas transferasas que utilizan UDP-glucosa (dando prunina) seguido de UDP-ramnosa para producir naringina.
Fuentes Naturales y Concentración
El flavonoide naringina se presenta de forma natural en frutas cítricas, especialmente en la toronja, donde es responsable del sabor amargo de la fruta. Las frutas cítricas proporcionan una gran cantidad de flavonoides en la dieta, y la naringina se encuentra principalmente en la cáscara de la toronja, la lima y sus variaciones. La cantidad de naringina en la fruta generalmente se determina por su madurez: la fruta inmadura tiene una concentración mayor. La madurez de la fruta es una consideración esencial en el procesamiento de jugos, particularmente en los jugos de toronja, que tienen un alto nivel de amargor.
La concentración típica de naringina en el jugo de toronja es de aproximadamente 400 mg/L. La naringenina (la aglicona) está ampliamente distribuida en varias frutas cítricas, incluyendo toronjas, limones, limas, naranjas, mandarinas, pomelos y bergamotas, pero también en verduras, hierbas y productos de origen vegetal como jugos o vino. El contenido en las plantas es diferente y depende de la variedad y la parte (flavedo, albedo, médula, semillas, membranas) de las frutas. En las plantas, la naringenina generalmente se presenta en forma de glucósido: naringina (naringenina-7-ramnoglucósido) y narirutina (naringenina-7-glucósido).
La naringina es un dihidroflavón natural que existe principalmente en frutas cítricas de la familia Rutaceae, así como en medicinas tradicionales chinas como la naranja trifoliada, el cidro de los dedos de Buda, exocarpium citri grandis, y rhizoma drynaria. Más allá de los cítricos, las mejores fuentes de la aglicona naringenina incluyen toronja, naranja agria, cerezas ácidas, tomates, uvas y orégano griego; también se encuentra en cantidades menores en bergamota, frijoles, fenogreco, cardo mariano, té, café, cacao y vino tinto.
Formas y Preparaciones Comunes
La naringina está disponible comercialmente en varias formas para suplementación dietética y fines de investigación. Puede aislarse directamente de la toronja y otras cáscaras cítricas mediante extracción con solvente. En la producción comercial de jugo de toronja, la enzima naringinasa puede usarse para eliminar el amargor (desamargado) creado por la naringina. Como suplemento dietético, la naringina se vende típicamente como polvo o cápsula estandarizados, a menudo derivados de la cáscara de toronja o de la naranja amarga inmadura (Citrus aurantium). Es ligeramente soluble en agua y completamente soluble en agua caliente, etanol, acetona y ácido acético diluido. Debido a su escasa solubilidad acuosa y biodisponibilidad oral limitada, la investigación también ha explorado formas de administración avanzadas, incluyendo nanosuspensiones, nanopartículas y complejos de ciclodextrina para mejorar la absorción.
2. Uso Tradicional e Histórico
Medicina Tradicional China
Desde la antigüedad, las frutas cítricas han sido utilizadas como tratamientos herbales naturales en la medicina tradicional. La cáscara de cítricos se ha utilizado en la medicina tradicional china para mejorar la digestión, minimizar los gases gástricos, la hinchazón y despejar la congestión. El fruto seco e inmaduro de Citrus aurantium L., conocido como 'Zhiqiao' en chino, se ha utilizado para tratar enfermedades cardiovasculares en la medicina tradicional china durante siglos. La naringina es un flavonoide de origen natural que se encuentra en plantas del género Citrus y que históricamente se ha utilizado en regímenes de medicina tradicional china para el tratamiento de la osteoporosis.
Medicina Ayurvédica y Otros Sistemas Tradicionales
En el contexto de la medicina tradicional a base de plantas, la naringina ha sido identificada como un fitoquímico marcador —específicamente un glucósido de flavanona derivado de la naringenina y la neohesperidosa— presente en Drynaria quercifolia, un helecho utilizado en medicina tradicional. Especies de cítricos con cáscaras ricas en naringina han figurado en múltiples sistemas de medicina tradicional asiática, donde preparaciones de cáscara seca o en decocción se utilizaron para molestias digestivas, tos y circulación.
Descubrimiento como Entidad Química Distinta
Como compuesto específico, la naringina fue aislada e identificada en el siglo XX y no aparece con ese nombre en los registros herbales históricos. Sin embargo, su fuente —la toronja— tiene una historia más sustancial. Asahina e Inubuse encontraron los planos químicos de la naringina en 1928. El aislamiento y la caracterización de la naringenina (su aglicona) se atribuye a trabajos fitoquímicos de principios del siglo XX y es distinto del uso ancestral del compuesto en preparaciones de la planta entera.
3. Constituyentes Clave, Compuestos Activos y Mecanismos de Acción
Compuesto Activo Principal: Naringenina (Aglicona)
Cuando se ingiere naringina, la forma metabólicamente activa que llega a la circulación sistémica es principalmente la naringenina, la aglicona. La naringenina (5,7,4′-trihidroxiflavanona) es una aglicona, un derivado del flavón hidrogenado, que pertenece al grupo de los compuestos flavonoides, los cuales forman parte de un enorme grupo de polifenoles. Se entiende que gran parte de la actividad farmacológica atribuida a la naringina en la literatura está mediada por la naringenina tras la hidrólisis intestinal.
Mecanismos Antioxidantes
La naringina y la naringenina son antioxidantes potentes que pueden destruir los radicales libres y atenuar su formación. Se ha demostrado que la naringina neutraliza especies reactivas de oxígeno (ROS), capta superóxido, suprime la xantina oxidasa, disminuye la peroxidación lipídica y reduce la permeabilidad de los eritrocitos estimulados por potasio y oxígeno. La naringina aumenta la actividad de las enzimas antioxidantes y el contenido de glutatión, reduce la peroxidación lipídica e inhibe las citocinas inflamatorias. También activa enzimas endógenas de defensa antioxidante: la naringenina induce la señalización del factor nuclear (derivado de eritroide 2) similar a 2 (Nrf2) / hemo oxigenasa (HO)-1 en modelos experimentales de inflamación hepática.
Mecanismos Antiinflamatorios
Las flavanonas naringina y naringenina tienen diversas propiedades antiinflamatorias y actúan mediante la inhibición de enzimas reguladoras, cambios en el metabolismo del ácido araquidónico, modulación de la expresión génica y efectos sobre factores de transcripción que desempeñan funciones esenciales en el control de los mediadores implicados en la inflamación. La naringina es un antioxidante antiinflamatorio natural que participa activamente en la respuesta inmune del cuerpo y mantiene la integridad de la barrera inmunológica; puede mejorar el flujo de autofagia al activar la vía AMPK/SIRT1, protegiendo a las células de la inflamación inducida por TNF-α, el estrés oxidativo y la pérdida de la homeostasis celular.
Los hallazgos de investigación han revelado que la naringina modula muchas cascadas de señalización, como Rho/ROCK y PPAR/STAT1, PIP3/AKT y KEAP1/Nrf2, e IκB/NF-κB y MAPK/Nrf2/HO-1, para potencialmente proteger contra el daño orgánico inducido por sepsis. Se ha demostrado que la naringina reduce la respuesta inflamatoria, el estrés oxidativo y el estrés del retículo endoplásmico mediante la inhibición de la vía de señalización TLR4/NF-κB.
Mecanismos Metabólicos y Regulatorios de Lípidos
Varias líneas de investigación sugieren que la suplementación con naringina es beneficiosa para el tratamiento de la obesidad, la diabetes, la hipertensión y el síndrome metabólico, y se han dilucidado varios mecanismos moleculares subyacentes a sus actividades beneficiosas, aunque su efecto sobre la obesidad y el trastorno metabólico aún debe establecerse plenamente. Un mecanismo propuesto involucra la activación de la vía AMPK-PGC-1α, que regula el metabolismo de las grasas y la biogénesis mitocondrial. Un mecanismo para la mejora de la tolerancia a la glucosa parece involucrar la inhibición de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) por la naringina, lo que aumenta el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1).
Mecanismos Osteogénicos
Estudios emergentes indican que la naringina puede promover la diferenciación osteogénica, inhibir la formación de osteoclastos y exhibir efectos protectores contra la osteoporosis; muchas vías de señalización, como BMP-2, Wnt/β-catenina y VEGF/VEGFR, participan en las acciones biológicas de la naringina al mediar el desarrollo patológico de la osteoporosis. Específicamente, se ha demostrado que la naringina induce la diferenciación osteoblástica de las células estromales de la médula ósea al activar la vía de señalización BMP2/Runx2/Osterix y al promover la regulación de la expresión de proteínas de la vía del receptor de estrógeno.
Mecanismos Neuroprotectores
La naringina puede ejercer efectos neuroprotectores a través de una variedad de mecanismos, incluyendo la vía de señalización BDNF/CREB/TrkB, la vía de señalización TLR4/NF-κB, el sistema renina-angiotensina, el metabolismo del amiloide-β, la hiperfosforilación de la proteína tau, el sistema acetilcolinérgico, el estrés oxidativo y la apoptosis. Los mecanismos intracelulares responsables de la actividad antiapoptótica y los efectos neuroprotectores están relacionados con la inhibición de la caspasa-3, la activación de PI3K/AKT y la modulación de las vías de señalización GSK-3β.
Mecanismos Cardiovasculares
La naringina exhibe consistentemente efectos antioxidantes, antiinflamatorios y vasoprotectores; los estudios mecanísticos han destacado la modulación de vías de señalización clave, incluyendo PI3K/Akt, NF-κB, Nrf2, el sistema renina-angiotensina (RAS) y el aumento de la expresión de canales KATP, así como su capacidad para inhibir la apoptosis, la autofagia y la ferroptosis.
4. Evidencia Científica por Área de Salud
4.1 Salud Cardiovascular y Metabolismo de Lípidos
La naringina ha atraído una atención significativa durante las últimas dos décadas por sus posibles beneficios cardiovasculares. Una revisión sistemática (2025) evaluó los efectos de la naringina sobre la función endotelial y el rendimiento miocárdico, con especial énfasis en la lesión por isquemia-reperfusión (I/R), basándose en literatura publicada desde enero de 2000 hasta junio de 2025. Se realizó una búsqueda exhaustiva en las bases de datos PubMed, Scopus, EMBASE y Web of Science, y se incluyó un total de 62 estudios categorizados en tres dominios: modelos celulares, estudios en animales y ensayos en humanos.
En modelos animales, la naringina mejoró la vasorrelajación dependiente del endotelio, redujo el tamaño del infarto y preservó la función miocárdica. Aunque limitados, los ensayos en humanos reportaron efectos beneficiosos sobre los perfiles lipídicos, la rigidez arterial y los niveles de adiponectina. La naringina demuestra un fuerte potencial como complemento dietético para la protección cardiovascular, especialmente en el contexto de la lesión isquémica y la disfunción vascular; sin embargo, se necesitan más ensayos clínicos bien diseñados para definir estrategias óptimas de dosificación y mejorar su biodisponibilidad en humanos.
En la investigación clínica humana específicamente: pacientes con dislipidemia tratados con un extracto comercial derivado de bergamota que contiene naringina mostraron reducción de lípidos plasmáticos y un perfil lipoproteico mejorado después de 6 meses. El mismo glucósido también fue capaz de disminuir los niveles de colesterol total plasmático y de mejorar las defensas antioxidantes en sujetos hipercolesterolémicos. Jung y colaboradores prescribieron 400 mg de naringina por cápsula al día, y tras 8 semanas reportaron una disminución de los niveles de colesterol LDL y un aumento de la actividad de enzimas antioxidantes, específicamente la superóxido dismutasa y la catalasa.
Una toronja diaria durante 30 días se ha utilizado en un ensayo clínico para mejorar los perfiles lipídicos. Toronja fresca, jugo de toronja y cápsulas de toronja durante 6 o 12 semanas, con dosis de naringina en las formulaciones que oscilan entre 81 y 142 mg/día, se han utilizado en ensayos controlados aleatorizados que evalúan los efectos sobre los factores de riesgo cardiovascular en adultos obesos. En un ensayo con mujeres posmenopáusicas sanas, se administraron 340 mL/día de jugo de toronja (proporcionando 201 mg/día de naringenina) durante 6 meses para evaluar los efectos sobre la rigidez arterial.
Fuerza de la evidencia: La mayoría de los datos reportados se han obtenido de estudios in vitro o in vivo. Aunque también se han realizado algunos estudios clínicos, el enfoque principal es la biodisponibilidad de la naringenina y su acción cardioprotectora. Los estudios clínicos se realizaron principalmente en pacientes comprometidos (es decir, hipercolesterolémicos y con sobrepeso), con una dosificación que oscila entre 600 y 800 μM/día, mientras que el efecto en voluntarios sanos sigue siendo debatible. La totalidad de la evidencia es preliminar; faltan ECA grandes y bien controlados que utilicen específicamente naringina aislada.
4.2 Síndrome Metabólico, Diabetes y Obesidad
Se ha encontrado que la naringina y su aglicona naringenina muestran fuertes actividades antiinflamatorias y antioxidantes, y varias líneas de investigación sugieren que la suplementación con naringina es beneficiosa para el tratamiento de la obesidad, la diabetes, la hipertensión y el síndrome metabólico. Una revisión sistemática de los efectos preventivos de la naringina sobre el síndrome metabólico identificó hallazgos beneficiosos en estudios en animales sobre hipertensión, diabetes, dislipidemia y obesidad.
Hallazgos específicos de dosificación preclínica de estudios en animales brindan contexto: ratas tratadas con 10 mg/kg de naringina durante 46 días mostraron niveles disminuidos de MDA y niveles aumentados de SOD y catalasa en modelos diabéticos. Las ratas diabéticas tratadas con naringina a una dosis de 50 mg/kg durante 42 días mejoraron significativamente los marcadores de estrés oxidativo sérico y hepático.
Fuerza de la evidencia: Los usos terapéuticos de estos flavonoides están significativamente limitados por la falta de evidencia clínica adecuada. La dosificación utilizada en estudios en animales podría no ser alcanzable en ensayos en humanos, y se necesita realizar una investigación adecuada para confirmar los efectos de la naringina en humanos. Actualmente, no se han publicado ECA a gran escala que utilicen específicamente la naringina como intervención aislada para desenlaces del síndrome metabólico en humanos.
4.3 Salud Ósea y Trastornos Musculoesqueléticos
Estudios emergentes indican que la naringina puede promover la diferenciación osteogénica, inhibir la formación de osteoclastos y exhibir efectos protectores contra la osteoporosis in vivo e in vitro. Las capacidades antiinflamatorias, antioxidantes y antiapoptóticas de la naringina también demuestran sus efectos beneficiosos contra los trastornos óseos y del cartílago, incluyendo la degeneración del disco intervertebral, la osteoartritis, la artritis reumatoide, los tumores óseos y del cartílago, y la discondroplasia tibial.
La naringina representa un agente naturalmente abundante y rentable cuyo potencial para su uso en nuevas bioterapias musculoesqueléticas merece una mayor exploración mediante estudios en humanos. Una revisión de la literatura examinó los mecanismos de acción celular sobre las células óseas residentes y el microambiente óseo, así como evidencia in vivo de las propiedades osteoestimulantes y condroprotectoras de la naringina en el contexto de la enfermedad ósea osteolítica.
Fuerza de la evidencia: La evidencia es principalmente preclínica (modelos in vitro y en animales). La naringina representa un agente naturalmente abundante y rentable cuyo potencial para su uso en nuevas bioterapias musculoesqueléticas merece ser revisado y explorado más a fondo mediante estudios en humanos. Ningún ensayo clínico en humanos con un poder estadístico adecuado ha demostrado hasta ahora una reducción del riesgo de fracturas o una mejora significativa de la densidad mineral ósea con la suplementación de naringina.
4.4 Neuroprotección y Trastornos Neurológicos
Entre los posibles agentes terapéuticos para trastornos neurodegenerativos se encuentran los polifenoles naringina y naringenina. Nueva evidencia experimental muestra que estos polifenoles ejercen una amplia gama de actividad farmacológica, con especial atención a las condiciones neurodegenerativas. La naringina puede ejercer efectos neuroprotectores a través de una variedad de mecanismos, incluyendo la vía de señalización BDNF/CREB/TrkB, la vía de señalización TLR4/NF-κB, el sistema renina-angiotensina, el metabolismo del amiloide-β, la hiperfosforilación de la proteína tau, el sistema acetilcolinérgico, el estrés oxidativo y la apoptosis.
En modelos preclínicos de la enfermedad de Alzheimer: en un modelo de ratón de EA inducido por Aβ, la administración oral de naringenina resultó en la mejora del déficit de memoria; la naringenina rescató eficazmente a las células de la apoptosis e inhibió la peroxidación lipídica al disminuir el contenido de malondialdehído (MDA) hipocampal. Para la enfermedad de Parkinson: la degeneración de las células nerviosas en el cuerpo estriado y la parte compacta de la sustancia negra que mata a las células cerebrales productoras de dopamina que conducen a la enfermedad de Parkinson ha sido un área de investigación de la naringina.
Fuerza de la evidencia: La evidencia es exclusivamente preclínica (modelos animales y líneas celulares). No se han publicado ensayos clínicos en humanos revisados por pares que establezcan a la naringina como un tratamiento eficaz o medida preventiva para ninguna enfermedad neurodegenerativa. La base de investigación neuroprotectora se encuentra en una etapa temprana y exploratoria.
4.5 Efectos Hepatoprotectores
El potencial de la naringina como sustancia antidiabética, antiinflamatoria y hepatoprotectora se ha discutido extensamente en la literatura farmacológica. En estudios preclínicos, se ha demostrado que la naringina reduce los marcadores de enzimas hepáticas, disminuye la acumulación de lípidos hepáticos y atenúa el estrés oxidativo en modelos de lesión hepática inducida por fármacos. La activación de la vía Nrf2/HO-1 desempeña un papel central en estos efectos hepatoprotectores.
Fuerza de la evidencia: Datos principalmente in vitro y en animales. Los datos clínicos en humanos específicamente sobre los efectos hepatoprotectores de la naringina están ausentes en la literatura publicada actual.
4.6 Protección Renal
La naringina es un flavonoide presente en frutas cítricas con efectos farmacológicos que incluyen propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y antiapoptóticas, y las revisiones han resumido los efectos renoprotectores de la naringina y discutido los mecanismos de su acción contra la lesión renal. Se ha demostrado que la naringina mejora la función renal al reducir el malondialdehído (MDA), el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), la ciclooxigenasa-2 (COX-2), la mieloperoxidasa (MPO), y al aumentar el glutatión (GSH) en modelos preclínicos.
Fuerza de la evidencia: Exclusivamente preclínica. No se ha identificado ningún dato de ensayos clínicos en humanos específicamente sobre la naringina y la protección renal.
4.7 Investigación Anticancerígena
La naringina y la naringenina pueden suprimir el desarrollo del cáncer en diversas partes del cuerpo, mejorando las condiciones de los pacientes con cáncer al actuar como remedios complementarios alternativos eficaces. Sus actividades anticancerígenas son pleiotrópicas, y pueden modular diferentes vías de señalización celular, suprimir la producción de citocinas y factores de crecimiento, y detener el ciclo celular. La naringina se ha estudiado en modelos preclínicos de cáncer cervical, cáncer gástrico, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer colorrectal, osteosarcoma, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, melanoma, glioma, cáncer de pulmón, cáncer de esófago, cáncer de tiroides, cáncer de hígado y otras neoplasias malignas.
Fuerza de la evidencia: Toda la evidencia anticancerígena es preclínica (líneas celulares in vitro y modelos animales). La evidencia acumulada tanto de estudios in vitro como in vivo ha revelado numerosos objetivos biológicos junto con mecanismos subyacentes complejos que sugieren posibles aplicaciones terapéuticas en diversos trastornos malignos. Ningún dato de ensayos clínicos en humanos respalda a la naringina como tratamiento contra el cáncer.
4.8 Modulación Antiinflamatoria e Inmunológica
La naringina, como producto natural activo, desempeña un papel significativo en la regulación antiinflamatoria y antioxidante de enfermedades sistémicas a través de diversas vías de señalización y mecanismos moleculares. Una revisión encontró que la naringina tiene un buen potencial terapéutico para enfermedades inflamatorias, ejerciendo efectos antiinflamatorios, antiapoptóticos, antioxidantes, antiulcerosos y desintoxicantes. La investigación antiinflamatoria abarca modelos de colitis, artritis, lesión pulmonar y neuroinflamación, prácticamente todos ellos preclínicos.
5. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas
- Sistema cardiovascular: Modulación del perfil lipídico, función endotelial, rigidez arterial, protección contra isquemia-reperfusión, actividad antiaterogénica
- Sistema metabólico: Regulación de la glucosa en sangre, sensibilidad a la insulina, componentes del síndrome metabólico incluyendo hipertensión y dislipidemia
- Sistema esquelético: Diferenciación de osteoblastos, inhibición de la osteoclastogénesis, prevención de la osteoporosis, protección del cartílago
- Sistema nervioso: Neuroprotección, eliminación del amiloide-β, regulación de la tau, protección de neuronas dopaminérgicas
- Sistema hepático: Normalización de enzimas hepáticas, efectos antiesteatóticos, defensa antioxidante
- Sistema renal: Protección contra la nefrotoxicidad inducida por quimioterapia, lesión por isquemia-reperfusión
- Vías inmunológicas e inflamatorias: Supresión de citocinas, inhibición de NF-κB, regulación de la autofagia
- Oncología (preclínica): Detención del ciclo celular, inducción de apoptosis, efectos antiproliferativos en múltiples líneas celulares de cáncer
La investigación clínica y epidemiológica indica que el consumo de frutas cítricas reduce el riesgo de trastornos relacionados con el estilo de vida como el cáncer, las enfermedades cardiovasculares, la diabetes (tipo 2) y la osteoporosis. Sin embargo, esta asociación a nivel poblacional refleja los patrones dietéticos y la totalidad de los fitoquímicos cítricos, no la naringina de forma aislada.
6. Farmacocinética y Biodisponibilidad
La naringenina (el metabolito activo de la naringina) experimenta tanto el metabolismo de fase I como el de fase II en microsomas hepáticos de rata; en microsomas hepáticos humanos, se metaboliza predominantemente mediante la fase II. La glucuronidación —la adición de ácido glucurónico a diversos grupos funcionales— es una de las principales vías metabólicas de la naringenina. Se han confirmado en humanos estructuras de metabolitos que incluyen glucurónidos, sulfatos y sulfatos glucurónidos tras el consumo de jugo de toronja.
Existe saturación en la concentración plasmática máxima (Cmax) y en la exposición más allá de 100 mg/kg en estudios en animales, y se encontró que la biodisponibilidad absoluta de la naringenina es ≤5% en las dosis orales probadas. Esta biodisponibilidad extremadamente baja ha sido un hallazgo constante y una limitación importante de la investigación sobre naringina/naringenina. La escasa biodisponibilidad (estimada en 5%) limita el potencial medicinal de la naringenina. Se han explorado nuevos sistemas de administración, como las nanosuspensiones, para superar esta barrera: las nanosuspensiones pueden mejorar la biodisponibilidad de fármacos poco solubles al aumentar la disolución mediante la reducción del tamaño de partícula y el aumento del área superficial, y otros beneficios significativos incluyen la proporcionalidad de la dosis, la reducción de la variabilidad entre estado alimentado/en ayunas, y una mayor tasa de absorción.
El jugo de toronja puede proporcionar concentraciones plasmáticas de naringenina mucho más altas que el jugo de naranja. La naringenina también se ha detectado en la leche materna tras el consumo de jugo de toronja, con concentraciones basales en madres lactantes que oscilan entre 420.86 y 1568.89 nmol/L en un estudio.
7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios
Las siguientes dosis se extraen directamente de estudios publicados y se presentan únicamente con fines de referencia informativa. Ningún organismo regulador ha aprobado una dosificación humana estandarizada establecida.
- 400 mg/día de naringina en forma de cápsula (una cápsula/día) durante 8 semanas se utilizó en un estudio en humanos que reportó reducciones del colesterol LDL y aumentos en la actividad de la superóxido dismutasa y la catalasa.
- 81 a 142 mg/día de naringina (de toronja fresca, jugo de toronja o cápsulas) durante 6 o 12 semanas se utilizó en ensayos controlados aleatorizados que evaluaron los factores de riesgo cardiovascular en adultos obesos.
- 340 mL/día de jugo de toronja que proporciona 201 mg/día de naringenina se administró durante 6 meses en un ensayo con mujeres posmenopáusicas sanas para evaluar la rigidez arterial.
- Un extracto comercial derivado de bergamota que contiene aproximadamente 95 μM de naringina por cápsula se utilizó en un estudio de 6 meses con pacientes con dislipidemia.
- En estudios en animales (roedores), se han utilizado con mayor frecuencia dosis que oscilan entre 10 mg/kg y 50 mg/kg diarios para desenlaces metabólicos y antioxidantes durante períodos de 42 a 46 días.
- Se utilizó una dosis de 100 mg/kg/día por sonda oral en estudios con ratas preñadas que examinaron los efectos sobre el estado redox cerebral de la descendencia.
- En un estudio registrado de escalada de dosis de primera vez en humanos sobre seguridad/farmacocinética (NCT03582553), la dosis inicial máxima recomendada se estimó en aproximadamente 135 mg, siendo la primera dosis administrada de 150 mg proveniente de un extracto de naranja estandarizado al 30% de naringenina.
8. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Farmacológicas
Toxicología General
La DL₅₀ reportada de la naringina en roedores es de 2000 mg/kg. Esta alta DL₅₀ en roedores sugiere una toxicidad aguda relativamente baja. Una ventaja notable del tratamiento con naringina identificada por los revisores es que parece ser segura e incluso puede aliviar los efectos secundarios tóxicos asociados con algunos otros fármacos. Sin embargo, los datos de seguridad en humanos a dosis altas son limitados.
Seguridad Reproductiva y del Desarrollo
La función de ajuste bidireccional de las actividades estrogénicas y antiestrogénicas de la naringina y su aglicona naringenina ha generado preocupación sobre los posibles riesgos de interferencia no deseada con la regulación endocrina. En un estudio regulado de toxicidad reproductiva, se administró oralmente naringina a 22 ratas macho y 22 ratas hembra por grupo en dosis de 0, 50, 250 y 1250 mg/kg/día; las ratas macho fueron tratadas comenzando 9 semanas antes del apareamiento, mientras que a las hembras se les administró la dosis desde 2 semanas antes del apareamiento hasta el día 7 de gestación. No hubo efectos evidentes sobre los signos físicos, el comportamiento animal o la tasa de supervivencia, aunque las ratas hembra y macho del grupo de 1250 mg/kg tuvieron un menor peso corporal y tendieron a tener un menor consumo de alimento.
La investigación ha mostrado efectos beneficiosos de la suplementación con naringina en roedores adultos; sin embargo, la evidencia ha demostrado que la suplementación con polifenoles puede inducir efectos perjudiciales cuando se consume durante períodos sensibles del desarrollo, como el embarazo. En el día 1 posnatal, la suplementación materna con naringina moduló positivamente el estado redox cerebral de las crías, pero en el día 7 posnatal, se observó un ambiente prooxidativo en el cuerpo estriado y el cerebelo de la descendencia de manera dependiente del sexo. Estos hallazgos en animales plantean preguntas sobre la suplementación con naringina durante el embarazo que no se han resuelto en estudios en humanos.
Interacciones con el Citocromo P450 y el Efecto del Jugo de Toronja
Los compuestos del jugo de toronja —principalmente naringina, bergamotina y 6,7-dihidroxibergamotina (DHB)— inhiben las enzimas CYP3A4 intestinales, que participan en los procesos metabólicos de muchos fármacos, y dan lugar a interacciones entre el jugo de toronja y los fármacos que son sustratos del CYP3A4 cuando se administran de forma concomitante. Muchos fármacos de diferentes clases tienen potencial de interacción, incluyendo bloqueadores de los canales de calcio como la felodipina, estatinas como la simvastatina, inmunosupresores, benzodiazepinas como el midazolam, antihistamínicos como la terfenadina y muchos otros fármacos.
La contribución relativa de la naringina frente a otros compuestos de la toronja (particularmente las furanocumarinas) a esta interacción ha sido objeto de debate. Se cree que los compuestos que ejercen esta acción son ya sea los flavonoides como la naringina y la naringenina, o las furanocumarinas como la bergamotina y sus derivados, pero no existe un consenso claro. Con base en la distribución única de la naringina en el reino vegetal, su abundancia en la toronja y su capacidad para inhibir enzimas metabólicas, es probable que la naringina sea uno de los componentes de la toronja que influyen en el metabolismo de los fármacos.
La naringina inhibe algunas enzimas del citocromo P450 metabolizadoras de fármacos, incluyendo la CYP3A4 y la CYP1A2, lo que puede resultar en interacciones fármaco-fármaco. Sin embargo, a nivel del compuesto aislado, la naringenina a concentraciones de 1.0 μM y 10.0 μM no produjo una inhibición apreciable de las 5 principales isoformas del CYP (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6) en un estudio in vitro.
Interacciones con Transportadores OATP
La ingestión de naringina y flavonoides relacionados también puede afectar la absorción intestinal de ciertos fármacos, lo que provoca un aumento o disminución de los niveles circulantes del fármaco. Para evitar interferencias con la absorción y el metabolismo de los fármacos, se recomienda no consumir cítricos (especialmente toronja) y otros jugos junto con medicamentos. Específicamente, el OATP1A2 es inhibido por el jugo de toronja, específicamente por su componente naringina, lo que puede reducir la captación intestinal de fármacos que son sustratos del OATP1A2.
Actividad Estrogénica
La función de ajuste bidireccional de las actividades estrogénicas y antiestrogénicas de la naringina y su aglicona naringenina ha generado preocupación sobre los posibles riesgos de interferencia no deseada con la regulación endocrina. La naringenina ha sido caracterizada como un agonista parcial de los receptores de estrógeno en estudios celulares, lo cual tiene implicaciones para las personas en terapias sensibles a hormonas, aunque la importancia clínica de este efecto en dosis dietéticas o suplementarias en humanos no se ha establecido.
Referencias
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