ácido rosmarínico

Ácido Rosmarínico: Una Referencia Exhaustiva

1. Identidad

Nombres Químicos y Estructura

El ácido rosmarínico (ácido α-o-cafeoil-3,4-dihidroxifenillactico; RA) es un compuesto hidroxilado que se presenta de forma natural. Designado con la fórmula molecular C₁₈H₁₆O₈, es un ácido fenólico natural considerado el producto de esterificación del ácido cafeico y el ácido 3,4-dihidroxifenillactico. Su estructura química contiene dos anillos fenólicos: uno derivado de la fenilalanina a través del ácido cafeico, y el otro de la tirosina a través del ácido dihidroxifenillactico. Tiene una masa molecular de 360 daltons.

La estructura química incluye dos grupos catecol que le confieren una alta capacidad antioxidante al donar átomos de hidrógeno a los radicales libres y quelar iones metálicos implicados en reacciones oxidativas.

El ácido rosmarínico fue aislado y caracterizado por primera vez en 1958 por los químicos italianos Scarpatti y Oriente a partir del romero (Salvia rosmarinus), de donde proviene su nombre. El RA y compuestos relacionados fueron inicialmente considerados taninos de las plantas Labiadas; posteriormente fueron descubiertos como un compuesto puro proveniente de Rosmarinus officinalis por los dos químicos italianos en 1958.

Fuentes Botánicas

El ácido rosmarínico está presente en más de 160 especies pertenecientes a numerosas familias, especialmente las Lamiaceae. La acumulación de ácido rosmarínico se observa en las antoceros, en la familia de helechos Blechnaceae, y en especies de varios órdenes de angiospermas mono- y dicotiledóneas; se encuentra de forma más notable en muchas Lamiaceae (dicotiledóneas del orden Lamiales), especialmente en la subfamilia Nepetoideae.

Se encuentra en especies de uso culinario común como Ocimum basilicum (albahaca), Ocimum tenuiflorum (albahaca sagrada), Melissa officinalis (melisa o toronjil), Salvia rosmarinus (romero), Origanum majorana (mejorana), Salvia officinalis (salvia), tomillo y menta piperita. También se encuentra en especies de la familia Boraginaceae, incluyendo Rosmarinus officinalis, Salvia officinalis y Perilla frutescens.

Aunque se encuentra comúnmente entre los miembros de las plantas de las familias Lamiaceae (mentas) y Boraginaceae (borrajas), solo ciertas especies de plantas producen una concentración comparativamente alta de RA. Desde su primer aislamiento, el RA se ha encontrado sucesivamente en más de 160 plantas pertenecientes a las Lamiaceae, Boraginaceae, Apiaceae y otras.

Biosíntesis

El RA se biosintetiza a partir de los aminoácidos L-fenilalanina y L-tirosina mediante ocho enzimas que incluyen la fenilalanina amoniaco liasa y la ácido cinámico 4-hidroxilasa. Químicamente, el ácido rosmarínico es un éster del ácido cafeico con el ácido 3,4-dihidroxifenillactico; biológicamente, se forma a partir del 4-cumaroil-4′-hidroxifenillactato. La rosmarinato sintasa es una enzima que utiliza cafeoil-CoA y ácido 3,4-dihidroxifenillactico para producir CoA y rosmarinato.

Formas y Preparaciones Comunes

Dado que resulta difícil obtener cantidades elevadas de RA a partir de fuentes naturales, y debido a que la fabricación química es costosa y desafiante, se han investigado diversos métodos biotecnológicos para impulsar la producción de RA. El cultivo de tejidos celulares vegetales se ha utilizado para promover la producción de RA en diversas especies de plantas, particularmente medicinales, siendo la elicitación la técnica más comúnmente empleada. Su producción a gran escala también se obtiene a partir de cultivos de células vegetales de Coleus blumei Benth.

El RA también puede producirse químicamente mediante la esterificación del ácido cafeico y el ácido 3,4-dihidroxifenillactico. En el comercio, el ácido rosmarínico está disponible como extractos vegetales estandarizados (particularmente de romero, perilla y melisa), como polvo aislado para uso en aplicaciones antioxidantes de grado alimenticio, y en formulaciones de suplementos dietéticos encapsulados. Los suplementos dietéticos enriquecidos con RA se han convertido en productos populares en la industria de la salud. Se absorbe fácilmente a través del tracto gastrointestinal, así como a través de la piel.

El RA y sus numerosos derivados que contienen una o dos unidades de RA junto con otras fracciones aromáticas son bien conocidos e incluyen el ácido litospérmico, el ácido yunnaneico, el ácido salvianólico y el ácido melítrico.

2. Uso Tradicional e Histórico

Tradiciones Mediterráneas y Europeas

El romero (Rosmarinus officinalis L.) y la melisa (Melissa officinalis L.) son plantas perennes de la familia Lamiaceae, que crecen naturalmente en el mar Mediterráneo y Asia occidental, además de cultivarse comúnmente en Europa y América del Norte. El romero ha sido una piedra angular de la materia médica mediterránea durante siglos. Se ha utilizado en la medicina tradicional durante muchos siglos, para trastornos respiratorios, depresión, cólico renal y caída del cabello. El Herbario de Culpeper recomienda el romero especialmente para afecciones que afectan la mente, para dolencias de los ojos, el estómago y las articulaciones debido a los efectos del frío, y para la tos.

Salvia rosmarinus (anteriormente conocida como Rosmarinus officinalis L.), una hierba perenne nativa de la región mediterránea, desempeña un papel importante tanto en las prácticas medicinales tradicionales como contemporáneas, sirviendo para diversos propósitos como agente antibacteriano, antiepiléptico, antirreumático, antiespasmódico, carminativo, diurético, expectorante, para el cólico renal y para la curación de heridas.

La melisa (Melissa officinalis), otra fuente importante de RA, también cuenta con una extensa documentación de uso tradicional. La melisa es una planta perenne y arbustiva, nativa de Asia occidental y las regiones del Mediterráneo oriental, que suele crecer en grupos a lo largo de las carreteras. Melissa officinalis es una planta herbácea perenne y resistente que pertenece a la familia Lamiaceae; numerosas plantas de la familia Lamiaceae, utilizadas en la medicina tradicional, poseen actividades biológicas vinculadas principalmente a su contenido de polifenoles y especialmente a su contenido de ácido rosmarínico.

Las hojas de romero se usaban internamente para la dispepsia, y externamente como terapia de apoyo para enfermedades reumáticas y problemas circulatorios (Comisión E), para mejorar la función hepática y de la vesícula biliar, y para molestias dispépticas; externamente también como terapia de apoyo para enfermedades reumáticas y trastornos circulatorios, así como antiséptico suave para promover la curación de heridas (ESCOP). El HMPC (Comité de Medicamentos Herbarios de la EMA) ha clasificado las hojas de romero y el aceite de romero como un producto medicinal herbario tradicional.

Uso Tradicional de la Perilla en Asia Oriental

Las plantas del género Perilla y las Lamiaceae relacionadas se han utilizado tradicionalmente para tratar síntomas respiratorios altos y alérgicos. En los sistemas de medicina tradicional de Asia oriental, particularmente en Japón y China, Perilla frutescens tiene una larga historia de uso como hierba culinaria y medicinal. Las prescripciones herbarias tradicionales, como las inyecciones FZHY, WHW y Guanxinning, comúnmente incluyen plantas Lamiaceae, incluyendo Salvia miltiorrhiza y Perilla frutescens.

La Ajedrea de Verano y la Medicina Popular

La ajedrea de verano (Satureja hortensis L.) es una hierba de la familia Lamiaceae utilizada en la cocina y en la medicina popular en varias regiones del mundo. En Georgia, la ajedrea de verano seca y molida (nombre local kondari) es una de las especias más populares, utilizada sola o como ingrediente en mezclas de especias. Desde tiempos antiguos, se conoce localmente como remedio popular antimicrobiano para problemas gastrointestinales.

Tanto la hoja como la parte aérea de Melissa se utilizan como fármacos herbarios en la República Slovaca y la República Checa; las farmacopeas occidentales prefieren la hoja como fuente principal de principios terapéuticos. Gradualmente, las farmacopeas también reflejaron los resultados de la investigación fitoquímica sobre la melisa, y el criterio principal de calidad del fármaco cambió del contenido tradicional total de aceite esencial al contenido total de derivados hidroxicinámicos.

3. Constituyentes Clave, Compuestos Relacionados y Mecanismos de Acción

Contexto Químico y Compuestos Coexistentes

El ácido rosmarínico generalmente se encuentra junto con otros fenólicos bioactivos en sus plantas de origen. Las hojas de romero contienen aceite esencial con su aroma característico compuesto de 1,8-cineol, alcanfor, pineno y otros monoterpenos, además de terpenfenólicos amargos y taninos de Lamiaceae (principalmente ácido rosmarínico). En Melissa officinalis, los componentes principales incluyen ácido cafeico, ácido rosmarínico, ácido ferúlico y carnosoato de metilo, así como otros flavonoides.

Mecanismos Antioxidantes

El ácido rosmarínico es uno de los compuestos antioxidantes naturales más importantes y conocidos, que posee efectos neuroprotectores en diferentes modelos de neuroinflamación, neurodegeneración, así como neurotoxicidad inducida químicamente y estrés oxidativo. Los dos grupos catecol en su estructura permiten la captura directa de radicales libres y la quelación de iones metálicos. El ácido rosmarínico es bien conocido por su capacidad de inducir efectos antioxidantes, antiinflamatorios, proapoptóticos, neuroprotectores y antitumorales.

Mecanismos Antiinflamatorios

El RA manifiesta sus propiedades antiinflamatorias y antioxidantes inhibiendo la actividad de NF-κB y reduciendo la producción de prostaglandina E2 (PGE2), óxido nítrico (NO) y ciclooxigenasa-2 (COX-2) en células RAW 264.7. Este mecanismo ayuda a prevenir la inflamación y el estrés oxidativo.

En un modelo de rata diabética tratada con RA, se ha reportado actividad antiinflamatoria. Esta actividad se logra mediante la inhibición de la expresión de varios factores proinflamatorios, incluyendo la interleucina-6 (IL-6), la interleucina-1β (IL-1β), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la enzima convertidora de endotelina-1 (ECE-1).

Las vías de la ciclooxigenasa (COX) y la 5-lipoxigenasa (5-LOX), metabolizadas por el ácido araquidónico, producen mediadores lipídicos altamente proinflamatorios implicados en los signos clásicos de la inflamación, incluyendo enrojecimiento, fiebre, dolor, hinchazón y pérdida de función. Se ha demostrado que el RA modula estas vías.

En contextos de inflamación alérgica, después del tratamiento con RosA, el nivel de histamina en el suero se redujo significativamente. RosA suprimió las expresiones de proteína y ARNm de IL-1β, IL-6 y TNF-α en la mucosa nasal o el bazo. El aumento en la infiltración de mastocitos y eosinófilos causado por la sensibilización a alérgenos se redujo en el grupo tratado con el fármaco. Además, la expresión de COX-2 y la actividad de la caspasa-1 se previnieron mediante la administración de RosA en el tejido de la mucosa nasal. En mastocitos humanos activados, RosA suprimió la activación de NF-κB y de la caspasa-1.

Mecanismos Neuroprotectores

El ácido rosmarínico, junto con diterpenoides fenólicos, inhibe la fibrilización de la proteína tau. Dado que el ácido rosmarínico fue el compuesto más activo en esta comparación, se observaron cambios morfológicos en imágenes de microscopía de fuerza atómica después del tratamiento. El ácido rosmarínico conduce a una disminución en las regiones de amida I y III, lo que indica que previene el ensamblaje de láminas β. Estudios de acoplamiento molecular sugieren que el ácido rosmarínico se une al cierre estérico del hexapéptido de tau 306VQIVYK311 implicado en la fibrilización y la formación de láminas β, con interacciones químicas similares a las del naranja G, un farmacóforo conocido para el amiloide.

El ácido rosmarínico exhibe efectos antioxidantes y antiinflamatorios y se ha demostrado que protege a las neuronas in vitro contra la privación de oxígeno y glucosa. El tratamiento de ratas de una a cinco horas después de la isquemia-reperfusión reduce el infarto cerebral y la ruptura de la barrera hematoencefálica mediante la inhibición de la activación de NF-κB y la disminución de la expresión de la citocina proinflamatoria proteína de grupo de alta movilidad B1 (HMGB1).

Activación de PPARγ

En un modelo de rata de lesión por isquemia/reperfusión cardíaca, el pretratamiento con RosA restauró los parámetros hemodinámicos cardíacos disminuidos, redujo el tamaño del infarto y disminuyó la apoptosis de los cardiomiocitos. Además, el pretratamiento con RosA inhibió los niveles de citocinas inflamatorias (IL-6, TNF-α y PCR), reguló al alza la expresión de PPARγ y reguló a la baja la expresión de NF-κB en el tejido miocárdico.

Mecanismos Antivirales

El ácido rosmarínico demuestra una actividad antiviral prometedora tanto in vitro como in vivo. Inhibe eficazmente la entrada y replicación viral, mejora significativamente la tasa de supervivencia de ratones infectados y mitiga el daño inducido por virus en múltiples órganos. Investigaciones mecanísticas adicionales indican que el ácido rosmarínico funciona activando la vía de Nrf2, un sistema de defensa antioxidante endógeno crucial.

4. Evidencia Científica por Área de Uso

4.1 Rinitis Alérgica y Enfermedad Alérgica

Esta es el área con la evidencia clínica directa más sólida en humanos para el ácido rosmarínico. El presente estudio determinó si la suplementación oral con ácido rosmarínico es una intervención eficaz para pacientes con rinoconjuntivitis alérgica estacional (SAR). En este estudio de grupos paralelos de 21 días, aleatorizado, doble ciego, emparejado por edad y controlado con placebo, los pacientes con SAR leve fueron tratados diariamente con extracto de Perilla frutescens enriquecido con ácido rosmarínico (200 mg [n=10] o 50 mg [n=9]) o placebo (n=10). Se midieron los perfiles de células infiltrantes y las concentraciones de eotaxina, IL-1beta, IL-8 e histamina en el líquido de lavado nasal.

En comparación con la suplementación con placebo, la suplementación con extracto de Perilla frutescens enriquecido con ácido rosmarínico resultó en un aumento significativo en las tasas de respuesta para la picazón nasal, el lagrimeo, la picazón ocular y los síntomas totales (P<0,05). El tratamiento activo disminuyó significativamente el número de neutrófilos y eosinófilos en el líquido de lavado nasal (P<0,05 vs. placebo). Los pacientes no reportaron eventos adversos, y no se detectaron anomalías significativas en los análisis de sangre de rutina.

En conclusión, el extracto de Perilla frutescens enriquecido con ácido rosmarínico puede ser una intervención eficaz para la SAR leve, al menos en parte a través de la inhibición de la infiltración de PMNL en las fosas nasales.

Evaluación de la evidencia: Este ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo constituye una prueba de concepto significativa, pero estuvo limitado en escala (n=29 en total), duración (21 días) y gravedad de la enfermedad (solo SAR leve). Estos hallazgos requieren replicación en ensayos más amplios y de mayor duración antes de poder extraer conclusiones definitivas.

En mastocitos humanos activados, la activación de NF-κB/RelA y caspasa-1 aumentó, mientras que la activación de NF-κB/RelA y caspasa-1 se inhibió después del tratamiento con extracto de Perilla o RA. Estos resultados indican que el RA mejora las reacciones inflamatorias alérgicas, como la rinitis alérgica y la rinoconjuntivitis alérgica.

En poblaciones pediátricas, un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo evaluó la eficacia y seguridad de Lertal (una mezcla de extracto de Perilla, quercetina y vitamina D3) como tratamiento complementario en 146 niños con rinoconjuntivitis alérgica, demostrando que este tratamiento fue capaz de prevenir significativamente la aparición de eventos clínicos. Sin embargo, dado que Lertal es un producto combinado, la contribución específica del ácido rosmarínico por sí solo no puede aislarse de estos resultados.

4.2 Enfermedad Neurológica y Neurodegenerativa

Se han realizado investigaciones sobre el potencial terapéutico del ácido rosmarínico en un modelo de enfermedad de Alzheimer inducido por beta amiloide 1–42 (Aβ1–42). El RA y el ácido ursólico son constituyentes bioactivos principales de Rosmarinus officinalis, una hierba medicinal perteneciente a la familia Lamiaceae que exhibe propiedades biológicas significativas, incluyendo la neuroprotección. El RA y el UA mejoran sustancialmente los déficits en la cognición, así como la desregulación sináptica y la neurodegeneración asociada en un modelo de EA de neurotoxicidad inducida por Aβ1–42, lo que sugiere su relevancia terapéutica contra la EA.

El RA ha sido identificado en estrategias terapéuticas para la prevención de enfermedades neurodegenerativas, principalmente la enfermedad de Alzheimer. In vitro, el ácido rosmarínico conduce a una disminución en las regiones de amida I y III, lo que indica que previene el ensamblaje de láminas β, una característica patológica clave de las tauopatías.

Evaluación de la evidencia: La evidencia neuroprotectora del ácido rosmarínico es predominantemente preclínica: modelos animales y estudios de cultivo celular. Los estudios in vivo de comportamiento/neuroprotección basados en ácido rosmarínico utilizaron dosis orales muy altas cuyos resultados son difíciles de extrapolar a los humanos; varios grupos utilizaron exposiciones intraperitoneales que dieron como resultado cantidades de ácido rosmarínico que en gran medida eran inalcanzables mediante exposiciones orales, creando escenarios de exposición humana muy poco realistas. La biodisponibilidad en la rata supera a la de los humanos en aproximadamente 5 a 6 veces, lo que disminuye, en cierta medida, la relevancia práctica de los estudios en animales para la aplicación humana. No se han completado ensayos clínicos humanos a gran escala en enfermedades neurodegenerativas.

4.3 Inflamación y Enfermedades Inflamatorias

Los efectos antiinflamatorios del ácido rosmarínico se han revelado a través de estudios in vitro e in vivo de diversas enfermedades inflamatorias como la artritis, la colitis y la dermatitis atópica.

En estudios con células macrófagas (RAW264.7), extractos acuosos y etanólicos de Prunella vulgaris, rica en RA, aplicados a macrófagos de ratón inhibieron significativamente la producción de PGE2 y NO estimulada por lipopolisacárido a 30 µg/mL sin afectar la viabilidad celular. Se examinaron extractos de diferentes accesiones para determinar su actividad antiinflamatoria. La inhibición de la producción de PGE2 y NO fue dependiente de la dosis, con efectos significativos observados en concentraciones tan bajas como 10 µg/mL. Aunque esto proporciona evidencia de actividad antiinflamatoria, se requiere investigación adicional para demostrar que estas observaciones son relevantes para la salud humana y que estos compuestos afectan a los macrófagos in vivo.

En cuanto a las afecciones intestinales inflamatorias, la investigación en animales muestra que el tratamiento con RosA redujo los niveles de IL-6, TNF-α y PGE2 en el hígado y la actividad de COX-2. RosA inhibió significativamente la expresión de IL-1β, IL-6, IL-8, CCL20 y TNF-α y reguló a la baja la vía de NF-κB. En cuanto a la reducción de los niveles de NLRP3 y ASC y la secreción de IL-1β activada y caspasa-1, RosA inhibió la activación de inflamasomas inducida por poli (I:C).

Evaluación de la evidencia: Los datos antiinflamatorios del RA en estas áreas de enfermedad provienen casi en su totalidad de estudios en animales y células. Faltan ensayos clínicos humanos a gran escala para la artritis o la colitis.

4.4 Diabetes y Función Metabólica

A través de propiedades antiinflamatorias y antioxidantes, incluyendo la inhibición de la actividad de NF-κB y la reducción de la producción de PGE2, NO y COX-2 en células RAW 264.7, el RA es un fitoquímico abundante con diversas implicaciones terapéuticas para la salud humana, incluyendo condiciones metabólicas.

En un estudio en animales que utilizó ratones diabéticos, los ratones se dividieron en tres grupos: ratones diabéticos con 0, RA de dosis baja (25 mg/mL) y RA de dosis alta (50 mg/mL). Los resultados de este y estudios similares sugieren que el RA modula la inflamación diabética en el hígado. Un gran número de estudios farmacológicos han demostrado diversas actividades biológicas del RA, tales como antiinflamatoria, antioxidante, antidiabética, antiviral, antitumoral, neuroprotectora y hepatoprotectora.

Evaluación de la evidencia: La evidencia antidiabética del RA en humanos está ausente. Los estudios se basan en animales y son generalmente de naturaleza preliminar.

4.5 Actividad Anticancerígena

El ácido rosmarínico, un compuesto polifenólico que se encuentra en hierbas como el romero, la albahaca y la menta, ha atraído una atención significativa debido a sus potentes propiedades antioxidantes y anticancerígenas. Una revisión sistemática examinó los mecanismos moleculares subyacentes a estas propiedades y su posible aplicación en la prevención y terapia del cáncer, enfocándose específicamente en el papel del RA en la modulación de las vías relacionadas con el cáncer.

Se realizó una revisión sistemática de las bases de datos PubMed, Scopus y Web of Science de acuerdo con las directrices PRISMA, centrándose en estudios publicados entre 2019 y 2024. Se seleccionó un total de 25 artículos que proporcionaban evidencia de estudios in vitro, in vivo e in silico. Estos hallazgos dilucidan el papel del RA en la inhibición de la proliferación de células tumorales, la inducción de la apoptosis y la prevención de la metástasis en varios tipos de cáncer a través de diversos mecanismos, incluyendo sus propiedades antioxidantes.

Hallazgos recientes indican que el RA podría ser una alternativa en la quimioprotección debido a sus capacidades antioxidantes y antiinflamatorias mediante la regulación de la vía NF-κB.

Evaluación de la evidencia: A pesar de los resultados prometedores, los desafíos de biodisponibilidad del RA limitan su eficacia terapéutica, lo que subraya la necesidad de métodos de administración mejorados. Todos los datos anticancerígenos significativos provienen de estudios in vitro o en animales; no se han publicado ensayos clínicos oncológicos en humanos que evalúen el RA aislado.

4.6 Actividad Antiviral

El ácido rosmarínico es un compuesto fenólico con propiedades antivirales, frecuentemente presente en suplementos dietéticos y fármacos herbarios. In vivo, inhibe eficazmente la entrada y replicación viral, mejora significativamente la tasa de supervivencia de ratones infectados y mitiga el daño inducido por virus en múltiples órganos. Investigaciones mecanísticas adicionales indican que el ácido rosmarínico funciona activando la vía de Nrf2, un sistema de defensa antioxidante endógeno crucial.

El RA es un compuesto fenólico con propiedades antivirales frecuentemente presente en suplementos dietéticos y fármacos herbarios. Un estudio investigó los niveles plasmáticos de RA después de 12 semanas de uso y las posibles interacciones del RA con determinados fármacos antirretrovirales; pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana tomaron un suplemento que contenía RA durante 12 semanas, después de lo cual se analizaron las concentraciones de RA en las muestras de plasma.

Evaluación de la evidencia: La actividad antiviral está respaldada por datos in vitro y en animales. El estudio en pacientes con VIH fue principalmente una investigación farmacocinética en lugar de un ensayo de eficacia. La eficacia antiviral directa en sujetos humanos sigue sin estudiarse en ensayos controlados.

4.7 Efectos Antifibróticos

Todas las plantas cuyo extracto individual se reportó que contenía RA y mostraba actividad antifibrótica pertenecen a la familia Lamiaceae. Estas incluyen Glechoma hederacea, Melissa officinalis, Elsholtzia ciliata, Lycopus lucidus, Ocimum basilicum, Prunella vulgaris, Salvia rosmarinus (Rosmarinus officinalis) y Salvia miltiorrhiza. Esto sugiere que el RA es el ingrediente activo del efecto antifibrótico de las plantas Lamiaceae, y estas plantas constituyen una fuente valiosa de RA. La evidencia proviene de modelos preclínicos; los datos clínicos en humanos están ausentes.

5. Sistemas Corporales y Áreas de Salud

• Sistema Inmunológico y Alérgico: El ácido rosmarínico tiene efectos antioxidantes y antiinflamatorios y se asocia con su uso para el asma y las enfermedades reactivas de las vías respiratorias, trastornos alérgicos como la rinitis alérgica, la otitis media, la sensibilidad química y la reactividad a múltiples alérgenos.
• Sistema Nervioso: El RA se investiga ampliamente por sus propiedades biológicas y su eficacia protectora en actividades neuroprotectoras y antialzhéimer.
• Sistema Cardiovascular: El RA ha sido investigado para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares; se ha validado que restaura los parámetros hemodinámicos cardíacos disminuidos y reduce el tamaño del infarto y la apoptosis de cardiomiocitos en un modelo de rata de lesión por isquemia/reperfusión cardíaca.
• Sistema Hepático: Los estudios farmacológicos han demostrado la actividad hepatoprotectora del RA.
• Sistema Musculoesquelético: La diferenciación de osteoclastos se inhibe mediante el ácido rosmarínico a través de la neutralización de especies reactivas de oxígeno.
• Metabólico y Endocrino: Varios estudios han determinado múltiples beneficios terapéuticos del RA en diversas enfermedades, incluyendo cáncer, diabetes, trastornos inflamatorios, trastornos neurodegenerativos y enfermedades hepáticas.
• Piel: En un estudio clínico realizado en mujeres adultas de 50 a 60 años (n=21), la aplicación de una crema que contenía un activador de NHE1 mejoró significativamente las funciones de barrera cutánea al reducir el pH de la superficie de la piel y la pérdida de agua transepidérmica, y aumentar la hidratación cutánea. Las cremas que contienen activadores de NHE1, como el ácido rosmarínico, podrían ayudar a mantener o recuperar las funciones de barrera cutánea.
• Tejido Conectivo: En fibroblastos de pacientes con osteogénesis imperfecta, la exposición a extractos (0,1–100 µg/mL) y RA (0,1–100 µM) aumentó significativamente el colágeno tipo I, con los mejores resultados obtenidos con RA en concentraciones de 0,1–10 µM.

6. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas

El ensayo clínico de referencia sobre SAR utilizó extracto de Perilla frutescens enriquecido con ácido rosmarínico a 200 mg (n=10) o 50 mg (n=9) diariamente durante 21 días en pacientes con rinoconjuntivitis alérgica estacional leve.

Se ha descrito el uso del ácido rosmarínico en el tratamiento de humanos que padecen enfermedades y trastornos inflamatorios administrado en dosis diarias que oscilan entre 50 y 1000 mg, preferiblemente entre 100 y 500 mg.

Faltan datos sobre la farmacocinética del RA en casos de uso crónico de suplementos que contienen este compuesto, y solo se dispone de datos limitados sobre el metabolismo y la distribución del RA. Un estudio se propuso investigar los niveles plasmáticos de RA después de 12 semanas de uso y determinar posibles interacciones del RA con determinados fármacos antirretrovirales. Pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana tomaron un suplemento que contenía RA durante 12 semanas.

En el estudio clínico sobre la barrera cutánea, se aplicó una crema a mujeres adultas de 50 a 60 años (n=21), lo que mejoró significativamente las funciones de barrera cutánea. Las concentraciones tópicas de RA utilizadas no se especificaron en los resúmenes disponibles; los detalles completos de la formulación se encuentran en la literatura primaria.

Aunque se han logrado muchos avances en diversos aspectos de la investigación, todavía existen algunos problemas o cuestiones por resolver, especialmente en lo referente a la toxicidad y la biodisponibilidad del RA. En consecuencia, la evidencia actual no ha definido una dosis óptima universalmente establecida para humanos.

7. Farmacocinética

El ácido rosmarínico se absorbe fácilmente a través del tracto gastrointestinal, así como a través de la piel. Tras una suplementación prolongada, el RA puede detectarse en muestras de plasma de los pacientes, principalmente en forma de sulfoglucurónido. Se sugieren posibles interacciones a nivel de las enzimas metabolizadoras hepáticas y la glicoproteína P de eflujo, con el RA compitiendo con otros fármacos como sustrato en los sistemas de metabolismo y distribución.

El ácido rosmarínico administrado por vía intravenosa mostró una desintegración bi-exponencial, y el ácido rosmarínico sin cambios se eliminó principalmente por excreción urinaria, lo que sugiere la implicación de transportadores en su excreción renal.

La biodisponibilidad del ácido rosmarínico en la rata supera a la de los humanos en aproximadamente 5 a 6 veces, lo que disminuye la relevancia práctica de muchos estudios en animales para la aplicación humana. Los desafíos de biodisponibilidad del RA limitan su eficacia terapéutica, lo que subraya la necesidad de métodos de administración mejorados.

8. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Farmacológicas

Seguridad General

El ácido rosmarínico tiene una excelente actividad antiflogística (antiinflamatoria) a dosis muy bajas, no presenta actividad ulcerogénica alguna, y solo una toxicidad muy baja, según datos experimentales y en animales tempranos. En el ensayo clínico sobre SAR, los pacientes no reportaron eventos adversos, y no se detectaron anomalías significativas en los análisis de sangre de rutina.

Existe evidencia considerable que indica las propiedades prooxidantes de los polifenoles naturales, que podrían provocar efectos perjudiciales. Un estudio computacional reciente sugirió que el riesgo prooxidante del RA se vuelve notable cuando están presentes los aniones superóxido. Este potencial dual antioxidante/prooxidante en diferentes concentraciones es característico de muchos polifenoles.

El ácido rosmarínico ha sido estudiado extensamente a nivel celular, en animales completos y a nivel de mecanismos moleculares, presentando una compleja variedad de efectos biológicos multisistémicos. Las respuestas hormésicas inducidas por dosis de ácido rosmarínico son generalizadas, y se presentan en numerosos modelos biológicos y tipos celulares para una amplia gama de parámetros. Esta complejidad de la relación dosis-respuesta —en la cual el compuesto puede mostrar efectos beneficiosos en dosis bajas pero efectos diferentes en dosis más altas— es una consideración importante al interpretar tanto los datos de seguridad como de eficacia.

Interacciones Farmacocinéticas

El ácido rosmarínico mostró un transporte activo mediado por el transportador de aniones orgánicos (OAT)1 con una Km de 26,5 μM y una Vmax de 69,0 pmol/min en células HEK293 que sobreexpresaban OAT1. De manera importante, el ácido rosmarínico inhibió las actividades de transporte de OAT1, OAT3, OATP1B1 y OATP1B3, y el efecto inhibitorio sobre la actividad de transporte de OAT3 causó una interacción farmacocinética in vivo con la furosemida al inhibir su excreción renal y aumentar su concentración plasmática. OAT1 y OAT3 son los principales transportadores que pueden regular las propiedades farmacocinéticas del ácido rosmarínico y pueden causar interacciones entre hierbas y fármacos, aunque su relevancia clínica está pendiente de mayor evaluación.

Se sugieren posibles interacciones a nivel de las enzimas metabolizadoras hepáticas y la glicoproteína P de eflujo, con el RA compitiendo con fármacos antirretrovirales como sustrato en los sistemas de metabolismo y distribución. El uso simultáneo de RA y terapia antirretroviral (que contenga efavirenz, darunavir o raltegravir) puede afectar los niveles plasmáticos de RA después de una suplementación prolongada.

Alcance de las Limitaciones de la Evidencia

Se han realizado ensayos clínicos para evaluar los efectos de extractos vegetales que contienen RA sobre varias enfermedades, pero el aislamiento directo de los efectos del RA de extractos herbarios complejos resulta metodológicamente desafiante. Se requiere investigación adicional para demostrar que las observaciones de estudios in vitro son relevantes para la salud humana. Se necesitan estudios de biodisponibilidad y de los efectos in vivo de dosis bajas a largo plazo, especialmente dado que solo concentraciones relativamente altas de extractos mostraron actividad significativa.

Referencias

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