luteolina

Luteolina

1. Identidad: caracterización química, botánica y física

1.1 Identidad química

La luteolina es una subclase de flavonas conocida químicamente como 5,7,3′,4′-tetrahidroxiflavona. También se denomina sistemáticamente según la nomenclatura IUPAC como 2-(3,4-dihidroxifenil)-5,7-dihidroxi-4H-cromen-4-ona. Con un peso molecular de 286,24 g/mol y un punto de fusión de 330 °C, la luteolina es un flavonoide caracterizado por dos anillos de benceno y grupos hidroxilo, lo que contribuye a sus diversas actividades biológicas. Al pertenecer al grupo de las flavonas dentro de los flavonoides, la luteolina posee una estructura C6-C3-C6 y presenta dos anillos de benceno (A, B), un tercer anillo (C) que contiene oxígeno, y un doble enlace en el carbono 2-3. La luteolina también posee grupos hidroxilo en las posiciones de los carbonos 5, 7, 3′ y 4′. La luteolina es una flavona, un tipo de flavonoide, de aspecto cristalino amarillo.

1.2 Aislamiento histórico y nomenclatura

La luteolina es el principal colorante amarillo de la planta Reseda luteola, utilizada para teñir desde al menos el primer milenio a. C. Este compuesto fue aislado por primera vez en su forma pura en 1829 por el químico francés Michel Eugène Chevreul. La fórmula empírica de la luteolina fue determinada por los químicos austríacos Heinrich Hlasiwetz y Leopold Pfaundler en 1864. En 1896, el químico inglés Arthur George Perkin propuso la estructura correcta de la luteolina.

1.3 Distribución botánica y fuentes naturales

Este flavonoide y sus glucósidos están ampliamente distribuidos en el reino vegetal; se encuentran presentes en muchas familias de plantas y han sido identificados en Bryophyta, Pteridophyta, Pinophyta y Magnoliophyta. La luteolina es un fitoquímico presente en hojas, corteza, flores, polen, diversas verduras y hierbas.

Entre las fuentes dietéticas y herbales particularmente ricas se incluyen:

• Las verduras y frutas como el apio, el perejil, el brócoli, las hojas de cebolla, las zanahorias, los pimientos, las coles, la piel de la manzana y las flores de crisantemo son ricas en luteolina.
• Otras fuentes dietéticas de luteolina incluyen la menta, el tomillo, el romero y el orégano.
• La luteolina se encuentra en plantas medicinales como la madreselva, Scutellaria (Lamiaceae) y el diente de león (Asteraceae), así como en cultivos como las cáscaras de cacahuate y las barbas de maíz.

La luteolina es un metabolito secundario natural que pertenece a la clase de las flavonas. Como muchos otros flavonoides naturales, se encuentra a menudo combinada con glucósidos en numerosas frutas, verduras y plantas, lo que contribuye a su valor biológico y farmacológico. Los glucósidos naturales de luteolina están presentes en las plantas en forma de C-glucósidos u O-glucósidos de luteolina.

1.4 Formas y preparaciones comerciales habituales

La luteolina está disponible comercialmente como aglicona aislada, como parte de extractos vegetales estandarizados (por ejemplo, de manzanilla, Lonicera japonica o alcachofa), y en diversas formulaciones con biodisponibilidad mejorada. Los complejos de luteolina con ciclodextrina y fosfolípidos han mostrado resultados promisorios. Además, la nanoencapsulación de luteolina en liposomas, micelas y nanopartículas, así como el uso de un sistema de microemulsión, han logrado mejorar la biodisponibilidad y eficacia in vivo de la luteolina. Una forma probada clínicamente es una preparación combinada: un suplemento dietético que contiene luteolina (100 mg/cápsula, de manzanilla) y quercetina (70 mg/cápsula), y el glucósido de quercetina rutina (30 mg/cápsula) de la hoja de Sophora japonica, formulado en aceite de almendra de oliva para aumentar la absorción oral. Otra formulación estudiada es una combinación co-ultramicronizada de palmitoiletanolamida (PEA) con luteolina (co-ultra PEALut®), utilizada en varios contextos neurológicos.

2. Uso tradicional e histórico

2.1 Medicina tradicional china

Las plantas ricas en luteolina se han utilizado en la medicina tradicional china para tratar diversas enfermedades, como la hipertensión, los trastornos inflamatorios y el cáncer. La medicina tradicional china hace un uso extenso de la luteolina para tratar numerosas afecciones, en particular trastornos inflamatorios, hipertensión y cáncer. En el sistema de la medicina tradicional china, las plantas enriquecidas con luteolina se han utilizado para tratar diversas dolencias como hipertensión, trastornos inflamatorios, obesidad, diabetes y cáncer. Entre las plantas clave portadoras de luteolina en esta tradición se incluyen Lonicera japonica (madreselva japonesa) y Scutellaria baicalensis.

2.2 Uso en otros sistemas de medicina tradicional

Las plantas con un alto contenido de luteolina se han utilizado durante mucho tiempo en las medicinas tradicionales iraní, brasileña y china para tratar enfermedades relacionadas con la inflamación. El uso de la luteolina como agente hepatoprotector tiene orígenes antiguos, ya que este flavonoide es abundante en Achillea millefolium, una planta utilizada tradicionalmente para tratar enfermedades hepáticas en India. Los flavonoides son también constituyentes comunes de las plantas utilizadas en la medicina tradicional para tratar una amplia gama de enfermedades.

2.3 Uso histórico como colorante

El uso de la luteolina a nivel vegetal como colorante textil amarillo es anterior a su reconocimiento como compuesto medicinal. La luteolina es el principal colorante amarillo de la planta Reseda luteola, utilizada para teñir desde al menos el primer milenio a. C. Esta aplicación como colorante refleja lo ampliamente que se cultivaron y cosecharon las plantas portadoras de luteolina en las culturas antiguas, aun cuando la luteolina en sí no había sido identificada todavía como el constituyente activo.

3. Constituyentes químicos clave y mecanismos de acción

3.1 Actividad antioxidante

La luteolina ejerce una serie de efectos beneficiosos sobre la salud humana, incluidos efectos antialérgicos, antiinflamatorios, antidiabéticos, neuroprotectores y anticancerígenos. Debido a su naturaleza química, la luteolina y sus glucósidos también presentan propiedades antioxidantes, eliminando los radicales libres derivados de la oxidación y quelando iones metálicos. La investigación ha demostrado que la luteolina elimina eficazmente los radicales libres generados en el organismo y mejora la capacidad antioxidante propia de la célula, reduciendo así el impacto del daño oxidativo en las células.

3.2 Mecanismos antiinflamatorios

La actividad antiinflamatoria es una de las propiedades más ampliamente estudiadas de la luteolina. La luteolina suprime la señalización de NF-κB y MAPK, activa la vía Nrf2/HO-1 mientras inhibe la señalización de NOX4/NF-κB, y regula a la baja la señalización de TLR4/NF-κB, la activación del inflamasoma NLRP3 y la piroptosis. Además, restaura la homeostasis inmunitaria al regular la polarización de los macrófagos, equilibrar la diferenciación Th1/Th2 y potenciar la función de las células T reguladoras (Treg).

A nivel molecular, la luteolina inhibe la activación de NF-κB al impedir la fosforilación de la subunidad p65, inhibe la translocación de p65 al núcleo, inhibe la producción de citocinas inducida por NF-κB, e inhibe la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), incluido el superóxido. La luteolina posee una fuerte capacidad antioxidante para inhibir la expresión de genes asociados a la inflamación (TNF-α, IL-6, iNOS y COX-2) al suprimir la activación redox-dependiente de NF-κB y AP-1. En estudios con líneas celulares de mastocitos, la luteolina inhibió significativamente la inducción de citocinas inflamatorias como TNF-α, IL-8, IL-6 y GM-CSF, y también atenuó la expresión de COX-2 y los niveles intracelulares de Ca²⁺.

3.3 Mecanismos anticancerígenos

La capacidad de la luteolina para inhibir la angiogénesis, inducir la apoptosis, prevenir la carcinogénesis en modelos animales, reducir el crecimiento tumoral in vivo y sensibilizar a las células tumorales a los efectos citotóxicos de algunos fármacos anticancerígenos sugiere que este flavonoide posee potencial quimiopreventivo y quimioterapéutico contra el cáncer. La modulación de los niveles de ROS, la inhibición de las topoisomerasas I y II, la reducción de la actividad de NF-κB y AP-1, la estabilización de p53, y la inhibición de PI3K, STAT3, IGF1R y HER2 son posibles mecanismos implicados en las actividades biológicas de la luteolina.

La luteolina sensibiliza a las células cancerosas a la citotoxicidad inducida por tratamientos mediante la supresión de vías de supervivencia celular como PI3K/Akt, NF-κB y XIAP. También estimula las vías de apoptosis inducidas por la proteína supresora de tumores p53. La luteolina desencadena la muerte celular apoptótica mediante la potenciación de las vías de apoptosis y la supresión de las vías de supervivencia celular.

3.4 Mecanismos neuroprotectores

Los estudios in vitro e in vivo muestran que la luteolina es capaz de inhibir las vías de inflamación asociadas a la microglía, como NF-κB y MAPK/AP-1, que producen citocinas proinflamatorias asociadas a la activación de la β-secretasa y la γ-secretasa, lo que conduce a la estimulación de la formación de amiloide-β (Aβ). La luteolina previene la apoptosis neuronal inducida por glutamato y reduce la acumulación de ROS. Notablemente, la luteolina restaura la función mitocondrial, mitiga la disfunción mitocondrial y limita la autofagia y la mitofagia excesivas.

3.5 Mecanismos cardiovasculares

Cada vez hay más evidencia que respalda el mecanismo por el cual la luteolina previene las enfermedades cardiovasculares al mejorar la función endotelial y reducir los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C). Los estudios han demostrado que la luteolina puede potenciar la síntesis y liberación de óxido nítrico (NO) en las células endoteliales, promoviendo la vasodilatación, mejorando así la microcirculación y reduciendo el riesgo de enfermedades cardiovasculares. Además, la luteolina también puede inhibir la respuesta inflamatoria de las células endoteliales, protegiendo aún más la integridad del endotelio vascular.

3.6 Mecanismos antidiabéticos

La luteolina y sus derivados (O- y C-glucósidos) posee varios efectos antidiabéticos, incluida la mejora de los niveles de glucosa en sangre, insulina, HOMA-IR y HbA1c, así como la disminución de la síntesis de lípidos. La luteolina ayuda a combatir la diabetes mediante la inhibición de la actividad de la alfa-glucosidasa y la colinesterasa. Los efectos antidiabéticos de la luteolina también se asocian con un aumento de la expresión de PPARγ y GLUT, que en consecuencia mejoran el metabolismo de la glucosa.

4. Evidencia científica por área de uso

4.1 Inflamación

Evidencia preclínica (in vitro/in vivo, animal): La base de evidencia antiinflamatoria de la luteolina es extensa pero se concentra a nivel preclínico. El mecanismo de protección de la luteolina contra la lesión pulmonar aguda inducida por LPS se dio a través de la supresión de la producción de TNF-α e IL-6, las expresiones de iNOS y COX-2, y la activación de NF-κB y Akt en modelos de ratones. En líneas celulares de macrófagos alveolares, la luteolina produjo una inhibición consistente de múltiples marcadores inflamatorios mediante la supresión de NF-κB y AP-1.

Calidad de la evidencia: Los mecanismos antiinflamatorios están bien caracterizados mecánicamente en numerosos sistemas in vitro y modelos animales. Sin embargo, los ensayos intervencionales directos en humanos que utilicen luteolina aislada para desenlaces inflamatorios siguen siendo limitados según la literatura actual. Si bien los estudios preclínicos en modelos celulares y animales son promisorios, y numerosos estudios indican que la luteolina tiene una toxicidad mínima, todavía se requiere más investigación, en particular ensayos clínicos en humanos y experimentos de toxicidad rigurosos, para evaluar su seguridad y promover su desarrollo racional.

4.2 Neuroprotección y enfermedad neurodegenerativa

Evidencia preclínica (modelos animales): Numerosos estudios han demostrado que la luteolina posee efectos neuroprotectores beneficiosos tanto in vitro como in vivo. En modelos de roedores de la enfermedad de Alzheimer, la luteolina mejoró el deterioro del aprendizaje y la memoria inducido por Aβ. En el tejido hipocampal, la actividad de la colina acetiltransferasa (ChAT), la superóxido dismutasa (SOD) y la glutatión peroxidasa (GSH-Px) aumentó tras el tratamiento con luteolina. La luteolina también revirtió el aumento de la actividad de la acetilcolinesterasa (AchE). El contenido de acetilcolina (Ach) aumentó, mientras que el malondialdehído (MDA) se redujo. En cuanto a la dosificación en modelos cognitivos de roedores, las dosis orales reportadas en la literatura van de 1,25 mg/kg a 200 mg/kg, con duraciones de tratamiento de 7 días a 5 meses.

Evidencia humana/clínica: Aunque los datos preclínicos muestran efectos neuroprotectores claros de la luteolina en modelos de EA, no existen estudios de intervención humana ni ensayos clínicos que investiguen sus posibles efectos beneficiosos en pacientes con EA. En enero de 2022, se registró en ClinicalTrials.gov un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo sobre la eficacia de la luteolina (300 mg diarios durante 12 semanas) en pacientes con esquizofrenia (NCT05204407).

En el área de la demencia frontotemporal, se ha completado un ensayo controlado aleatorizado sobre co-ultra PEALut en la demencia frontotemporal. Este estudio tuvo como objetivo evaluar la gravedad global de la enfermedad y varias funciones ejecutivas, incluidos los cambios cognitivos (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT04489017). Sin embargo, los resultados no estaban disponibles a mayo de 2024.

Calidad de la evidencia: La evidencia neuroprotectora de la luteolina sigue siendo preclínica. Si bien los resultados en modelos animales son consistentemente positivos, los datos de ensayos clínicos en humanos están mayormente ausentes o pendientes de publicación. Por lo tanto, la evidencia es preliminar y actualmente no puede respaldar declaraciones clínicas para ninguna indicación neurodegenerativa.

4.3 Trastorno del espectro autista (TEA)

Evidencia clínica: Esta es un área en la que existen datos clínicos limitados. Se probó un suplemento dietético que contiene luteolina (100 mg/cápsula, de manzanilla) y quercetina (70 mg/cápsula), y el glucósido de quercetina rutina (30 mg/cápsula) de Sophora japonica, formulado en aceite de almendra de oliva, en cincuenta niños (de 4 a 10 años; 42 niños y 8 niñas) con TEA inscritos en un ensayo prospectivo, abierto, de 26 semanas, en el 2.° Departamento Universitario de Psiquiatría del Hospital General "Attikon", en Atenas, Grecia. La dosis de la formulación en estudio utilizada fue de 1 cápsula por cada 10 kg de peso al día, con alimentos. De los 50 niños, 40 completaron el protocolo y mostraron una mejora significativa en el funcionamiento adaptativo, medido mediante las Escalas de Comportamiento Adaptativo de Vineland, y en el comportamiento general, indicado por una reducción en las puntuaciones de las subescalas del Aberrant Behavior Checklist.

Además, el tratamiento con co-ultraPEA-LUT® mejoró los comportamientos sociales y no sociales en ratones autistas inducidos por ácido valproico, y mejoró el cuadro clínico con reducción de las conductas estereotipadas en un niño varón de 10 años.

Calidad de la evidencia: La evidencia clínica sobre el TEA consiste en un único ensayo abierto pequeño (sin control con placebo, de un solo brazo, 50 niños) y un único reporte de caso pediátrico. Las formulaciones de luteolina probadas eran multiingrediente, lo que hace imposible aislar el efecto independiente de la luteolina. Esta evidencia es preliminar y requiere confirmación mediante ensayos controlados aleatorizados.

4.4 Cáncer

Evidencia preclínica: La luteolina, una flavona natural presente en cantidades significativas en diversas frutas y verduras, desempeña un papel clave como agente quimiopreventivo en el tratamiento de varios tipos de cáncer. Al inducir la apoptosis, iniciar la detención del ciclo celular y disminuir la angiogénesis, la metástasis y la proliferación celular, la luteolina se estudia en el tratamiento del cáncer. Sus propiedades anticancerígenas se atribuyen a su capacidad de interactuar con múltiples sitios moleculares diana y modificar diversas vías de señalización en las células tumorales. Se ha demostrado que la luteolina retarda la propagación del cáncer en modelos de cáncer de mama, colorrectal, pulmonar, de próstata, hepático, cutáneo, pancreático, oral y gástrico.

Evidencia humana/clínica: En un estudio de fase I de un solo brazo, se examinó clínicamente la ingesta oral de luteolina en pacientes bajo vigilancia activa por cáncer de próstata. Entre marzo y septiembre de 2022, cinco pacientes con cáncer de próstata de riesgo bajo-intermedio y bajo vigilancia activa fueron tratados diariamente con 50 mg de luteolina oral durante seis meses. En este estudio de fase I con cinco pacientes, 180 días de tratamiento con 50 mg de luteolina fue en general bien tolerado, y los cinco pacientes no experimentaron eventos adversos con el tiempo.

Calidad de la evidencia: Aunque actualmente no existen productos comercializados que respalden los efectos anticancerígenos clínicos de la luteolina, una búsqueda en el sitio web ClinicalTrials.gov revela que ya hay ensayos clínicos de luteolina registrados. Por el momento, los estudios sobre el efecto anticancerígeno de la luteolina están estancados en las etapas celular y animal, y carecen de una base clínica sólida. El estudio de fase I en cáncer de próstata es notable pero extremadamente pequeño (n=5) y fue principalmente una evaluación de seguridad, no un ensayo definitivo de eficacia. En general, la evidencia anticancerígena de la luteolina en humanos sigue siendo preliminar.

4.5 Enfermedad cardiovascular

Evidencia preclínica: Una revisión sistemática y metaanálisis de evidencia preclínica examinó específicamente la luteolina en la lesión por isquemia-reperfusión miocárdica (MIRI, por sus siglas en inglés). Se confirmó que la administración de luteolina reducía el tamaño del infarto (IS) y mejoraba la hemodinámica en comparación con los grupos control (p < 0,01). El IS disminuyó en un 2,50 %, 2,14 % y 2,54 % en tres subgrupos. La mejora de la hemodinámica fue evidente en dos modelos diferentes de infarto de miocardio, ya que la presión sistólica del ventrículo izquierdo mejoró, la presión telediastólica del ventrículo izquierdo disminuyó, y las tasas máximas de aumento y disminución de la presión ventricular izquierda mejoraron significativamente. La agrupación de los datos demostró que la luteolina ejerce efectos cardioprotectores contra la MIRI a través de diferentes vías de señalización. Como posibles mecanismos, la luteolina ejerce efectos antiapoptóticos, antioxidantes y antiinflamatorios contra la MIRI.

La luteolina desempeña un papel positivo contra los trastornos cardiovasculares al mejorar la función cardíaca, disminuir la liberación de citocinas inflamatorias y enzimas cardíacas, y prevenir la fibrosis cardíaca y la hipertrofia.

Calidad de la evidencia: La investigación sobre la luteolina en el ámbito cardiovascular se ha limitado a ensayos preclínicos, ya que la mayoría de los hallazgos se han obtenido de estudios en animales. Los ensayos intervencionales en humanos para desenlaces cardiovasculares con luteolina aún no se han publicado. La evidencia es promisoria, pero no es trasladable sin datos clínicos confirmados.

4.6 Diabetes y trastornos metabólicos

Evidencia preclínica: La luteolina se une a la proteína Forkhead box O1 y a la glutamina-fructosa-6-fosfato aminotransferasa, lo que resalta que tiene un papel potencial en evitar la hiperglucemia; por lo tanto, la luteolina resultó ser una molécula potencial en el control de la diabetes tipo 2. La luteolina mejoró la diabetes al potenciar la secreción de insulina, mejorar la disfunción de las células β, la resistencia a la insulina y la función endotelial, y reducir la inflamación mediante la modulación de la expresión de NF-κB, IL-6, TNF-α y PPARγ en modelos preclínicos.

Calidad de la evidencia: La base de evidencia antidiabética es enteramente preclínica (modelos de cultivo celular y animales) según la literatura disponible. No se han identificado ensayos humanos registrados que evalúen específicamente la luteolina para el manejo de la diabetes como desenlace primario en la literatura publicada. Esta área debe considerarse exploratoria.

4.7 Enfermedades respiratorias (asma, EPOC, inflamación pulmonar)

Evidencia preclínica/clínica limitada: Un estudio clínico confirma que la luteolina (2 μmol/L) reduce la IL-6 y el TNF-α a través de la señalización de TLR4/NF-κB, lo que respalda su potencial en el manejo del asma alérgica pediátrica. La evidencia más amplia para las afecciones respiratorias se basa en gran medida en datos in vitro y de modelos animales, que demuestran efectos consistentes sobre los marcadores de inflamación de las vías respiratorias, el estrés oxidativo y la regulación de las células inmunitarias.

Calidad de la evidencia: La luteolina exhibe perfiles favorables de seguridad y distribución en el tejido pulmonar en estudios preclínicos, lo que resalta su potencial como candidato terapéutico para enfermedades respiratorias inflamatorias. No obstante, se requieren más investigaciones preclínicas y clínicas para validar su eficacia, seguridad y aplicabilidad traslacional en la práctica clínica.

4.8 Dolor y afecciones neuropáticas

La evidencia preclínica y algunas observaciones clínicas limitadas respaldan el potencial de la luteolina en el manejo del dolor, principalmente a través de sus mecanismos establecidos antiinflamatorios y de inhibición de la neuroinflamación. Existe una necesidad reconocida de estudios clínicos que demuestren estos efectos en humanos. No se han identificado ensayos aleatorizados en humanos con potencia estadística adecuada que midan específicamente la eficacia analgésica de la luteolina aislada en la literatura publicada.

5. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con la luteolina

Según la literatura revisada por pares, los siguientes sistemas corporales y áreas de salud son objeto de investigación activa sobre la luteolina:

• Sistema nervioso central: Neuroprotección, inhibición de la neuroinflamación, modelos de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal, trastorno del espectro autista, efectos ansiolíticos y antidepresivos en modelos preclínicos.
• Sistema cardiovascular: Protección contra la lesión por isquemia-reperfusión miocárdica, hipertrofia cardíaca, función endotelial, inflamación vascular, potencial antiaterosclerótico.
• Sistema metabólico/endocrino: Regulación de la glucosa en sangre, sensibilidad a la insulina, inhibición de la alfa-glucosidasa, metabolismo de los lípidos.
• Sistema inmunitario: Estabilización de los mastocitos, regulación de la polarización de los macrófagos, equilibrio Th1/Th2, efectos antialérgicos.
• Sistema respiratorio: Asma, lesión pulmonar aguda, EPOC, modelos de fibrosis pulmonar.
• Oncología: Actividad quimiopreventiva y potencial quimioterapéutica en múltiples tipos de cáncer (mama, próstata, colorrectal, pulmón, hígado, páncreas, piel, cavidad oral, estómago).
• Sistema hepático: Hepatoprotección, atenuación de la lesión hepática aguda.
• Sistema renal: Efectos renoprotectores demostrados en modelos preclínicos.

La luteolina ha demostrado una variedad de influencias farmacológicas tanto en estudios in vitro como in vivo, con propiedades antioxidantes, antitumorales, antimicrobianas, antivirales, antiinflamatorias, antiapoptóticas, antialérgicas, antidiabéticas, quimiopreventivas, renoprotectoras, cardioprotectoras y neuroprotectoras. Además, la luteolina ha mostrado actividad ansiolítica, antidepresiva, antipruriginosa, hepatoprotectora y antitrombótica.

6. Formas de dosificación y dosis reportadas

Las dosis reportadas en la literatura revisada por pares abarcan un amplio rango según el tipo de estudio, la población y el objetivo clínico. Las siguientes se extraen directamente de estudios publicados:

• Vigilancia activa del cáncer de próstata (ensayo humano de fase I): 50 mg de luteolina oral al día durante seis meses fue la dosis probada en cinco pacientes con cáncer de próstata de riesgo bajo-intermedio.
• TEA en niños (ensayo clínico abierto): se administró un suplemento que proporciona 100 mg de luteolina por cápsula (de manzanilla), 70 mg de quercetina por cápsula y 30 mg de rutina por cápsula, formulado en aceite de almendra de oliva, a razón de 1 cápsula por cada 10 kg de peso corporal al día, con alimentos, durante 26 semanas.
• Esquizofrenia (ECA registrado): 300 mg diarios durante 12 semanas fue la dosis registrada en un ensayo doble ciego, controlado con placebo (NCT05204407).
• Modelos animales de disfunción cognitiva (dosis orales en roedores): las dosis orales van de 1,25 mg/kg a 200 mg/kg, con duraciones de tratamiento de 7 días a 5 meses.
• Modelo animal de TEA: se utilizó luteolina a 100 mg/kg/día combinada con ejercicio en modelos de ratones con oligómeros de Aβ1-42 de la enfermedad de Alzheimer.
• Asma (modelo animal in vivo): se utilizó luteolina a 2 mg/kg por inyección intraperitoneal en modelos de ratas juveniles inducidas por OVA.

No se ha validado ninguna dosis terapéutica humana establecida mediante ensayos clínicos aleatorizados de fase III para ninguna indicación, según la literatura disponible.

7. Biodisponibilidad y farmacocinética

La luteolina, un polifenol de origen natural, es poco soluble en agua. La baja biodisponibilidad de la luteolina, reportada en un 4,10 % a una dosis de 50 mg/kg en ratas, se debe presumiblemente a un efecto de primer paso significativo. Para la administración intravenosa, el perfil de concentración plasmática frente al tiempo de la luteolina fue bifásico, subdividido en una fase de distribución y una fase lenta de eliminación. Se encontró que la luteolina tiene un gran volumen de distribución y una alta depuración.

Debido a la baja biodisponibilidad y la escasa solubilidad de la luteolina, la administración sistémica de luteolina puede no producir el efecto terapéutico deseado en los ensayos clínicos. Las estrategias para mejorar la solubilidad en agua y la biodisponibilidad mediante modificaciones químicas y formulaciones farmacéuticas avanzadas, como nanovesículas y complejos con ciclodextrina, son promisorias para abordar estos desafíos. La solubilidad y la bioactividad de la luteolina también pueden mejorarse mediante glucosilación.

8. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas

8.1 Perfil general de seguridad

Si bien los estudios preclínicos en modelos celulares y animales son promisorios, y numerosos estudios indican que la luteolina tiene una toxicidad mínima, todavía se requiere más investigación, en particular ensayos clínicos en humanos y experimentos de toxicidad rigurosos, para evaluar plenamente su seguridad. Los datos de seguridad humana disponibles se limitan a pequeños estudios piloto. En el estudio de fase I en cáncer de próstata, 180 días de tratamiento con 50 mg de luteolina fueron en general bien tolerados, y los cinco pacientes no experimentaron eventos adversos con el tiempo.

8.2 Interacciones fármaco-fármaco: CYP450 y proteínas de transporte

La luteolina y la naringenina son flavonoides presentes en diversos alimentos/bebidas y en ciertos suplementos dietéticos. Tras una ingesta elevada de estos flavonoides, sus conjugados sulfato y glucurónido alcanzan concentraciones micromolares en el torrente sanguíneo. En cuanto a los efectos sobre las enzimas CYP, los conjugados de luteolina y naringenina no mostraron acción inhibitoria o solo una acción débil sobre las enzimas CYP examinadas. Sin embargo, ciertos conjugados de luteolina y naringenina son inhibidores potentes de las enzimas OATP1B1 y/o OATP2B1. Estos polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) están implicados en la captación hepática de muchos fármacos.

Se ha identificado una interacción notable con las estatinas. Las nanosuspensiones de luteolina podrían aumentar significativamente la exposición sistémica a la atorvastatina al inhibir las actividades de CYP450 y OATP. Se sugirió como estrategia de aplicación combinada administrar la atorvastatina a la mitad de la dosis máxima recomendada por las guías. Este hallazgo, aunque derivado de modelos en ratas extrapolados a humanos mediante modelado farmacocinético fisiológico (PBPK), indica una posible interacción clínicamente relevante que requiere mayor investigación antes de que el uso concurrente de suplementos de luteolina con estatinas pueda considerarse rutinario.

8.3 Potencial genotóxico bajo ciertas condiciones enzimáticas

Se ha identificado una señal de seguridad específica in vitro: los flavonoides diosmetina y luteolina ejercen efectos citostáticos sinérgicos en células de hepatoma humano HepG2 a través del metabolismo catalizado por CYP1A, la activación de JNK y ERK, y la regulación al alza de P53/P21. La investigación en células linfoblastoides humanas TK6 ha indicado que el potencial genotóxico de la luteolina puede verse aumentado por CYP1A1 y CYP1A2, lo que sugiere que las personas con perfiles particulares de expresión de CYP1A podrían tener respuestas diferenciales. Esto se ha observado solo in vitro y su relevancia clínica en humanos no se ha establecido.

8.4 Consideraciones sobre la actividad estrogénica

Se ha reportado que la luteolina interactúa con las vías de biosíntesis de estrógenos. A nivel molecular, la luteolina puede modular la actividad de la enzima aromatasa (CYP19) y la señalización del receptor de estrógeno en modelos de cultivo celular. La luteolina regula sinérgicamente a la baja dos objetivos terapéuticos importantes, el ERα y la vía CDK4/6/retinoblastoma, tanto en células cultivadas como en tumores de xenoinjerto, en el contexto de la investigación combinada contra el cáncer de mama. Las implicaciones de esto para las mujeres que toman terapias hormonales no se han estudiado adecuadamente en humanos.

8.5 Mejora de la biodisponibilidad y potencial prooxidante

Al tener múltiples efectos biológicos, como antiinflamatorio, antialérgico y anticancerígeno, la luteolina funciona bioquímicamente ya sea como antioxidante o como prooxidante. Esta naturaleza dual depende de la concentración, observándose actividad prooxidante a concentraciones más altas en ciertos sistemas de cultivo celular. Los rangos de concentración en los que se producen efectos prooxidantes en humanos tras la ingesta dietética o suplementaria no están establecidos.

8.6 Embarazo y poblaciones especiales

La seguridad de la suplementación con luteolina aislada durante el embarazo no se ha evaluado en estudios humanos. La literatura disponible hace referencia a revisiones de seguridad de flavonoides que señalan incertidumbre respecto a los efectos en el desarrollo de los suplementos a base de flavonoides durante el embarazo.

9. Resumen de la fuerza de la evidencia

Lo siguiente caracteriza el estado general de la evidencia para la luteolina por dominio:

• Mecanismos antiinflamatorios: bien establecidos in vitro y en modelos animales; la evidencia clínica en humanos es muy limitada y, en gran medida, indirecta.
• Actividad antioxidante: bien caracterizada mecánicamente; la relevancia clínica en humanos no está confirmada.
• Neuroprotección/enfermedad de Alzheimer: hallazgos positivos consistentes en modelos de roedores; actualmente no hay datos publicados de ensayos clínicos humanos completados.
• Trastorno del espectro autista: un pequeño ensayo piloto abierto (n=50, sin brazo control, formulación multiingrediente) y un reporte de caso; la evidencia es solo preliminar.
• Prevención/tratamiento del cáncer: amplia evidencia preclínica en múltiples tipos de cáncer; un ensayo de fase I de seguridad muy pequeño (n=5); no hay datos de eficacia de fase II/III en humanos.
• Protección cardiovascular: revisión sistemática de hallazgos preclínicos positivos; no se han publicado ensayos clínicos en humanos.
• Diabetes/síndrome metabólico: evidencia únicamente preclínica.
• Enfermedad respiratoria: principalmente preclínica; un reporte de reducción de citocinas en un contexto clínico.

Muchos estudios preclínicos reportan que la luteolina presenta excelentes efectos antioxidantes, anticancerígenos, antimicrobianos, neuroprotectores, cardioprotectores, antivirales y antiinflamatorios, y como consecuencia, se han diseñado varios ensayos clínicos para investigar el potencial terapéutico de la luteolina en humanos. El cuerpo general de evidencia clínica sigue siendo incipiente, y para la mayoría de las indicaciones, la traslación de lo preclínico al entorno humano aún no se ha logrado.

Referencias

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