Condiciones de SaludLa intolerancia a la histamina, también conocida como histaminosis enteral o sensibilidad a la histamina dietética, es un trastorno asociado a una capacidad alterada para metabolizar la histamina ingerida, descrito a comienzos del siglo XXI. Con mayor precisión, la intolerancia a la histamina resulta de un desequilibrio entre la histamina acumulada y la capacidad de degradación de la histamina. La intolerancia a la histamina (HIT, por sus siglas en inglés) es el término utilizado para ese tipo de intolerancia alimentaria que incluye un conjunto de reacciones no deseadas como consecuencia de la histamina acumulada o ingerida.
La intolerancia alimentaria es una respuesta anormal no inmunológica del organismo a la ingestión de un alimento o sus componentes en una dosis normalmente tolerada. En consecuencia, la intolerancia a la histamina se distingue de la verdadera alergia alimentaria mediada por IgE: la alergia alimentaria es una respuesta inadecuada del sistema inmunológico frente a un antígeno ingerido con los alimentos, acompañada de mecanismos inmunológicos mediados por IgE o no mediados por IgE (celulares). La intolerancia a la histamina, por el contrario, no implica un mecanismo mediado por el sistema inmunológico de ese tipo.
La intolerancia a la histamina es una afección fisiopatológica compleja que afecta significativamente la calidad de vida de quienes la padecen. Mientras la investigación sobre esta afección continúa, la evidencia actual sugiere una multitud de factores que contribuyen a esta enfermedad, principalmente relacionados con la capacidad alterada de las personas afectadas para degradar la histamina. Las personas con intolerancia a la histamina presentan una multitud de síntomas no específicos que dificultan el diagnóstico y el manejo eficaz de la enfermedad. Debido a las limitaciones en las pruebas objetivas y diagnósticas, la intolerancia a la histamina sigue siendo una enfermedad diagnosticada por exclusión clínica.
Se estima que la prevalencia de la HIT es de aproximadamente un 1% a nivel mundial y que alrededor del 80% de esos pacientes son adultos. Algunas estimaciones sitúan la prevalencia algo más alta: algunos expertos consideran que la HIT afecta a entre 1 y 3 personas de cada 100. Las cifras de prevalencia se ven obstaculizadas por criterios diagnósticos inconsistentes. Las estimaciones de prevalencia se ven dificultadas por la coexistencia de diversos enfoques diagnósticos, orientados a diferenciar afecciones con mecanismos y presentaciones clínicas distintas, en las que los síntomas más frecuentes son gastrointestinales. Aproximadamente el 80% de las personas con intolerancia a la histamina diagnosticada son mujeres, frecuentemente alrededor de los 40 años.
La histamina (2-[4-imidazolil]etilamina) es una amina bioactiva que se sintetiza por descarboxilación de su aminoácido precursor, la histidina, en una reacción enzimática que involucra a la L-histidina descarboxilasa. La histamina está ampliamente presente en el cuerpo humano y puede tener una amplia gama de efectos fisiológicos y patológicos, como la alergia y la inflamación, al unirse a sus receptores específicos (H1R, H2R, H3R, H4R).
La histamina se produce de forma endógena a partir de L-histidina mediante la enzima histidina descarboxilasa en los mastocitos, basófilos y varios linajes neuronales e inmunológicos, mientras que la histamina exógena ingresa al organismo principalmente a través del consumo de alimentos fermentados, añejados o modificados microbiológicamente, ricos en aminas biógenas.
El cuerpo posee dos vías enzimáticas principales para la degradación de la histamina. Según su localización, la histamina puede inactivarse mediante dos procesos: la desaminación oxidativa del grupo amino primario hasta imidazolacetaldehído, catalizada por la diamino oxidasa (DAO, histaminasa), o la metilación del núcleo imidazólico hasta N4-metilhistamina, catalizada por la histamina N-metiltransferasa (HNMT). La segunda enzima principal para el metabolismo de la histamina es la histamina-N-metiltransferasa (HNMT), que es una proteína citosólica y, por lo tanto, solo puede metabolizar la histamina intracelular. La función reducida de una o ambas enzimas puede provocar un desequilibrio de histamina y/o intolerancia.
La diamino oxidasa (DAO) es una enzima crítica en la regulación de los niveles de histamina, particularmente en el tracto gastrointestinal, donde degrada la histamina exógena proveniente de los alimentos. La DAO es una enzima clave responsable del metabolismo de la histamina, que previene su acumulación excesiva y mantiene así la homeostasis fisiológica. Cuando la actividad de la DAO es insuficiente, se produce la intolerancia a la histamina (HIT), que se manifiesta como migrañas, trastornos gastrointestinales y reacciones similares a las alérgicas, entre otros trastornos.
En las personas con intolerancia a la histamina, la ingestión de alimentos con contenidos normales de histamina provoca síntomas mediados por histamina. La HIT es un proceso patológico en el cual la actividad enzimática de las enzimas degradadoras de histamina está disminuida o inhibida, siendo insuficiente para inactivar la histamina de los alimentos y evitar su paso al torrente sanguíneo.
Una de las razones por las que las reacciones adversas causadas por la ingesta de histamina no pueden definirse claramente es su heterogeneidad. Debido a que la histamina ingresa a la circulación y a que los receptores de histamina se encuentran de manera ubicua en el cuerpo humano, no puede definirse estrictamente un cuadro clínico típico. Las manifestaciones adversas relacionadas con la ingesta de histamina suelen ser complejas y pueden afectar a diferentes sistemas orgánicos.
La acumulación de histamina en el plasma puede afectar a numerosos órganos y tejidos debido a la amplia distribución de los cuatro receptores de histamina en el organismo, lo que da lugar a una gran variedad de síntomas gastrointestinales y extraintestinales (es decir, dermatológicos, respiratorios, neurológicos y hemodinámicos).
La intolerancia a la histamina puede causar una serie de síntomas gastrointestinales, entre ellos hinchazón, malestar abdominal, gases, diarrea o constipación y otros problemas relacionados. Las manifestaciones más frecuentes y graves fueron gastrointestinales, con distensión abdominal observada en el 92% de los pacientes, y plenitud posprandial, diarrea, dolor abdominal y constipación en el 55–73%.
Las alteraciones de los sistemas nervioso y cardiovascular, como mareos, dolores de cabeza y palpitaciones, se registraron en segundo lugar, seguidas de síntomas respiratorios y dermatológicos. Otros sistemas afectados incluyen el sistema reproductivo (calambres menstruales), el sistema cardiovascular (taquicardia, hipotonía y colapso) y el sistema nervioso (cefalea y migraña).
Los receptores de histamina están presentes en la piel; por lo tanto, se producirán manifestaciones cutáneas, entre ellas prurito, rubor, urticaria, dermatitis e hinchazón.
Los síntomas respiratorios asociados con la intolerancia a la histamina incluyen rinorrea, rinitis, congestión nasal, disnea y estornudos.
Poniendo de relieve la complejidad del cuadro clínico de la intolerancia a la histamina, se registraron combinaciones de tres o más síntomas que afectaban a distintos órganos en el 97% de los pacientes. Debido a sus manifestaciones clínicas inespecíficas (picazón, rubor, edema, distensión abdominal posprandial, diarrea, dolor abdominal y constipación, mareos, cefalea, hipotensión, taquicardia, etc.), la HIT a menudo fue diagnosticada erróneamente en el pasado como otras enfermedades (por ejemplo, alergia alimentaria, síndrome del intestino irritable, otras intolerancias alimentarias, enfermedad celíaca, gastroenteritis eosinofílica, urticaria, mastocitosis sistémica, etc.).
En relación con el componente genético de la intolerancia a la histamina, los investigadores han analizado el polimorfismo en genes que codifican enzimas relacionadas con el metabolismo de la histamina, como la DAO y la L-histidina descarboxilasa, entre otras. Los investigadores identificaron más de 50 polimorfismos de un solo nucleótido en el gen que codifica la DAO, y algunos de estos polimorfismos producen un producto proteico que ha demostrado tener una actividad alterada que favorece los síntomas de intolerancia a la histamina. Específicamente, los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) más relevantes del gen AOC1 que conducen a una reducción de la actividad de la enzima DAO en la población caucásica son c.47C>T (rs10156191), c.995C>T (rs1049742) y c.1990C>G (rs10449793).
Los trastornos gastrointestinales que comprometen la integridad de la mucosa intestinal pueden provocar deficiencia de DAO. Se puede encontrar una actividad reducida de la DAO en pacientes con insuficiencia renal crónica, hepatitis viral, cirrosis hepática avanzada y urticaria crónica. El daño estructural de las vellosidades intestinales, como el causado por la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad celíaca o la enfermedad de Crohn, reduce el número de enterocitos maduros que producen DAO.
Además de la degradación alterada de la histamina oral debido a la falta de DAO, las alteraciones de la flora intestinal también pueden provocar un aumento de los niveles de histamina. Algunas bacterias también parecen sintetizar y secretar histamina. Sánchez-Pérez et al. informaron una mayor proporción de bacterias secretoras de histamina (por ejemplo, Staphylococcus, Proteus, Clostridium perfringens y Enterococcus faecalis) en pacientes con intolerancia a la histamina en comparación con un grupo de control sano, y también reportaron alteraciones en la diversidad bacteriana intestinal en individuos con intolerancia a la histamina. Una disbiosis intestinal no podría, por sí sola, ser la única causa de la intolerancia a la histamina, pero probablemente agravaría los síntomas derivados de otras causas primarias de una deficiencia de DAO (genéticas o patológicas).
En 2018, Schink comparó los patrones microbianos de 33 personas sanas con 33 personas con sospecha de HIT, de las cuales 8 presentaban una actividad reducida de la enzima DAO en el suero. En comparación con los pacientes con sospecha de HIT, las personas sanas mostraron una mayor abundancia de la familia Bifidobacteriaceae. En las personas con actividad de DAO reducida en el suero, se observó una mayor abundancia del género Proteobacteria.
Entre los factores que aumentan la sensibilidad de las personas a la ingestión de histamina se encuentran otras aminas biógenas, el alcohol (que bloquea la enzima DAO y puede liberar histamina endógena), medicamentos específicos (con efecto inhibitorio sobre la DAO) y la malnutrición, que conduce a una insuficiencia de cofactores enzimáticos (vitamina C, cobre, vitamina B6).
La ingestión de alimentos ricos en histamina, o de alcohol o fármacos que liberan histamina o bloquean la DAO, puede provocar diarrea, cefalea, síntomas rinoconjuntivales, asma, hipotensión, arritmia, urticaria, prurito, rubor y otras afecciones en los pacientes con intolerancia a la histamina. Ciertos fármacos pueden interferir con los niveles de DAO en el cuerpo. Por ejemplo, esto puede incluir fármacos como determinados inhibidores de la bomba de protones (IBP) y antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
El estrógeno estimula la liberación de histamina y regula a la baja la producción de diamino oxidasa (DAO), una enzima que degrada la histamina. Esto aumenta la cantidad total de histamina y reduce la capacidad del cuerpo para degradarla. Por el contrario, la histamina estimula la producción de estrógeno, creando un ciclo vicioso. Aproximadamente el 80% de las personas con intolerancia a la histamina diagnosticada son mujeres, frecuentemente alrededor de los 40 años, un patrón coherente con esta relación entre el estrógeno y la histamina. El aumento del estrógeno (pubertad, preovulación, perimenopausia) conduce a una mayor liberación de histamina y a una menor eliminación por parte de la DAO, mientras que la progesterona baja reduce la estabilidad de los mastocitos y empeora el control de la histamina.
La disminución de la capacidad de degradación de la DAO puede deberse a la falta de sus cofactores: vitamina B6, vitamina C, cobre y zinc. Los estudios vinculan la HIT con la deficiencia de DAO y/o la actividad alterada de la DAO, a menudo en subgrupos con factores genéticos, patológicos o farmacológicos. Las deficiencias de cofactores de la DAO, como el cobre, el zinc, la vitamina C o la vitamina B6, pueden exacerbar el deterioro de la DAO.
Para el correcto funcionamiento de la enzima DAO, son importantes sus cofactores: las vitaminas B6 y C y el cobre. La vitamina B6, también conocida como piridoxina, actúa como cofactor de muchas reacciones enzimáticas, incluidas las que controlan el metabolismo de los neurotransmisores y de la histamina. Una deficiencia de vitamina B6 puede provocar una disminución de la actividad de la DAO, exacerbando los síntomas de la intolerancia a la histamina.
Los análisis basados en los niveles funcionales de vitamina B6 demostraron respuestas variables a la suplementación con DAO. Las muestras con niveles bajos de B6 (por debajo de 7 µg/l) mostraron una eliminación adicional mínima o nula a pesar de la suplementación con DAO a 6 U/mL. Estos hallazgos subrayan la matizada interacción entre los niveles de DAO, la eliminación de histamina y la influencia de la vitamina B6, ofreciendo información sobre los factores que afectan el metabolismo de la histamina en diversos perfiles de pacientes. Este estudio, publicado en Clinical Chemistry (Oxford Academic), fue un análisis de laboratorio clínico, no un ensayo de intervención controlado; proporciona respaldo mecanístico pero no evidencia terapéutica directa.
La investigación sugiere suplementar con minerales y vitaminas como cobre, zinc, vitamina C y vitamina B6 en caso de deficiencia conocida, malnutrición o dieta restrictiva. Esto se debe a que dichos elementos son cofactores de la enzima DAO y deben utilizarse junto con otros enfoques. La evidencia sobre la suplementación con B6 en la HIT es principalmente mecanística y observacional; faltan ensayos controlados aleatorizados sólidos que evalúen específicamente la suplementación con B6 como intervención aislada en la HIT.
La vitamina C se ha utilizado históricamente como antioxidante de amplio espectro y nutriente de apoyo inmunológico en muchos sistemas de medicina tradicional. Su aplicación específica a los síntomas relacionados con la histamina es un desarrollo más reciente que surge de la bioquímica nutricional del siglo XX, y no de la tradición herbolaria antigua.
El análisis de 437 muestras de sangre humana ha demostrado que cuando el nivel de ácido ascórbico reducido en plasma cae por debajo de 1 mg/100 ml, los niveles de histamina en sangre completa aumentan. Esta relación inversa, documentada por Clemetson en The Journal of Nutrition (1980), fue un estudio transversal en humanos que proporciona evidencia observacional fundacional.
En un estudio que investigó el efecto agudo de 7,5 g de vitamina C intravenosa sobre los niveles de histamina en 89 pacientes con alergias o infecciones respiratorias altas, se observó una reducción significativa en los niveles de histamina. Además, la disminución de la concentración de histamina tras la administración de ácido ascórbico se correlacionó positivamente con la concentración basal (previa al tratamiento) de histamina. La infusión intravenosa de ácido ascórbico redujo claramente las concentraciones de histamina en el suero, y podría representar una opción terapéutica en pacientes que presentan síntomas y enfermedades asociadas con una concentración patológicamente aumentada de histamina. Estos hallazgos (Hagel et al., publicados en Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, 2013) proceden de un estudio clínico observacional abierto, no aleatorizado, y deben interpretarse con la debida cautela en cuanto a la causalidad. El efecto de la vitamina C sobre los niveles sanguíneos de histamina se ha investigado tanto en estudios preclínicos como clínicos, pero el mecanismo de acción detallado no se ha esclarecido por completo.
La disminución de la capacidad de degradación de la DAO puede deberse a la falta de sus cofactores: vitamina B6, vitamina C, cobre y zinc. El cobre se incorpora al sitio activo de la enzima DAO y es estructuralmente necesario para su función catalítica. Algunos autores consideran la suplementación con cofactores de la enzima DAO como una terapia adyuvante opcional. Puede considerarse la suplementación con vitamina C, cobre o vitamina B6.
La evidencia sobre la suplementación con cobre en la HIT es indirecta. Proviene principalmente de estudios bioquímicos sobre la estructura y función de la DAO, y de estudios en humanos que muestran que las deficiencias de cofactores de la DAO exacerban los síntomas de la HIT. No se han identificado ensayos controlados aleatorizados dedicados específicamente a la suplementación con cobre en poblaciones con HIT en la literatura revisada por pares. La recomendación de reposición de cobre en estados de deficiencia verificada se apoya en el consenso de expertos y en el razonamiento mecanístico.
Las deficiencias de cofactores de la DAO, como el cobre, el zinc, la vitamina C o la vitamina B6, pueden exacerbar el deterioro de la DAO. Al igual que el cobre, el zinc se menciona en la literatura sobre la HIT como un posible cofactor que influye en la función de la DAO. Para el correcto funcionamiento de la enzima DAO son importantes cofactores como la vitamina B6, la vitamina C y el cobre. La proteína DAO, almacenada en estructuras vesiculares, se une a la membrana plasmática de las células y se libera a la circulación tras la estimulación, siendo responsable de la degradación de la histamina extracelular.
La evidencia específica sobre el zinc en la HIT es en gran medida mecanística e indirecta. Aparece en artículos de revisión clínica junto con otros cofactores, y su función se considera secundaria en comparación con el cobre y la vitamina B6. No se identificaron ensayos clínicos aislados sobre la suplementación con zinc para la HIT.
La quercetina es un flavonoide polifenólico que se encuentra en abundancia en alimentos como la cebolla, la manzana, las alcaparras y las verduras de hoja verde. Se ha utilizado en sistemas de medicina herbolaria tradicional —incluidas preparaciones de flor de saúco, manzanilla y hierba de San Juan (St. John's wort)—, aunque históricamente estas preparaciones no se aislaron específicamente por su contenido de quercetina ni se aplicaron al concepto de "intolerancia a la histamina" como afección diferenciada. Su uso en relación con la histamina y las afecciones alérgicas es producto de la investigación fitoquímica moderna.
La quercetina inhibe la degranulación de los mastocitos, reduce la producción de histamina y de citocinas proinflamatorias, y restablece la homeostasis del sistema inmunológico modulando los equilibrios Th1/Th2 y Treg/Th17. Los estudios in vitro han demostrado de manera consistente la capacidad de la quercetina para suprimir las reacciones alérgicas. Los estudios in vivo, particularmente en modelos murinos de rinitis alérgica, han confirmado su eficacia en el alivio de los síntomas y en la atenuación de la inflamación mucosa de tipo 2. La evidencia preclínica también respalda su potencial terapéutico en el asma, la conjuntivitis, la dermatitis atópica y las alergias alimentarias. Sin embargo, los estudios en humanos aún son escasos, ya que solo dos ensayos clínicos investigaron la quercetina como monoterapia.
Un estudio in vitro temprano publicado en PubMed (Pearce et al., 1984) demostró que la inhibición mediada por flavonoides de la secreción de histamina inducida por antígenos en mastocitos intestinales de rata era inmediata y no disminuía tras la preincubación. Otros flavonoides, como la acacetina, la apigenina, la crisina y la floretina, también muestran una actividad significativa, pero son menos potentes que la quercetina. Estos son datos únicamente in vitro, en tejido animal. La quercetina es un compuesto de molécula pequeña de origen natural, derivado de plantas y vegetales, que ha demostrado prevenir la liberación de histamina por parte de las células inmunológicas, aunque esta base de evidencia sigue siendo predominantemente preclínica. En general, la evidencia sobre la quercetina específicamente para la HIT es preliminar —principalmente in vitro y en animales—, con datos limitados de ensayos clínicos en humanos.
Ensayos clínicos recientes respaldan la suplementación con DAO exógena para el manejo de la intolerancia a la histamina. Las preparaciones de DAO exógena provienen principalmente de riñón porcino o, en algunas formulaciones, de fuentes vegetales (como plántulas de guisante).
Se ha demostrado que la suplementación con DAO puede contribuir potencialmente a la degradación de la histamina en la luz intestinal, pero su actividad varía en función de la presencia de cofactores y del origen de la enzima. La evidencia clínica limitada refleja la dificultad del manejo dietético y sugiere un papel beneficioso de la suplementación con DAO sobre las manifestaciones clínicas asociadas con la HIT.
Todos los estudios disponibles han reportado reducciones significativas de los síntomas asociados con la HIT como resultado de la suplementación con DAO. Específicamente, la DAO de origen porcino ha demostrado mejoras observadas cuando se administra en una dosis de 4,2 mg antes de las comidas.
Hasta la fecha, alrededor de veinte estudios han investigado la eficacia de estas estrategias dietéticas (dieta baja en histamina y suplementación con DAO) para reducir la frecuencia y/o intensidad de los síntomas, con resultados prometedores. Sin embargo, las limitaciones de estos estudios —cohortes pequeñas de pacientes, falta de grupo control y períodos cortos de intervención dietética— destacan la necesidad de investigaciones diseñadas de manera más ambiciosa. Un gran ensayo prospectivo, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo se encuentra en curso en la Universidad de Barcelona para abordar estas brechas (Nutrients, publicado 2024–2025).
Los alimentos fermentados que contienen bacterias vivas se han consumido en muchas culturas durante milenios (kéfir, yogur, chucrut, miso, etc.). Sin embargo, muchos alimentos tradicionalmente fermentados son, en sí mismos, ricos en aminas biógenas y pueden empeorar los síntomas de intolerancia a la histamina. El uso terapéutico selectivo de cepas probióticas específicas en la HIT es un concepto contemporáneo sin un marco tradicional diferenciado.
La suplementación con microorganismos probióticos podría dar lugar a modulaciones del microbioma que reducirían la producción de la enzima microbiana L-histidina descarboxilasa. La condición previa es la administración de cepas que no produzcan L-histidina descarboxilasa. En un caso ideal, estas serían cepas capaces al mismo tiempo de degradar la histamina. Hasta el momento, no se encuentran en la literatura ensayos clínicos que evalúen el posible impacto de la administración de probióticos en la HIT.
Un estudio investigó el probiótico Lactiplantibacillus plantarum LP115 y su efecto sobre el metabolismo de la histamina. Las pruebas in vitro en células intestinales HT-29 mostraron que, tras 4 horas de contacto, el probiótico aumentó significativamente la secreción de diamino oxidasa (DAO), la enzima clave en la degradación de la histamina, y redujo los niveles de histamina en el medio de cultivo. No se observó toxicidad. El probiótico no alteró la expresión de la proteína DAO, lo que sugiere la liberación de vesículas de DAO preformadas. Los hallazgos respaldan el potencial de L. plantarum LP115 en el manejo de la intolerancia a la histamina. Esta es evidencia únicamente in vitro.
A partir de ensayos experimentales, parecería en la actualidad que los miembros del género Bifidobacterium podrían considerarse candidatos para una suplementación adecuada, pero se requieren estudios que confirmen esta suposición. De manera crítica, dado que el exceso de histamina es perjudicial para el huésped, la identificación de bacterias productoras ha contribuido a las preocupaciones sobre el consumo de probióticos o microorganismos vivos en alimentos fermentados. Muchas cepas probióticas populares producen histamina u otras aminas biógenas como subproducto de su actividad de fermentación normal, y para alguien que ya tiene dificultades para degradar la histamina dietética, agregar más histamina mediante un suplemento puede empeorar significativamente los síntomas.
La histamina es una amina biógena que se presenta en distintos grados en muchos alimentos. Las principales fuentes dietéticas son alimentos que han sufrido fermentación microbiana, añejamiento o descomposición, durante los cuales las bacterias descarboxilan la histidina hasta histamina. Estos incluyen quesos añejados y madurados, embutidos fermentados y carnes curadas, vegetales fermentados (chucrut, kimchi), bebidas alcohólicas (especialmente vino y cerveza), vinagre y productos de pescado, particularmente pescado enlatado, ahumado o conservado de otras formas.
Algunas sustancias (liberadoras de histamina) tienen la capacidad de liberar histamina de las reservas endógenas del organismo. Los desencadenantes alimentarios (liberadores de histamina) son alimentos ricos en aminas biógenas (alimentos enlatados, vino, cerveza y quesos), así como el alcohol. Más allá del contenido directo de histamina, se considera que ciertos alimentos actúan como liberadores que desencadenan la liberación endógena de histamina desde los mastocitos, incluidos los tomates, las fresas, los cítricos y el chocolate, aunque la relevancia clínica de este mecanismo es objeto de debate y la evidencia no es tan sólida como la referida a los alimentos directamente ricos en histamina.
La actividad de la DAO puede reducirse por diversos alimentos (bloqueadores) y fármacos (desde AINE estándar hasta antidepresivos), y se sabe también que las dietas bajas en los cofactores vitamina B6, magnesio y cobre exacerban los síntomas de la intolerancia a la histamina al dificultar directamente la actividad de la DAO. El alcohol es un inhibidor de la DAO bien caracterizado, y el té verde y el té negro también se han identificado en la literatura clínica como sustancias que pueden inhibir la actividad de la DAO.
Entre los enfoques terapéuticos, el patrón de referencia es una dieta baja en histamina. El diagnóstico se ve obstaculizado por la falta de un biomarcador validado y se basa principalmente en la evaluación clínica y en la respuesta a una dieta baja en histamina y a la reintroducción de alimentos. El enfoque terapéutico se centra en el manejo dietético, restringiendo los alimentos que pueden aumentar los niveles circulantes de histamina.
Los pacientes suelen responder a una dieta baja en histamina en pocos días, y la dieta debe mantenerse durante un mes en quienes responden (sujetos que ya no presentan síntomas); los alimentos retirados se reintroducen luego gradualmente, uno por uno. En general, se recomienda el consumo de alimentos frescos, mientras que deben evitarse los alimentos procesados, conservados y altamente elaborados.
Se recomienda un enfoque equilibrado para el manejo dietético: la estrategia principal de manejo de la HIT es una dieta baja en componentes que puedan aumentar los niveles circulantes de histamina. Sin embargo, se recomienda establecer un nivel de tolerancia a los alimentos que puedan aumentar la histamina circulante, con el fin de evitar dietas altamente restrictivas. Se propone un protocolo estructurado de reintroducción para ayudar a las personas a identificar su umbral personal de tolerancia a la histamina, complementado con suplementación de la enzima DAO para manejar mejor la carga dietética de histamina.
Se llevó a cabo un estudio preliminar con el objetivo de evaluar los posibles cambios en la composición de la microbiota intestinal en un grupo de cinco mujeres diagnosticadas con intolerancia a la histamina, sometidas a 9 meses del tratamiento dietético para la intolerancia a la histamina. Tras secuenciar los genes 16S rRNA bacterianos y analizar los datos, se observó una reducción en ciertas bacterias secretoras de histamina, incluidos los géneros Proteus y Raoultella y la especie Proteus mirabilis. Además, también se observó un aumento de Roseburia spp., un grupo bacteriano frecuentemente relacionado con la salud intestinal. Se trató de un estudio piloto pequeño (n=5) y sus hallazgos son preliminares. Algunos efectos no deseados sobre el microbioma podrían explicarse por la exclusión de FODMAP y lactosa —descritos como carbohidratos dietéticos con acciones prebióticas— y de alimentos que contienen gluten, como el trigo o la cebada, que son fuente de fructanos prebióticos.
El estrés crónico eleva el cortisol e influye en los mastocitos para que liberen histamina; también afecta a la progesterona. Los niveles elevados de cortisol pueden desestabilizar los mastocitos, que almacenan y liberan histamina, provocando un aumento de su liberación. La interacción entre el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA) y la actividad de los mastocitos es un área de investigación activa, pero la evidencia específica de estudios de intervención en la HIT que aborden el manejo del estrés sigue siendo limitada.
La enzima HNMT degrada la histamina utilizando el principal donante de metilos, la S-adenosilmetionina (SAMe), como cofactor. Resulta razonable pensar que una cantidad insuficiente de SAMe —o de cofactores de metilación como las vitaminas B6, B12 y ácido fólico— podría resultar en niveles elevados de histamina, y que la histamina elevada puede agotar la SAMe, reduciendo así su disponibilidad para otras reacciones de metilación. Esta hipótesis mecanística está respaldada por la bioquímica conocida de las vías de metilación, pero aún no se han establecido estudios de intervención directa en poblaciones con HIT.
El estrógeno indica a los mastocitos que liberen histamina, lo cual constituye una parte importante de la razón por la que los síntomas a menudo empeoran alrededor de la ovulación, la semana previa al período menstrual, durante la perimenopausia o durante los tratamientos de fertilidad. Los niveles séricos de DAO son notablemente más bajos en la fase folicular que en la fase lútea, lo que significa que la misma persona puede presentar resultados bastante diferentes en el papel según el momento en que se extraiga la sangre, una consideración práctica para las pruebas diagnósticas.
El problema con un "diagnóstico" de HIT es precisamente la inconstancia y variedad de las manifestaciones en la misma persona ante estímulos similares. El diagnóstico de la HIT requiere, por lo tanto, un enfoque multidisciplinario complejo y que demanda tiempo, que incluya la eliminación sistemática de trastornos con una manifestación de síntomas similar.
Aunque el interés por la intolerancia a la histamina ha crecido considerablemente en los últimos años, todavía se requiere más evidencia científica para ayudar a definir, diagnosticar y manejar clínicamente esta afección. Según la Academia Estadounidense de Alergia, Asma e Inmunología (American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology), la HIT no está reconocida como una afección médica. Esto refleja una controversia en curso: los mecanismos bioquímicos están bien caracterizados, pero siguen faltando criterios diagnósticos estandarizados y datos sólidos de ensayos clínicos para la mayoría de las intervenciones. Las limitaciones de los estudios disponibles —incluyendo cohortes pequeñas de pacientes, falta de grupos de control y períodos cortos de intervención dietética— destacan la necesidad de investigaciones diseñadas de manera más ambiciosa.
Bifidobacterium infantis 35624 suprime los síntomas alérgicos relacionados con la histamina y demuestra fuertes efectos antiinflamatorios. En combinación con B. longum BB536 (Lac-B), disminuyó significativamente los niveles de histamina y suprimió la expresión génica de la histidina descarboxilasa y del receptor H1. Pertenece a Bifidobacteriaceae, que es más abundante en sujetos sanos que en pacientes con HIT.
Bifidobacterium longum se identifica como un probiótico degradador de histamina que no produce histamina. La cepa BB536, estudiada en combinación con B. infantis 35624 (mezcla denominada Lac-B), suprimió significativamente los síntomas alérgicos y disminuyó los niveles de histamina, incluyendo la supresión de la expresión del gen de la histidina descarboxilasa. Se recomienda en los protocolos probióticos para la HIT.
El riñón bovino es una fuente natural de diamino oxidasa (DAO), la principal enzima intestinal responsable de degradar la histamina dietética. La reducción de la actividad de la DAO es un mecanismo central en la intolerancia a la histamina (IH). Estudios clínicos que utilizan suplementos de DAO derivados de riñón han demostrado mejoría de los síntomas en pacientes con IH. La evidencia proviene de estudios intervencionistas abiertos y estudios de cohorte retrospectivos.
El cobre es un componente estructural y catalítico de la enzima DAO, esencial para su función. La deficiencia de cobre reduce directamente la actividad de la DAO, lo que afecta la degradación de la histamina y puede causar o agravar la intolerancia a la histamina. El cobre está identificado como un cofactor necesario en la literatura científica revisada por pares sobre la intolerancia a la histamina (HIT).
La diamino oxidasa (DAO) es la principal enzima intestinal encargada de degradar la histamina de origen alimentario. La reducción de la actividad de la DAO se considera el mecanismo principal subyacente a la intolerancia a la histamina (HIT). Un estudio piloto abierto (n=28) mostró que la suplementación oral con DAO antes de las comidas redujo significativamente todos los síntomas relacionados con la HIT durante 4 semanas, y los puntajes de síntomas volvieron a aumentar cuando se suspendió la suplementación. Un estudio observacional posterior (n=82) confirmó hallazgos similares.
Lactobacillus plantarum ha demostrado propiedades directas de degradación de histamina y la capacidad de estimular la secreción de DAO en células epiteliales intestinales. Un estudio de PMC de 2025 (cepa LP115) mostró un aumento significativo en la secreción de DAO y una reducción de histamina en modelos de células intestinales HT-29. Múltiples cepas de L. plantarum pueden degradar aminas biógenas, incluida la histamina.
La luteolina es un flavonoide que estabiliza los mastocitos e inhibe la liberación de histamina, mostrando una mayor potencia que el cromoglicato sódico en algunos ensayos. Estudios en animales confirman que la luteolina reduce la liberación de histamina de los mastocitos estimulados por liberadores de histamina. Se utiliza en la práctica clínica para la activación de mastocitos y la intolerancia a la histamina.
La ortiga (Urtica dioica) actúa como un antihistamínico natural mediante el antagonismo de los receptores H1 y la inhibición de la triptasa de los mastocitos, mecanismos caracterizados por Roschek et al. (Phytother Res, 2009). Un ensayo clínico aleatorizado doble ciego en pacientes con rinitis alérgica encontró que la Urtica dioica liofilizada redujo los síntomas de alergia, y un ECA de 2017 confirmó una mejora significativa en las puntuaciones de gravedad de los síntomas.
La quercetina es un flavonoide que inhibe la degranulación de los mastocitos y la liberación de histamina, lo que la hace relevante para el manejo de la intolerancia a la histamina. Los estudios in vitro muestran que la quercetina iguala o supera al cromoglicato sódico en el bloqueo de la secreción de histamina desde mastocitos humanos. También inhibe la entrada de calcio inducida por histamina a través de los receptores H4 y reduce las citocinas proinflamatorias IL-6, IL-8 y TNF-α.
Estudios preclínicos muestran que Schizonepeta suprime la desgranulación de mastocitos y la señalización relacionada con histamina, incluso en modelos estimulados con IgE. La revisión sistemática de 2025 confirmó la supresión de histamina entre sus efectos documentados. La evidencia es in vitro/preclínica, sin ensayos en humanos sobre intolerancia a la histamina.
La vitamina B6 (piridoxina/piridoxal-5-fosfato) es un cofactor esencial para la actividad de la enzima DAO. La deficiencia de B6 deteriora la función de la DAO, lo que incrementa la carga de histamina. Múltiples revisiones y estudios mecanísticos identifican la repleción de B6 como una estrategia adyuvante estándar para mejorar la actividad de la DAO en la intolerancia a la histamina.
La vitamina C actúa tanto como cofactor para la función de la enzima DAO como antihistamínico directo. Múltiples estudios demuestran una correlación inversa entre los niveles plasmáticos de vitamina C y la histamina sanguínea; se ha demostrado que la suplementación con 1–2 g/día reduce los niveles de histamina sanguínea en cuestión de días. El ácido ascórbico intravenoso (Hagel et al., 2013) redujo significativamente la histamina sérica en pacientes alérgicos y no alérgicos.
Volver