Quercetina: Una referencia integral
1. Identidad, química y fuentes naturales
Identidad química
La quercetina es un flavonol vegetal del grupo de los flavonoides de los polifenoles. Su nombre deriva de la palabra latina quercetum, que significa "bosque de robles", y pertenece a la categoría de los flavonoles. El nombre IUPAC es 2-(3,4-dihidroxifenil)-3,5,7-trihidroxicromen-4-ona, y su fórmula molecular es C15H10O7. Un nombre sistemático alternativo es 3,3′,4′,5,7-pentahidroxiflavona, que refleja los cinco sustituyentes hidroxilo en el esqueleto central de cromenona. El nombre se ha utilizado desde 1857. La quercetina es un compuesto flavonoide ampliamente presente en las plantas y exhibe una variedad de actividades biológicas.
A pesar de tener cinco grupos hidroxilo, la quercetina es de naturaleza lipofílica, lo que resulta en una biodisponibilidad limitada. La quercetina tiene una estructura de resonancia relativamente grande en términos químicos y exhibe capacidad de aportar color amarillo, actividad antioxidante, actividad de tipo vitamina P y actividad de absorción ultravioleta. La quercetina es soluble en solventes orgánicos fácilmente solubles en agua, pero insoluble o escasamente soluble en agua, lo que dificulta su manejo.
Formas glucosídicas y derivados
La quercetina es la forma aglicona de varios otros glucósidos flavonoides, como la rutina (también conocida como quercetina-3-O-rutinósido) y la quercitrina, que se encuentran en los cítricos, el trigo sarraceno y las cebollas. En 1930, la rutina (quercetina-3-O-rutinósido), una de las formas más comunes de la quercetina, fue aislada de naranjas, y inicialmente se creyó que era una vitamina; durante un tiempo, la rutina se denominó vitamina P. La isoquercetina comparte la misma aglicona que la rutina y la quercitrina: la quercetina. Se ha demostrado que los glucósidos que contienen quercetina liberan quercetina en el tracto intestinal; por lo tanto, es razonable asumir que todas las propiedades farmacológicas de la quercetina también son compartidas por la isoquercetina y la rutina cuando se administran por vía oral.
Fuentes vegetales naturales
La quercetina es un flavonol vegetal del grupo de los flavonoides de los polifenoles. Se encuentra en muchas frutas, verduras, hojas, semillas y granos; las alcaparras, las cebollas rojas y la col rizada son alimentos comunes que contienen cantidades apreciables de esta sustancia. Una amplia lista de fuentes alimentarias incluye alcaparras, apio de monte, acedera, hojas de rábano, fibra de algarroba, eneldo, cilantro, chile húngaro de cera, hojas de hinojo, cebolla roja, radicchio, berro, trigo sarraceno, col rizada, aronia, arándano rojo americano (cranberry), arándano rojo (lingonberry), ciruelas negras, frijoles de vaca (cowpeas), camote, arándano azul, espino amarillo (sea buckthorn), serbal, camarina (crowberry), frutos del nopal, manzanas rojas, brócoli, arándano europeo (bilberry), tomates, té negro y té verde.
La quercetina es uno de los flavonoides dietéticos más abundantes, con un consumo diario promedio de 25 a 50 mg. En las cebollas rojas, se presentan concentraciones más altas de quercetina en los anillos más externos y en la parte más cercana a la raíz, siendo esta última la parte de la planta con mayor concentración. Un estudio encontró que los tomates cultivados orgánicamente tenían un 79% más de quercetina que los cultivados de forma no orgánica. La quercetina también está presente en varios tipos de miel de diferentes orígenes botánicos. Los flavonoides en el propóleo —el material resinoso producido por las abejas— están compuestos principalmente de aglicona de flavonol como la quercetina, que se consideran un componente activo principal del propóleo.
Biosíntesis en las plantas
En las plantas, la fenilalanina se convierte en 4-cumaroil-CoA mediante una serie de pasos conocidos como la vía general de los fenilpropanoides, utilizando fenilalanina amoniaco-liasa, cinamato-4-hidroxilasa y 4-cumaroil-CoA-ligasa. Una molécula de 4-cumaroil-CoA se añade a tres moléculas de malonil-CoA para formar tetrahidroxichalcona. La tetrahidroxichalcona se convierte luego en naringenina mediante la chalcona isomerasa. La naringenina se convierte en eriodictiol mediante la flavonoide 3′-hidroxilasa. El eriodictiol se convierte luego en dihidroquercetina con la flavanona 3-hidroxilasa, que a su vez se convierte en quercetina mediante la flavonol sintasa.
Formas y preparaciones en suplementos
La quercetina tiene un sabor amargo y se utiliza como ingrediente en suplementos dietéticos, bebidas y alimentos. En forma de suplemento, está disponible con mayor frecuencia como aglicona (el compuesto "libre" sin azúcares adheridos), pero se han desarrollado múltiples formulaciones de biodisponibilidad mejorada para uso comercial. Un sistema de administración basado en lecitina de grado alimentario —conocido como Quercetin Phytosome— fue desarrollado para mejorar la solubilidad. Esta formulación conduce a una mejora significativa en la biodisponibilidad de la quercetina cuando se administra a voluntarios humanos. Otros enfoques incluyen nanopartículas cargadas con quercetina y sistemas de hidrogel autoemulsionantes. La quercetina, un flavonoide dietético que típicamente se consume como glucósido en los alimentos, está disponible en suplementos en su forma aglicona. Esta forma aglicona es la más estudiada en investigación preclínica y clínica debido a sus propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y metabólicas.
2. Uso tradicional e histórico
Panorama de los sistemas tradicionales
Muchas hierbas medicinales utilizadas en medicinas tradicionales como el Ayurveda, el Kampo, la medicina Unani, la Medicina Tradicional China (MTC) y las tradiciones nativas americanas contienen quercetina. En cada uno de estos sistemas, el compuesto no se aislaba, sino que se consumía como parte de preparaciones vegetales complejas, y sus efectos se comprendían a través del lente de los marcos tradicionales en lugar del análisis bioquímico.
Medicina Tradicional China
La quercetina tiene una larga historia de uso en la medicina tradicional china, mostrando capacidad para inducir efectos antiinflamatorios y antioxidantes. En la MTC, se sabe que la quercetina otorga a Sophora japonica (槐花, Huaihua), Ginkgo biloba (银杏, Yinxing), Scutellaria baicalensis (黄芩, Huangqin) y Morus alba (桑白皮, Sangbaipi) muchas de sus propiedades curativas. A lo largo de los años, fórmulas clásicas como Huangqin Tang (黄芩汤) y Yinxingye Pian (银杏叶片) han incluido estas hierbas para ayudar con problemas como la inflamación, las enfermedades cardíacas y los trastornos mentales. La capacidad de estas preparaciones de MTC para aliviar síntomas se atribuye a su contenido de quercetina, lo que refleja el uso prolongado de hierbas ricas en quercetina en el tratamiento de enfermedades crónicas.
Los usos tradicionales de las hierbas ricas en quercetina en la MTC concuerdan bien con los resultados experimentales que muestran que estos extractos vegetales reducen la toxicidad, atenúan la inflamación y respaldan órganos como el hígado y los pulmones. La quercetina se utiliza ampliamente en la medicina botánica y la medicina tradicional china debido a su potente actividad antioxidante.
Alimentos como preparaciones tradicionales
La quercetina es el flavonoide polifenólico más importante presente en productos alimenticios, incluidos bayas, manzanas, coliflor, té, col, nueces y cebollas, que tradicionalmente se han tratado como remedios anticancerígenos y antivirales, y se han utilizado para el tratamiento de trastornos alérgicos, metabólicos e inflamatorios, enfermedades oculares y cardiovasculares, y artritis. Muchas de estas aplicaciones en la medicina popular correspondían a las funciones que hoy se comprende que la quercetina desempeña bioquímicamente, aunque el compuesto específico no se identificó hasta mediados del siglo XIX. La quercetina ha sido clasificada como un potenciador cognitivo en la medicina tradicional y oriental.
3. Componentes clave y compuestos activos
Características estructurales que sustentan la bioactividad
La investigación de la estructura química de la quercetina ha encontrado que existen cuatro grupos hidroxilo en el anillo benzo-dihidropirano del polifenol, por lo que la quercetina tiene una fuerte capacidad antioxidante, puede eliminar los radicales libres producidos en el cuerpo y puede ayudar al cuerpo a mantener un estado estable. El grupo hidroxilo en la posición C-3 del anillo flavonol es particularmente significativo porque permite la quelación de iones metálicos prooxidantes, incluidos el hierro y el cobre. La quercetina es reconocida por sus potentes propiedades antioxidantes. Elimina radicales libres y quela iones metálicos, protegiendo así a las células del estrés oxidativo.
Principales metabolitos activos
In vivo, la quercetina experimenta un extenso metabolismo de primer paso. Debido a la alta biotransformación presistémica de la quercetina, principalmente sus conjugados aparecen en la circulación. Estos conjugados incluyen el quercetina-3′-sulfato, la quercetina-3-glucurónido y la isorhamnetina (un metabolito metilado). La quercetina y sus metabolitos (quercetina-3′-sulfato, quercetina-3-glucurónido, isorhamnetina e isorhamnetina-3-glucurónido) mostraron efectos inhibitorios débiles sobre CYP2C19 y CYP3A4, mientras que no afectaron la actividad de CYP2D6. La rutina, el O-glucósido de la quercetina, contribuye además generando metabolitos agliconas a través de la actividad de la microbiota intestinal, replicando la inhibición enzimática metabólica y las acciones antioxidantes de la quercetina.
4. Mecanismos de acción establecidos
Mecanismos antioxidantes
La quercetina es un compuesto bioactivo ampliamente utilizado en la medicina botánica y la medicina tradicional china debido a su potente actividad antioxidante. En los últimos años, las actividades antioxidantes de la quercetina se han estudiado extensamente, incluidos sus efectos sobre el glutatión (GSH), la actividad enzimática, las vías de transducción de señales y las especies reactivas de oxígeno (ROS) causadas por factores ambientales y toxicológicos.
La quercetina interactúa con la NADPH oxidasa, lo que puede resultar en cambios en los niveles de especies reactivas de oxígeno. Los niveles elevados de ROS pueden activar la vía del factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (Nrf2), que posteriormente promueve la expresión de genes antioxidantes como la superóxido dismutasa (SOD) y la glutatión peroxidasa (GPx). Como resultado, se potencia la respuesta antioxidante, reduciendo el estrés oxidativo y protegiendo a las células del daño. Se ha descubierto que la quercetina es el eliminador de radicales libres más eficaz dentro de la familia de los flavonoides.
Mecanismos antiinflamatorios
La quercetina ha sido ampliamente estudiada por sus propiedades antiinflamatorias, donde alivia la respuesta inflamatoria al inhibir las vías de señalización de NF-κB y MAPK. Uno de los mecanismos importantes de la acción de la quercetina a nivel molecular es la reducción de la actividad de citocinas proinflamatorias, como IL-6, IL-17, TNF-α e IL-1β, al bloquear las vías de señalización de NF-κB y AMPK.
Este flavonoide inhibe la actividad de la ciclooxigenasa (COX-2) y la lipoxigenasa, lo que limita la síntesis de mediadores inflamatorios como las prostaglandinas y los leucotrienos. Además, reduce la actividad de la sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS), lo que conduce a niveles reducidos de óxido nítrico. La quercetina actúa sobre la inflamación modulando la expresión de citocinas y moléculas proinflamatorias e inhibiendo enzimas proinflamatorias.
La investigación ha demostrado que la quercetina inhibe vías de señalización relacionadas con el proceso inflamatorio, incluida la fosforilación de las proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAPK), el inhibidor de la cinasa del factor nuclear κ-B (IKK)α/β, c-Jun, la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB), el factor de transcripción activador 2 (ATF2) y el factor nuclear (NF)-κB p65, y bloquea la translocación de NF-κB p65 hacia el núcleo.
Estabilización de mastocitos
A diferencia de los antihistamínicos farmacéuticos, que actúan bloqueando los receptores de histamina, la quercetina evita que los mastocitos liberen histamina en primer lugar. Un estudio comparó la quercetina con el cromoglicato de sodio —un estabilizador farmacéutico de mastocitos— utilizando mastocitos humanos cultivados. La quercetina inhibió la secreción de histamina en un 82–87%, en comparación con un 67% para el cromoglicato. También mostró una mayor supresión de la liberación de las citocinas IL-8 y TNF. Estos resultados provienen principalmente de trabajos in vitro, y la relevancia clínica en humanos requiere una confirmación adicional a gran escala.
Vías metabólicas y de homeostasis de la glucosa
Se ha reportado que la quercetina estimula la captación de glucosa en músculo esquelético cultivado a través de un mecanismo independiente de la insulina que involucra la AMPK, un regulador clave de la homeostasis energética de todo el cuerpo. El tratamiento con quercetina estimuló la AMPK y aumentó la translocación de GLUT4 y su contenido proteico en células de músculo esquelético de rata cultivadas, así como la activación de la AMPK hepática en hepatocitos.
Actividad senolítica
Los senolíticos, incluida la combinación de dasatinib y quercetina (D+Q), eliminan selectivamente las células senescentes al desactivar transitoriamente las redes de prosupervivencia que las defienden de su propio entorno apoptótico. La quercetina, un flavonoide dietético, fue documentada por primera vez con actividad senolítica contra células endoteliales humanas senescentes y células madre mesenquimales derivadas de médula ósea de ratón. Uno de los primeros fármacos senolíticos identificados fue la quercetina, un flavonoide natural presente de forma ubicua en frutas, verduras, nueces, té y vino tinto.
Inmunomodulación de macrófagos
La quercetina puede mejorar la actividad enzimática antioxidante de los macrófagos inflamatorios e inhibir su producción de ROS y la sobreexpresión de factores inflamatorios. Además, la quercetina regula al alza el potencial de membrana mitocondrial, la producción de ATP y el contenido de ATP sintasa cuando estos se ven reducidos por estímulos inflamatorios, y revierte en cierta medida el daño en la morfología mitocondrial. También se descubrió que la quercetina regula significativamente al alza las expresiones proteicas de SIRT1 y PGC-1α. Se ha descubierto que la quercetina modula los procesos inflamatorios a través de una variedad de vías de señalización, incluida la vía de señalización de la fosfatidilinositol-3-fosfato cinasa (PI3K)/Akt.
5. Evidencia científica por área de salud
5.1 Sistema cardiovascular: presión arterial
Fuerza de la evidencia: Moderada — múltiples ECA y metaanálisis; tamaños de efecto clínicamente modestos.
La quercetina, el flavonol dietético más abundante, tiene efectos antioxidantes en la enfermedad cardiovascular, pero la evidencia sobre sus efectos en la presión arterial (PA) no ha sido concluyente; su impacto en la PA se ha evaluado mediante una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados disponibles. En general, el impacto de la quercetina en la PA se reportó en 7 ensayos que comprendían 9 brazos de tratamiento (587 pacientes). Los resultados del metaanálisis mostraron reducciones significativas tanto en la PA sistólica (DMP: −3.04 mm Hg, IC 95%: −5.75, −0.33, P=0.028) como en la PA diastólica (DMP: −2.63 mm Hg).
Un metaanálisis separado y más reciente en Nutrition Reviews corroboró estos hallazgos. Los resultados agrupados mostraron que la quercetina redujo significativamente tanto la PA sistólica (DMP, −3.09 mmHg; IC 95%, −4.59 a −1.59; P = 0.0001) como la PA diastólica (DMP, −2.86 mmHg; IC 95%, −5.09 a −0.63; P = 0.01).
Un metaanálisis de 20 ECA que examinó componentes del síndrome metabólico encontró que, en conjunto, se incluyeron en el análisis 20 estudios con un tamaño de muestra total de 1,164 sujetos. Un análisis agrupado mostró que el consumo de quercetina condujo a una reducción significativa en la glucemia en ayunas (DMP: −1.03 mg/dL; IC 95%: −1.87 a −0.19) y en la presión arterial sistólica (DMP: −1.96 mmHg; IC 95%: −3.11 a −0.81). Sin embargo, no hubo efectos significativos sobre los triglicéridos, el HDL-C, la circunferencia de la cintura y la presión arterial diastólica.
Un ECA específico en pacientes con hipertensión límite encontró que 162 mg de quercetina al día durante 6 semanas redujeron la presión arterial sistólica ambulatoria de 24 horas en 3.6 mmHg en comparación con el placebo. Este estudio fue notable por utilizar el monitoreo ambulatorio de la presión arterial —el estándar de oro para la evaluación de la presión arterial— en lugar de mediciones únicas en consultorio.
Los resultados indican que la suplementación con quercetina reduce notablemente la presión arterial sistólica tanto en individuos hipertensos como normotensos, pero su impacto en la presión arterial diastólica es insignificante. Estos hallazgos sugieren un potencial de la quercetina como tratamiento auxiliar para la hipertensión sistólica, con la necesidad de ensayos controlados aleatorizados de mayor calidad para determinar la dosis y duración óptimas.
5.2 Sistema cardiovascular: lípidos y marcadores cardiometabólicos más amplios
Fuerza de la evidencia: Mixta e inconsistente en ensayos humanos.
Los estudios experimentales, incluidos tanto métodos in vitro como modelos animales in vivo, describen principalmente los siguientes efectos de la quercetina: antihipertensivos, hipolipemiantes, hipoglucemiantes, antiaterosclerótico y cardioprotector. Desde el punto de vista clínico, existen estudios en humanos y metaanálisis que implican sus efectos beneficiosos sobre parámetros glucémicos y lipídicos. En contraste, otros estudios en humanos no lograron demostrar efectos favorables consistentes de la quercetina sobre otros factores de riesgo cardiometabólico, como el síndrome metabólico, la obesidad y la hipertensión.
Se realizó un ensayo clínico doble ciego y aleatorizado durante 10 semanas en 72 mujeres a quienes se administraron 500 mg de quercetina al día. La quercetina redujo significativamente el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), la interleucina-6 (IL-6), el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) y la presión arterial sistólica (PAS), mientras que el LDL-C, el colesterol total y los triglicéridos (TG) no se redujeron significativamente. Los resultados mostraron que la suplementación con quercetina no afectó, en general, los factores de riesgo cardiovascular.
En otro estudio, se administraron 1 g de quercetina al día durante 28 días a candidatos sanos con niveles de colesterol de 4.0–7.2 mmol/L. No hubo alteración en los factores de riesgo cardiovascular, incluidos los niveles de HDL, LDL y triglicéridos.
Se identificaron importantes deficiencias en el diseño de los ensayos clínicos, mientras que la ausencia de pruebas farmacocinéticas/farmacodinámicas previas a los estudios atenuó la solidez de los resultados clínicos. Se requieren estudios preclínicos y clínicos adicionales, bien diseñados, para examinar los mecanismos terapéuticos y la eficacia clínica de la quercetina en las enfermedades cardiovasculares.
5.3 Alergia y modulación inmunitaria
Fuerza de la evidencia: Preliminar en humanos; mecanismo bien caracterizado in vitro y en estudios con animales.
Existe mucha evidencia de que la quercetina ejerce efectos antialérgicos tanto en modelos humanos como en modelos animales experimentales de enfermedades alérgicas. El mecanismo principal, demostrado en investigaciones basadas en células, es la estabilización de mastocitos. Un pequeño brazo piloto en humanos (10 voluntarios) en un estudio encontró una reducción significativa en la dermatitis de contacto. Estos son resultados in vitro y de muestras pequeñas, no ensayos clínicos grandes, pero el mecanismo está bien establecido.
Un estudio de 2016 en Inflammation Research encontró que la quercetina inhibió la activación de los mastocitos y su liberación de citocinas inflamatorias. Un estudio piloto doble ciego en humanos con alergias estacionales demostró que la suplementación con quercetina redujo significativamente los síntomas nasales y oculares. Los ensayos amplios, con suficiente poder estadístico y controlados con placebo, específicamente en poblaciones con rinitis alérgica, siguen siendo limitados.
5.4 Rendimiento en el ejercicio y recuperación muscular
Fuerza de la evidencia: Moderada — revisión sistemática y metaanálisis de ECA, pero los estudios son pequeños y heterogéneos.
Tras la aplicación de los criterios de inclusión y exclusión, se incluyeron 13 estudios con un total de 249 participantes, desde sedentarios hasta bien entrenados, en una revisión sistemática y metaanálisis. Para todos los estudios existieron algunas preocupaciones sobre el riesgo de sesgo. Todos los estudios, salvo uno, utilizaron una dosis de suplementación de 1,000 mg/día. La suplementación con quercetina aceleró la recuperación de la función muscular y disminuyó significativamente el dolor muscular a las 0/24 horas después del ejercicio (DME: −1.33; p = 0.03), los niveles de creatina cinasa a las 24/48 horas después del ejercicio (DME: −1.15; p = 0.02), y el estrés oxidativo posterior al ejercicio (DME: −0.92; p = 0.03). Sin embargo, la suplementación con quercetina no tuvo efecto sobre la concentración de IL-6.
5.5 Prostatitis
Fuerza de la evidencia: Preliminar — un ECA pequeño con resultados positivos; sin ensayos grandes.
En un ensayo prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de quercetina en hombres con prostatitis crónica, el 20% de los pacientes que tomaron placebo y el 67% de los pacientes que tomaron quercetina tuvieron una mejora de los síntomas de al menos 25%, medida mediante la puntuación de síntomas de prostatitis crónica del NIH. En un estudio de seguimiento abierto y sin cegamiento, el 82% de los pacientes que recibieron una formulación de quercetina, bromelina, papaína y zinc tuvieron al menos una mejora del 25% en la puntuación de síntomas. La extensión de etiqueta abierta y la fórmula combinada utilizada en el estudio de seguimiento limitan las conclusiones que se pueden extraer sobre la quercetina por sí sola.
5.6 Senescencia celular y envejecimiento (actividad senolítica)
Fuerza de la evidencia: Ensayos clínicos en fase temprana; mecanismo establecido en trabajo preclínico; los datos de resultados en humanos son emergentes pero aún no definitivos.
En el primer ensayo clínico de senolíticos, la combinación de dasatinib y quercetina mejoró la función física en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI), una enfermedad mortal asociada a la senescencia. Los primeros estudios en humanos mostraron una reducción de la carga de células senescentes en el tejido adiposo de pacientes que padecían enfermedad renal diabética, y una mejora de las funciones físicas en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática.
Un ensayo controlado aleatorizado examinó a 60 mujeres sanas posmenopáusicas que recibieron de manera intermitente una combinación senolítica de dasatinib y quercetina. Hasta ahora, la única terapia senolítica demostrada en ensayos clínicos capaz de eliminar células senescentes en humanos tan bien como lo hace en ratones es la combinación de dasatinib y quercetina. Los grupos de investigación clínica que actualmente realizan estudios en humanos todavía están en proceso de determinar la dosificación y los casos de uso óptimos para los diversos senolíticos de molécula pequeña de primera generación, como el dasatinib y la quercetina. Los resultados iniciales de un estudio de fase 2 de la Clínica Mayo en mujeres mayores con osteoporosis se describen como bastante positivos, a pesar de no lograr producir una diferencia significativa al considerar todo el grupo de tratamiento.
Es importante señalar que, en los protocolos senolíticos, la quercetina se ha estudiado en combinación con dasatinib (un inhibidor de tirosina cinasa de venta con receta), no como agente único. La investigación emergente sugiere que el régimen senolítico de dasatinib+quercetina reduce las células senescentes, mitigando potencialmente el deterioro cognitivo y de salud relacionado con la edad. Los estudios piloto tienen como objetivo evaluar la viabilidad y la seguridad de D+Q en adultos mayores con diversas afecciones. Las aplicaciones senolíticas de la quercetina como suplemento independiente en humanos siguen sin estar comprobadas conforme a los estándares de los ensayos clínicos.
5.7 Glucemia y síndrome metabólico
Fuerza de la evidencia: Preliminar a moderada; respaldo de metaanálisis para la reducción de la glucosa en ayunas, pero los tamaños de efecto son pequeños.
Una revisión sistemática y metaanálisis de ECA evaluó los efectos de la quercetina sobre los componentes del síndrome metabólico, como la circunferencia de la cintura, la presión arterial sistólica, la presión arterial diastólica, la glucemia en ayunas, los triglicéridos y el HDL-C. Se completó una búsqueda sistemática de la literatura hasta diciembre de 2023, identificando 20 estudios con un tamaño de muestra total de 1,164 sujetos. Un análisis agrupado mostró que el consumo de quercetina condujo a una reducción significativa en la glucemia en ayunas (DMP: −1.03 mg/dL; IC 95%: −1.87 a −0.19) y en la presión arterial sistólica.
5.8 Cáncer (preclínico y clínico temprano)
Fuerza de la evidencia: Solo preclínica para la mayoría de las indicaciones; sin uso clínico aprobado.
La quercetina es una de las moléculas vegetales más importantes que ha mostrado múltiples actividades farmacológicas, incluidas propiedades anticancerígenas, antivirales, y el tratamiento de trastornos alérgicos, metabólicos e inflamatorios. Ha mostrado una amplia gama de propiedades anticancerígenas, y varios informes indican su eficacia como agente de prevención del cáncer. Las actividades antiproliferativas y antimutagénicas in vitro la han convertido en una candidata para ensayos clínicos en terapia del cáncer. Sin embargo, al momento de escribir esto, no existe evidencia clínica proveniente de ensayos de fase III completados que respalde a la quercetina como una terapia aprobada contra el cáncer. La base de evidencia sigue siendo principalmente in vitro y en modelos animales.
5.9 Neuroprotección y cognición
Fuerza de la evidencia: Predominantemente preclínica; datos en humanos muy limitados.
Ya se ha demostrado que la quercetina es capaz de mejorar la capacidad de aprendizaje y memoria, y de ser una posible estrategia terapéutica novedosa contra la enfermedad de Alzheimer. Utilizando cultivos de hipocampo de rata, los investigadores han logrado administrar quercetina encapsulada, protegiendo los cultivos neuronales del estrés oxidativo y planteando la hipótesis de su uso contra la enfermedad de Alzheimer u otros trastornos neurodegenerativos. La quercetina y otros polifenoles se utilizaron en un estudio para proteger las mitocondrias cerebrales de la fibrilogénesis de fragmentos de amiloide. La quercetina fue capaz de desestabilizar los agregados de amiloide, inhibiendo así el proceso de fibrilación y rescatando la función mitocondrial. Estos hallazgos provienen de modelos animales y celulares, y se necesitan ensayos clínicos en humanos bien diseñados antes de poder extraer conclusiones clínicas.
6. Farmacocinética y biodisponibilidad
Absorción y desafíos de biodisponibilidad
La quercetina es un compuesto lipofílico que se absorbe por difusión simple e involucra tanto a bacterias orales como intestinales para su hidrólisis enzimática. La quercetina es relativamente lipofílica, con baja solubilidad en agua. El glucósido de quercetina es más soluble en agua que la aglicona, y su absorción está limitada al transportador de glucosa dependiente de sodio-1 (SGLT-1); sin embargo, la absorción dependiente del transportador de glucosa-2 (GLUT-2) también contribuye de manera significativa.
La quercetina estándar sin formular proporciona una Cmax de solo 14 ng/mL, y no se detectó quercetina ni sus metabolitos después de 5 horas de consumo en algunos estudios farmacocinéticos. Se han desarrollado diversas estrategias de formulación para superar esta limitación. Se desarrolló un sistema de administración basado en lecitina de grado alimentario —Quercetin Phytosome—, y se demostró que su solubilidad era considerablemente mayor que la de la quercetina sin formular, lo que condujo a una mejora significativa en la biodisponibilidad de la quercetina cuando se administró a voluntarios humanos en un estudio clínico.
La ingesta de quercetina junto con una comida podría mejorar notablemente la absorción, ya que una mayor superficie promueve la disolución en la luz intestinal y, por lo tanto, la biodisponibilidad. Los compuestos de grasa dietética pueden contribuir en gran medida a la biodisponibilidad de la quercetina e incluso pueden potenciar los efectos de los sistemas de transporte al mejorar la micelización.
Metabolismo y eliminación
La ausencia general de toxicidad in vivo de la quercetina es consistente con su destino metabólico conocido; específicamente, su extensa degradación microbiana en el tracto gastrointestinal tanto de animales como de humanos, seguida de procesos metabólicos de metilación, oxidación y conjugación que ocurren en el hígado y los riñones, y su eventual eliminación a través de la bilis, las heces y la orina. El papel de la microbiota intestinal en la biodisponibilidad y la función fisiológica de polifenoles dietéticos como la quercetina se ha discutido cada vez más.
7. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios
Las siguientes dosis se reportan tal como se utilizaron en los estudios científicos y ensayos clínicos citados; no constituyen recomendaciones prescriptivas:
- Un ensayo clínico doble ciego y aleatorizado de 10 semanas en 72 mujeres utilizó 500 mg de quercetina al día.
- Una revisión sistemática y metaanálisis sobre recuperación del ejercicio incluyó 13 estudios; todos, salvo uno, utilizaron 1,000 mg/día.
- Para los estudios de prostatitis, se ha examinado una dosis de 500 mg dos veces al día.
- En un estudio sobre colesterol en adultos sanos, se administró 1 g (1,000 mg) de quercetina al día durante 28 días.
- Un ensayo controlado aleatorizado en hipertensión límite utilizó 162 mg de quercetina al día durante 6 semanas.
- En el estudio piloto senolítico de fase 1 de la Clínica Mayo, los participantes recibieron dasatinib 100 mg y quercetina 1,000 mg por vía oral durante 3 días.
- Un estudio clínico en humanos con niveles de hasta 1,000 mg/día durante 12 semanas mostró que la suplementación con quercetina era segura.
- En un estudio de interacción con CYP1A2, se administraron cápsulas de quercetina de 500 mg una vez al día durante 13 días consecutivos a voluntarios.
Varios ensayos clínicos han demostrado los beneficios de la quercetina para la salud enzimática, metabólica y cardiovascular; sin embargo, aproximadamente el 60% de estos estudios no logra verificar la concentración real administrada, lo que genera incertidumbre sobre sus hallazgos. Además, al probar cinco marcas comerciales, solo una contenía la cantidad indicada en la etiqueta; tres contenían aproximadamente el 80%, y una contenía apenas el 14.8% de la dosis declarada. Esto pone de relieve un problema de control de calidad que afecta la interpretación de los resultados en el mundo real.
8. Seguridad, efectos adversos e interacciones farmacológicas
Perfil de seguridad general
La información publicada y no publicada respalda la seguridad de la quercetina, incluyendo estudios de ADME; estudios de toxicidad aguda, subcrónica y crónica; estudios de carcinogenicidad, genotoxicidad y toxicidad reproductiva/del desarrollo; estudios farmacocinéticos; y estudios clínicos y epidemiológicos en humanos. De todos los estudios toxicológicos disponibles en múltiples especies, existe una aparente ausencia de toxicidad sistémica adversa significativa.
Un estudio de toxicidad y carcinogenicidad de dos años en ratas realizado por el Programa Nacional de Toxicología (NTP) fue fundamental para establecer la seguridad; el nivel sin efecto adverso observado para este estudio fue de aproximadamente 2,200 mg/kg de peso corporal al día (la dosis más alta probada). El peso de la evidencia proveniente de estudios toxicológicos de seguridad y estudios clínicos en humanos que corroboran estudios epidemiológicos, junto con estudios farmacocinéticos recientes en humanos, demuestra que la quercetina es segura para el uso previsto como suplemento. Con base en la información proporcionada a la FDA, la agencia aceptó la conclusión de que la quercetina se reconoce generalmente como segura (GRAS) bajo las condiciones de uso previstas.
No se observaron diferencias significativas entre los tratamientos con la formulación de quercetina y el control en los signos vitales, los resultados del examen físico o los resultados del ECG, lo que demuestra que la nueva formulación es segura y bien tolerada, y tan segura como la quercetina sin formular.
Efectos adversos reportados
En un ensayo clínico que reportó eventos adversos entre 30 pacientes inscritos, los eventos adversos en el brazo de quercetina incluyeron un paciente que desarrolló dolor de cabeza después de las primeras dosis (que se resolvió) y un paciente que notó un leve hormigueo en las extremidades después de cada dosis. Los efectos adversos que se han enumerado en monografías incluyen emesis, disnea y nefrotoxicidad; sin embargo, la nefrotoxicidad no ha sido corroborada en informes recientes, y varios estudios involucran el uso de quercetina por sus efectos antioxidantes y antiapoptóticos en modelos de enfermedad renal.
Interacciones farmacológicas
La quercetina interactúa con enzimas del citocromo P450 y transportadores de fármacos a dosis farmacológicas, creando el potencial de interacciones entre hierbas y medicamentos. En estudios, se probaron los efectos inhibitorios de la quercetina y sus metabolitos sobre las enzimas CYP2C19, CYP3A4 y CYP2D6, así como sobre polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) y transportadores ABC (BCRP y MRP2). La mayoría de los compuestos probados resultaron ser inhibidores potentes de OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 y BCRP. Estos datos demuestran que no solo la quercetina, sino también algunos de sus conjugados, pueden interactuar con las enzimas CYP y los transportadores de fármacos. Por lo tanto, una ingesta elevada de quercetina puede interferir con la farmacocinética de los medicamentos.
- Warfarina: Datos limitados sugieren que los flavonoides pueden afectar el metabolismo de la warfarina. Se ha encontrado que la quercetina, in vitro, inhibe el CYP450 2C9, la isoenzima responsable del aclaramiento metabólico del enantiómero S(−), biológicamente más activo, de la warfarina.
- Ciclosporina: Un pequeño estudio en voluntarios sanos muestra que administrar quercetina antes de la ciclosporina aumenta los niveles sanguíneos de esta última y prolonga el tiempo que permanece en el cuerpo.
- Cafeína / sustratos de CYP1A2: Estudios previos indicaron que la quercetina inhibió la actividad de CYP1A2, y que la combinación de quercetina con sustratos de CYP1A2 podría producir interacciones entre hierbas y medicamentos.
- Antibióticos fluoroquinolónicos, digoxina: Las interacciones farmacológicas enumeradas en protocolos de ensayos clínicos incluyen ciclosporina, digoxina y fluoroquinolonas.
- Sustratos de CYP2C8/CYP3A5/glucoproteína P: Los protocolos de ensayos clínicos también señalan precaución con medicamentos metabolizados por el hígado (por ejemplo, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A5), medicamentos movilizados por bombas celulares (sustratos de la glucoproteína P) y medicamentos antihipertensivos.
- Absorción de hierro: La quercetina y otros flavonoides también mitigan significativamente la absorción de hierro debido a la inhibición del transporte basolateral a través de las células epiteliales intestinales.
- Suplementos de calcio: Los suplementos de calcio también podrían interferir con la absorción de quercetina, aunque la evidencia es escasa. El mecanismo subyacente a este efecto inhibidor es teórico, ya que el calcio puede formar complejos insolubles con la quercetina en el tracto gastrointestinal, reduciendo así su biodisponibilidad.
Poblaciones especiales
Los protocolos de ensayos clínicos señalan precaución para las mujeres embarazadas o en período de lactancia y para las personas con problemas renales. Estas precauciones reflejan la ausencia de datos de seguridad controlados en estas poblaciones, y no un daño confirmado a partir de estudios en humanos con dosis estándar.
9. Resumen de la fuerza de la evidencia
- Reducción de la presión arterial: Evidencia moderada; múltiples ECA y metaanálisis (N total >500) respaldan reducciones pequeñas pero estadísticamente significativas en la PA sistólica y, en menor medida, en la diastólica.
- Biomarcadores antioxidantes y antiinflamatorios: Efectos consistentes sobre marcadores inflamatorios circulantes (TNF-α, IL-6) en ECA, aunque la traducción a resultados clínicos finales no está clara.
- Recuperación del ejercicio: Evidencia moderada proveniente de un metaanálisis de 13 ECA (N=249); efectos significativos sobre el dolor muscular y la creatina cinasa, pero sin efecto sobre la IL-6.
- Prostatitis: Preliminar; un ECA pequeño con resultados positivos, sin replicación en ensayos grandes.
- Alergia / estabilización de mastocitos: Mecanismo bien establecido in vitro; la evidencia de ensayos clínicos en humanos es limitada en escala.
- Senolítico / antienvejecimiento: Ensayos en humanos en fase temprana con quercetina + dasatinib; prometedores pero aún no concluyentes; la quercetina sola como senolítico independiente no se ha validado en humanos.
- Cáncer: Solo preclínico por el momento; sin indicación aprobada.
- Neurodegeneración: Principalmente preclínica; los ensayos en humanos se encuentran en fases tempranas.
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