Condiciones de SaludEl óxido nítrico (monóxido de nitrógeno) es una molécula y compuesto químico con la fórmula química NO. En los mamíferos, incluidos los humanos, es una molécula de señalización involucrada en varios procesos fisiológicos y patológicos. Es un potente vasodilatador con una vida media de unos pocos segundos en la sangre. Se considera generalmente que la vida media del óxido nítrico es de aproximadamente 3 a 6 segundos.
El óxido nítrico se sintetiza a partir de L-arginina por la óxido nítrico sintasa (NOS). Como factor relajante derivado del endotelio, mediador de las respuestas inmunitarias, neurotransmisor, radical libre citotóxico y molécula de señalización, el NO desempeña funciones cruciales en prácticamente todas las funciones celulares y orgánicas del cuerpo.
Tal fue la importancia de esta molécula para la ciencia biomédica que el óxido nítrico fue proclamado "Molécula del Año" en 1992. La investigación sobre su función condujo al Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1998 por dilucidar el papel del óxido nítrico como molécula de señalización cardiovascular.
La síntesis de NO es catalizada por un conjunto de enzimas llamadas óxido nítrico sintasas (NOS). La L-arginina es el precursor de la síntesis de óxido nítrico. La vía de síntesis de NO involucra tanto vías enzimáticas (a través de la NOS; la vía principal) como no enzimáticas. La L-arginina se convierte en NO y citrulina en presencia de NADPH y oxígeno.
El NO se forma principalmente por tres isoenzimas en las células endoteliales, denominadas óxido nítrico sintasas (NOS). Estas isoenzimas consisten en la óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS), endotelial (eNOS) e inducible (iNOS).
Las vías de la NOS dependen de cofactores esenciales (tetrahidrobiopterina/BH4, FAD, FMN y hemo) para su actividad; NOS1 y NOS3 también dependen de Ca²⁺. Cuando el cofactor BH4 se vuelve limitante, la eNOS se desacopla: la BH4 mantiene a la eNOS en su forma dimérica funcional; en ausencia de BH4, la eNOS se desacopla de modo que el flujo de electrones se desvía del sitio de unión de la L-arginina y, en cambio, reduce el oxígeno molecular, generando superóxido. Esta circunstancia inicia un ciclo vicioso, en el que la actividad catalítica de la eNOS produce superóxido, no NO, empeorando el estrés oxidativo existente.
Otras enzimas y compuestos que exhiben potencial redox, como la aldehído oxidasa, la aldehído deshidrogenasa, la anhidrasa carbónica, la vitamina C y los polifenoles, muestran la capacidad de sintetizar NO a partir de la reducción del nitrito (NO₂⁻). Esto representa una vía distinta, no enzimática, para la generación de NO, particularmente relevante cuando se consume nitrato en la dieta.
El NO es un regulador y mediador importante de numerosos procesos en los sistemas nervioso, inmunitario y cardiovascular. Estos incluyen la relajación del músculo liso vascular, lo que resulta en vasodilatación arterial y un aumento del flujo sanguíneo. Relaja el músculo liso vascular al unirse al grupo hemo de la guanilato ciclasa citosólica, activando la guanilato ciclasa y aumentando los niveles intracelulares de GMP cíclico (cGMP).
Además de sus acciones antihipertensivas y antitrombóticas, el NO derivado de la eNOS también posee múltiples propiedades antiaterosclerótas, incluyendo la prevención de la adhesión de leucocitos al endotelio vascular y la migración de leucocitos hacia la pared vascular, la inhibición de la oxidación de LDL y la inhibición de la proliferación de células musculares lisas vasculares.
El NO también es un neurotransmisor y se ha asociado con la actividad neuronal y diversas funciones, como el aprendizaje de evitación. El óxido nítrico ha sido identificado como una sustancia neurotransmisora importante implicada en la fisiopatología de muchos trastornos neurológicos, como la epilepsia, la esquizofrenia, la adicción a drogas, la ansiedad y la depresión mayor.
El NO también media parcialmente la citotoxicidad de los macrófagos frente a microbios y células tumorales. El NO derivado de la iNOS parece ser un mediador proinflamatorio con efectos inmunomoduladores. En concentraciones fisiológicas producidas por la eNOS y la nNOS, el NO ejerce actividad antiinflamatoria, mientras que la producción excesiva por parte de la iNOS en condiciones patológicas puede contribuir al daño tisular.
En el tracto respiratorio, el NO es producido por una amplia variedad de tipos celulares y se genera mediante la oxidación de L-arginina catalizada por la óxido nítrico sintasa (NOS). La NOS existe en tres isoformas distintas: NOS neuronal (nNOS), NOS inducible (iNOS) y NOS endotelial (eNOS). La concentración de esta molécula en el aire exhalado es anormal en los estados activados de diferentes enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, y su monitoreo es potencialmente un avance importante en el manejo del asma.
En el sistema reproductivo femenino, el óxido nítrico influye en procesos reproductivos sucesivos, como la ovulación, la fertilización, la implantación del embrión, el mantenimiento del embarazo y la regulación del parto. En el sistema reproductivo masculino, el óxido nítrico afecta procesos reproductivos progresivos, como la maduración de los espermatozoides. Cada vez se reconocen más aspectos de la biología del NO críticos para la salud gastrointestinal y, en consecuencia, para el estado nutricional, y se están realizando intentos para aprovechar las acciones gastrointestinales del NO con fines terapéuticos.
Estudios recientes sugieren que el NO derivado de la eNOS también promueve la biogénesis mitocondrial, tiene efectos antiobesogénicos y puede estar involucrado en los efectos antienvejecimiento y en la extensión de la esperanza de vida inducidos por la restricción calórica. La eliminación del gen eNOS induce hiperinsulinemia y resistencia a la insulina. El óxido nítrico está involucrado en varias funciones regulatorias, incluyendo la adaptación celular, el balance energético, la salud vascular, la señalización antiinflamatoria, la inmunidad y el funcionamiento hormonal y del sistema nervioso.
La reducción de la biodisponibilidad de NO con la edad se debe a una actividad deteriorada de la óxido nítrico sintasa endotelial y neuronal, un aumento del estrés oxidativo y cambios metabólicos que impulsan el deterioro cardiovascular. Los mecanismos moleculares de la disfunción endotelial asociada al envejecimiento son complejos, pero la reducción de la biodisponibilidad del óxido nítrico y la alteración de la expresión y actividad vascular de las enzimas NOS se han implicado como factores principales. El deterioro de la relajación vascular en el envejecimiento se ha atribuido a la reducción del NO derivado de la eNOS, mientras que el aumento de la expresión de la iNOS parece explicar el estrés nitrosativo y la alteración de la homeostasis vascular.
Se ha propuesto que el envejecimiento está asociado con niveles aumentados de especies reactivas de oxígeno (ROS) que capturan el óxido nítrico y, por lo tanto, disminuyen la biodisponibilidad de esta sustancia vasoactiva. La producción y disponibilidad de NO en el cuerpo disminuyen durante el envejecimiento y en la enfermedad cardiovascular (ECV). Esta disminución de la disponibilidad de NO se asocia con un deterioro de la función de los vasos sanguíneos, respuestas inflamatorias no resueltas y un mayor riesgo de ECV.
Las dietas con un alto contenido de grasas saturadas inducen niveles altos de ácidos grasos plasmáticos, y la producción endotelial de óxido nítrico a menudo se ve deteriorada debido a una reducción en la fosforilación de la óxido nítrico sintasa 3. Al analizar los resultados según el índice de masa corporal, los niveles de ADMA fueron independientemente y significativamente más altos, y las razones L-arg/ADMA fueron significativamente más bajas, en individuos con IMC alto (≥26 kg/m²) en comparación con sujetos con IMC bajo.
En investigación animal, la función endotelial y el óxido nítrico sérico comenzaron a disminuir después de seis semanas con una dieta alta en grasas (DAG), mientras que la presión arterial elevada y la peroxidación lipídica solo comenzaron a aumentar a las doce semanas. Este patrón temporal sugiere que el deterioro del NO puede preceder a los cambios vasculares clínicamente medibles.
Los animales con dieta alta en grasas desarrollaron un aumento de la presión arterial sistólica, la producción aórtica de superóxido y un deterioro de la eNOS y de la relajación dependiente del endotelio. La nicotina aumentó aún más la presión arterial sistólica y la producción de superóxido, mientras deterioraba aún más la eNOS en animales obesos. La lesión endotelial causada por los componentes del humo del cigarrillo parece estar mediada en parte por la activación de la NADPH oxidasa y el aumento del estrés oxidativo que captura el NO disponible.
La dimetilarginina asimétrica (ADMA) es un análogo de la arginina que actúa como inhibidor endógeno de la vía de la NOS. La pérdida de biodisponibilidad de NO debido a una síntesis reducida y a una captura aumentada por especies reactivas de oxígeno es una característica fundamental de la disfunción endotelial en los estados de enfermedad vascular. El cofactor pteridínico tetrahidrobiopterina (BH4) ha surgido como un determinante crítico de la actividad de la eNOS: cuando la disponibilidad de BH4 es limitante, la eNOS ya no produce NO, sino que genera superóxido. En los estados de enfermedad vascular, se produce una degradación oxidativa de la BH4 por parte de especies reactivas de oxígeno.
La evidencia sugiere que el entrenamiento físico reduce el estrés oxidativo y aumenta la biodisponibilidad del NO en el endotelio de personas mayores. Los niveles de proteína en el músculo esquelético de la óxido nítrico sintasa endotelial y neuronal fueron 32% y 24% más altos, respectivamente, en sujetos mayores físicamente activos durante toda su vida en comparación con individuos mayores sedentarios. Está bien establecido que la biodisponibilidad del NO en los vasos de conducción y de resistencia puede mejorarse con el entrenamiento físico, particularmente en poblaciones que inicialmente presentan una función de NO deteriorada.
Puede ocurrir una reacción letal cuando una alta cantidad de óxido nítrico reacciona con aniones superóxido producidos simultáneamente, generando compuestos altamente tóxicos como el peroxinitrito y los radicales hidroxilo. Estudios epidemiológicos y experimentales han demostrado que el aumento de la producción de superóxido con el avance de la edad causa estrés oxidativo y conduce a la disfunción endotelial. El superóxido es un radical libre que puede capturar rápidamente el NO de forma directa, y este estrés oxidativo inducido por la edad puede contribuir a la reducción de la biodisponibilidad del NO.
El nitrato dietético proporciona un sustrato fisiológico para la producción de óxido nítrico, lo que promueve la vasodilatación, aumenta el flujo sanguíneo y reduce la presión arterial. Tras la ingesta de nitrato, el NO se produce mediante una vía que involucra bacterias comensales en la boca. El nitrato dietético es concentrado por las glándulas salivales, reducido a nitrito por bacterias comensales orales, deglutido y reducido aún más a NO en el ambiente ácido del estómago y sistémicamente en la sangre.
Varios estudios reportan efectos beneficiosos de las fuentes dietéticas de nitrato como un nuevo enfoque fisiológico, terapéutico y nutricional para lograr efectos cardioprotectores mediante la estimulación de la producción de NO. Las verduras con alto contenido de nitrato incluyen la remolacha, la espinaca, la rúcula, el apio y la lechuga. En comparación con otras verduras ricas en nitrato, la remolacha ha demostrado ser una opción particularmente práctica debido a sus características sensoriales y a sus formulaciones sencillas que facilitan la adherencia del paciente durante períodos prolongados, junto con su bioaccesibilidad y consecuente efectividad.
Definición y función: La L-arginina es el principal precursor del óxido nítrico liberado desde el endotelio vascular y sirve como sustrato clave para la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS).
Uso tradicional: La L-arginina como suplemento nutricional definido no tiene una historia clásica en la medicina herbal o tradicional. Su identificación como aminoácido dietético y sustrato de la NOS surgió de la investigación bioquímica del siglo XX, y no de una tradición curativa precientífica.
Evidencia científica: La arginina suplementaria ha mostrado promesa como opción terapéutica segura para mejorar la regulación endógena del óxido nítrico en enfermedades cardiovasculares asociadas con disfunción endotelial. Se ha reportado que la L-arginina, un aminoácido endógeno, mejora la función cardiovascular en estudios clínicos en adultos con hipertensión, hipertensión pulmonar, preeclampsia, angina y síndrome de MELAS.
La suplementación oral con L-arginina se ha utilizado en varios estudios para mejorar la vasodilatación dependiente del endotelio mediada por NO. El tratamiento con L-arginina se ve obstaculizado por una extensa eliminación presistémica debido a la actividad de la arginasa intestinal. En estudios agudos en humanos, la suplementación oral con L-arginina resulta en una mejora de la vasodilatación del antebrazo dependiente del endotelio en sujetos con hiperlipidemia preexistente.
Limitaciones de la evidencia: De cuarenta y cuatro ensayos registrados completados que examinaron la arginina o la citrulina y la presión arterial como criterio de valoración principal, solo cinco fueron incluidos en el análisis en una revisión sistemática. Las inconsistencias en el diseño de los estudios plantean un desafío para las revisiones sistemáticas y los metaanálisis a la hora de evaluar con precisión el tamaño del efecto y el impacto de la L-arginina o la L-citrulina sobre la presión arterial.
Uso tradicional: La L-citrulina se encuentra naturalmente en la sandía (Citrullus lanatus), que tiene una larga tradición culinaria, pero que no se utilizó específicamente en el pasado como precursor de óxido nítrico; su papel como tal se estableció solo mediante la investigación farmacológica moderna.
Evidencia científica: La L-citrulina, un precursor natural de la L-arginina, es más biodisponible que la L-arginina debido a que evita el metabolismo hepático de primer paso y a su mayor tiempo de circulación. La suplementación oral con L-citrulina aumenta la concentración plasmática de L-arginina e incrementa la señalización dependiente de NO de manera dependiente de la dosis.
En un estudio farmacocinético cruzado en voluntarios sanos con ADMA elevado: la dosis más alta de citrulina (3 g dos veces al día) aumentó la concentración plasmática mínima de L-arginina y mejoró la razón L-arginina/ADMA de 186 ± 8 (basal) a 278 ± 14 (P < 0,01). El nitrato urinario y el cGMP también aumentaron significativamente.
En un estudio cruzado controlado en pacientes con síndrome de MELAS: la suplementación con citrulina resultó en aumentos más significativos en la tasa de producción de óxido nítrico, el flujo de arginina y citrulina, y las concentraciones plasmáticas de arginina. La suplementación con citrulina aumentó la concentración plasmática de arginina de 57,6±2,1 a 182,0±14,4 μmol/L, en comparación con la suplementación con arginina, que la aumentó de 57,1±3,2 a 143,8±9,9 μmol/L.
Limitaciones de la evidencia: La evidencia de ensayos clínicos sobre resultados crónicos de presión arterial sigue siendo inconsistente. La mayoría de los ensayos en humanos son pequeños, de corta duración y utilizan poblaciones heterogéneas, lo que limita su generalización.
Uso tradicional: La remolacha (Beta vulgaris) se ha utilizado en la medicina popular europea durante siglos como tónico "constructor de sangre" y para problemas hepáticos, aunque su conexión específica con la producción de óxido nítrico no se comprendía antes de la bioquímica moderna.
Evidencia científica: La administración de una dosis única de nitrato inorgánico dietético reduce agudamente la presión arterial en voluntarios sanos normotensos, mediante la bioconversión al vasodilatador óxido nítrico.
En un ECA doble ciego, controlado con placebo, considerado histórico: 68 pacientes con hipertensión fueron asignados aleatoriamente a recibir suplementación dietética diaria durante 4 semanas con nitrato dietético (250 mL diarios de jugo de remolacha) o placebo (jugo de remolacha libre de nitrato) después de un período de preinclusión de 2 semanas. La aleatorización estratificada incluyó pacientes sin tratamiento previo (n=34) y pacientes tratados (n=34), de entre 18 y 85 años. En este, el mayor ensayo controlado aleatorizado con 68 pacientes hipertensos, el jugo de remolacha rico en nitrato redujo la presión arterial sistólica en una media de 9,0 ± 7,8 mm Hg después de 4 semanas, en comparación con 0,1 ± 8,0 mm Hg en el grupo con bajo contenido de nitrato.
En un ensayo cruzado, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, en quince adultos sanos normotensos: tras un período de lavado (washout), el procedimiento se repitió con intercambio de grupos (crossover). En comparación con el placebo, la ingesta de jugo de remolacha con nitrato redujo la presión arterial sistólica aórtica a los 30 minutos en 5,2 (IC del 95%: 1,9–8,5) mmHg.
Una revisión sistemática de ECA publicados entre 2008 y 2018 identificó 11 estudios elegibles: esta revisión demostró que la suplementación con jugo de remolacha es una estrategia rentable que puede reducir la presión arterial en diferentes poblaciones, probablemente a través de la vía nitrato/nitrito/óxido nítrico y de metabolitos secundarios presentes en Beta vulgaris.
Limitaciones de la evidencia: Se debe considerar la dosis, el régimen de suplementación y el estado de salud individual para obtener el máximo efecto cardioprotector tras la ingesta de nitrato. La mayoría de los ensayos son de corta duración; los datos de eficacia y seguridad a largo plazo en poblaciones diversas siguen siendo limitados.
Uso tradicional: El ajo tiene una historia de uso de siglos en los sistemas de medicina mediterránea, ayurvédica y tradicional china para dolencias cardiovasculares, infecciones y vitalidad general. Las preparaciones tradicionales incluyen el consumo crudo, decocciones y extractos fermentados envejecidos. Estos usos son mucho anteriores a cualquier comprensión de la biología del óxido nítrico.
Evidencia científica: Muchas plantas medicinales y sus metabolitos secundarios, incluido el ajo, están potencialmente implicados en la prevención cardiovascular al aumentar la biodisponibilidad del NO y disminuir la disfunción endotelial. Los compuestos del ajo, incluidos la alicina y la S-alil-L-cisteína, actúan como donantes de sulfuro de hidrógeno (H₂S), y el H₂S puede promover la síntesis de NO a través de vías dependientes de la eNOS y de la vía enterosalival, manteniendo elevados los niveles de cGMP.
En un estudio piloto en humanos: la investigación se llevó a cabo para determinar los efectos in vivo del ajo y los antioxidantes sobre la presión arterial marginalmente elevada en sujetos humanos, así como los efectos in vitro sobre la producción de NO en células endoteliales humanas. Se administró vitamina C sola (2,0 g/d), ajo solo (2,5 g/d) o una combinación durante 10 días en sujetos humanos con presión arterial marginalmente elevada. La vitamina C sola no produjo ningún cambio en la presión arterial sistólica o diastólica, mientras que el ajo produjo una reducción significativa (P < ,05) de la presión arterial sistólica media.
En un modelo in vitro, la aliína (un compuesto derivado del ajo) aumentó significativamente (P < 0,01) la liberación de óxido nítrico, la cual se vio potenciada aún más por las vitaminas C y E.
Limitaciones de la evidencia: La evidencia en humanos sobre los efectos directos del ajo específicamente sobre el NO sigue siendo limitada en gran medida a pequeños estudios piloto y modelos in vitro. Los compuestos activos (alicina, S-alil cisteína, precursores de H₂S) varían según la preparación del ajo, lo que dificulta la estandarización y la caracterización de la relación dosis-respuesta. Se necesitan ensayos más grandes y bien controlados.
Uso tradicional: El vino tinto se ha consumido en las culturas mediterráneas desde la antigüedad y se ha asociado empíricamente con beneficios cardiovasculares mucho antes de que se identificaran el resveratrol o los flavanoles. Las bebidas de cacao fueron utilizadas por las civilizaciones mesoamericanas y posteriormente adoptadas globalmente. Los tés verde y negro han sido parte integral de las tradiciones de salud de Asia Oriental y del Sur durante milenios. Ninguna de estas tradiciones identificó específicamente a los polifenoles o la modulación del NO como el mecanismo del beneficio.
Evidencia científica: Compuestos de origen natural como los polifenoles, obtenibles a través de la dieta, han sido ampliamente estudiados en investigaciones in vivo e in vitro por su capacidad de inducir o inhibir la liberación de NO, según el tejido.
Resveratrol: El resveratrol estimula la producción de NO por parte de la eNOS mediante varios mecanismos, incluyendo la regulación al alza de la expresión de la eNOS, la estimulación de la actividad enzimática de la eNOS y la reversión del desacoplamiento de la eNOS. Además, al reducir el estrés oxidativo, el resveratrol previene la inactivación oxidativa del NO por el superóxido, mejorando así la biodisponibilidad del NO. Activa la MAPK y la eNOS a concentraciones nanomolares —concentraciones posiblemente alcanzadas de forma transitoria en el suero tras el consumo oral de vino tinto. Sin embargo, la biodisponibilidad del resveratrol tras la administración oral en humanos es baja y variable; la evidencia clínica robusta en humanos sobre resultados mediados por NO específicamente sigue siendo preliminar.
Flavanoles del cacao: Los alimentos que contienen flavanoles, especialmente el cacao y los productos derivados del cacao, han demostrado efectos reductores de la presión arterial tanto en humanos como en animales. Estos efectos podrían estar relacionados con el mantenimiento de niveles óptimos de NO y podrían asociarse con la reducción de la producción de anión superóxido. Un estudio ha documentado que la vasodilatación fue el efecto principal observado como consecuencia de la liberación de NO tras la ingesta de cacao. La mejora de la función endotelial fue mayor en individuos sanos mayores (>50 años) que en los más jóvenes (<50 años), según se evaluó mediante dilatación mediada por flujo.
Otros polifenoles y extractos vegetales: Otros productos dietéticos y sus componentes activos conocidos por activar la eNOS incluyen el cacao (OPC y epicatequina), las granadas (polifenoles), los tés negro y verde (flavonoides, especialmente el galato de epigalocatequina), el aceite de oliva (ácido oleico y polifenoles), la soja (genisteína) y la quercetina. Además, se ha demostrado que las preparaciones fitomedicinales elaboradas a partir de ginkgo, espino blanco y ginseng afectan la producción de NO endotelial.
Limitaciones de la evidencia: La mayoría de la investigación sobre polifenoles y las vías del NO proviene de estudios en cultivos celulares in vitro y modelos animales. Los ensayos clínicos en humanos son generalmente pequeños, heterogéneos y de corta duración. La biodisponibilidad de la mayoría de los polifenoles aislados tras la ingesta oral es muy variable. Ningún polifenol ha sido establecido de manera definitiva como modulador clínicamente significativo del NO en humanos mediante ECA a gran escala.
Uso tradicional: La raíz de ginseng (Panax ginseng) se ha utilizado durante más de 2000 años en la medicina tradicional china como adaptógeno, tónico y remedio para la fatiga, la disfunción sexual y la debilidad sistémica. El uso tradicional no se relacionaba con la biología del NO.
Evidencia científica: Al comparar la potencia liberadora de NO y activadora de la eNOS de varios extractos de ginseng y ginsenósidos individuales en células endoteliales de vena umbilical humana, el extracto enriquecido en protopanaxatriol tuvo la mayor potencia en la producción de NO, seguido del extracto crudo. El tratamiento resultó en una activación rápida de las vías de señalización intracelular, un aumento lineal inmediato del NO y una mayor activación de la eNOS. A pesar de la gran cantidad de datos sobre ginsenósidos individuales, el principal componente activo del ginseng que contribuye a la relajación del endotelio vascular sigue siendo incierto.
Limitaciones de la evidencia: La investigación es predominantemente in vitro. La evidencia clínica en humanos sobre el ginseng específicamente en la mejora de resultados mediados por NO es limitada y preliminar.
Uso tradicional: La vitamina C proveniente de cítricos y otras frutas se ha utilizado empíricamente para tratar el escorbuto y promover la salud vascular desde al menos el siglo XVIII, aunque los mecanismos bioquímicos eran desconocidos.
Evidencia científica: La investigación sugiere que el efecto beneficioso de la vitamina C sobre la función endotelial se explica mejor por un aumento del contenido intracelular de BH4 y el consiguiente incremento de la actividad de la eNOS. La vitamina C puede prevenir la disfunción endotelial al capturar radicales libres y aumentar la biodisponibilidad del óxido nítrico. Estudios in vitro que midieron la formación de L-citrulina (un marcador de la actividad enzimática de la eNOS) encontraron que aumentaba significativamente en células tratadas durante 24 horas con vitamina C.
En modelos animales de isquemia: la cosuplementación dietética con tetrahidrobiopterina, L-arginina y vitamina C actúa sinérgicamente para disminuir el estrés oxidativo, aumentar el óxido nítrico y mejorar la perfusión. En condiciones de isquemia, se observó una disminución de la biodisponibilidad del NO debido al aumento del estrés oxidativo combinado con la disminución de L-arginina y tetrahidrobiopterina.
Limitaciones de la evidencia: La mayor parte de la evidencia mecanicista sobre la vitamina C y el NO proviene de modelos in vitro y animales. Los ensayos clínicos en humanos que aíslan específicamente el efecto de la vitamina C sobre la biodisponibilidad del NO son limitados, y los resultados no son uniformemente positivos en todos los estudios. La vitamina C sola no redujo la presión arterial en al menos un estudio piloto en humanos que examinó efectos mediados por NO.
Uso tradicional: Los alimentos ricos en folato (verduras de hoja verde oscura, legumbres) tienen roles dietéticos tradicionales en muchas culturas, pero el ácido fólico como suplemento definido dirigido a la eNOS es un concepto clínico moderno.
Evidencia científica: Evidencia reciente sugiere que la vasodilatación dependiente de óxido nítrico en adultos mayores mejora mediante la ingesta crónica de ácido fólico, una vitamina esencial que mejora la respuesta vasodilatadora mediante una interacción directa con la óxido nítrico sintasa endotelial y/o una restauración indirecta de la disponibilidad de BH4. El metabolito activo del ácido fólico, el 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF), puede unirse directamente (en el sitio de acoplamiento de la BH4) a la óxido nítrico sintasa endotelial.
El ácido fólico previene el desacoplamiento de la óxido nítrico sintasa endotelial al promover el reciclaje de la tetrahidrobiopterina debido a la restauración de la expresión de la dihidrofolato reductasa. En estudios de cultivo celular con células endoteliales de vena umbilical humana, el tratamiento con ácido fólico aumentó significativamente los niveles de BH4 y la producción de NO, al tiempo que redujo los niveles de homocisteína (P < 0,001 frente al grupo pareado de homocisteína).
Se ha reportado que el 5-metiltetrahidrofolato (MTHF), la forma activa del ácido fólico, restaura el estado del NO en pacientes con hipercolesterolemia.
Limitaciones de la evidencia: Los datos más robustos provienen de modelos de cultivo celular y animales. Los ensayos clínicos en humanos específicamente sobre el ácido fólico y los resultados del NO son limitados en escala. El efecto puede ser más relevante en individuos con homocisteína elevada o con un reciclaje comprometido de BH4.
Evidencia creciente muestra que muchos factores dietéticos, incluidas las proteínas, los aminoácidos, la glucosa, la fructosa, el colesterol, los ácidos grasos, las vitaminas, los minerales, los fitoestrógenos, el etanol y los polifenoles, son beneficiosos para la salud o contribuyen a la patogénesis de enfermedades crónicas, en parte mediante la modulación de la producción de NO por la NOS inducible o la NOS constitutiva. La adherencia a patrones dietéticos ricos en verduras de hoja verde y verduras de raíz eleva naturalmente la ingesta dietética de nitrato y puede favorecer la vía enterosalival del NO.
Factores ambientales como la temperatura, la exposición a la luz solar, la humedad atmosférica, el contenido de agua y la irradiación, así como factores agrícolas como el genotipo de la planta, la fertilización, el uso de herbicidas, la cantidad de nitrógeno disponible, el tipo de cultivo, las condiciones del suelo y las condiciones de almacenamiento, influyen todos en el contenido de nitrato en las plantas.
Las dietas con un alto contenido de grasas saturadas inducen niveles altos de ácidos grasos plasmáticos, y la producción endotelial de óxido nítrico a menudo se ve deteriorada debido a una reducción en la fosforilación de la óxido nítrico sintasa 3. La investigación en animales documenta que una dieta alta en grasas provoca un deterioro de la relajación dependiente del endotelio y una reducción de la disponibilidad de NO en la aorta.
Está bien establecido que la biodisponibilidad del NO en los vasos de conducción y de resistencia puede mejorarse mediante el entrenamiento físico, particularmente en poblaciones que inicialmente presentan una función de NO deteriorada. Los niveles de proteína en el músculo esquelético de la óxido nítrico sintasa endotelial y neuronal fueron significativamente más altos en sujetos mayores físicamente activos durante toda su vida en comparación con individuos mayores sedentarios. Se han estudiado tanto el ejercicio aeróbico como el de resistencia, siendo el ejercicio aeróbico el que muestra la evidencia más consistente de regulación al alza de la eNOS en humanos.
Dado que la reducción del nitrato dietético a nitrito depende de las bacterias comensales de la cavidad oral, el NO se produce mediante una vía que involucra bacterias comensales en la boca tras la ingesta de nitrato. El enjuague bucal antiséptico puede alterar las poblaciones bacterianas orales y, por lo tanto, deteriorar esta conversión enterosalival. La investigación ha demostrado que el uso de enjuague bucal antibacteriano puede atenuar el efecto reductor de la presión arterial de la suplementación con nitrato dietético, aunque esta evidencia proviene principalmente de pequeños estudios mecanicistas.
Aunque el NO es un radical libre, posee fuertes propiedades antioxidantes y antiinflamatorias. Esto se debe a que el NO puede interactuar con otros radicales libres, oxidándolos o neutralizándolos de forma covalente. Por el contrario, una dieta baja en nutrientes antioxidantes (vitaminas C y E, polifenoles) puede permitir la acumulación de niveles más altos de superóxido, acelerando la degradación del NO a peroxinitrito. Por lo tanto, se considera que las dietas ricas en alimentos con alto contenido de antioxidantes son propicias para mantener la biodisponibilidad del NO, aunque la evidencia causal directa en ensayos dietéticos humanos a largo plazo es limitada.
Este compuesto contiene un grupo funcional nitrato orgánico (–ONO2) que libera óxido nítrico a través de vías de reducción enzimática idénticas a las de los vasodilatadores de nitrato orgánico clásicos. El esqueleto de éster de aminoácido puede mejorar la permeabilidad de membrana para la entrega intracelular de NO. Su mecanismo de liberación de NO está establecido a partir de la clase farmacológica bien caracterizada de los nitratos orgánicos.
La agmatina es el producto de descarboxilación de la L-arginina que actúa como un modulador endógeno de la NOS. Estimula la eNOS mediante la unión a receptores de imidazolina en células endoteliales, mientras inhibe la iNOS y la nNOS, proporcionando una regulación de NO selectiva por isoforma que la distingue de los simples precursores de NO.
La alfa-cetoglutarato de arginina (AAKG) es una sal de L-arginina y ácido alfa-cetoglutárico utilizada para aportar arginina como precursor de NO. Un ECA de 7 días mostró que la AAKG aumentó significativamente la L-arginina plasmática en ~85%, pero no produjo mayores incrementos de NO o de flujo sanguíneo posejercicio que el placebo, lo que indica que el componente de arginina es el que impulsa cualquier efecto sobre el NO, mientras que el beneficio independiente de la forma en sal es limitado.
El aspartato de arginina es una sal de L-arginina y ácido aspártico; el aspartato participa directamente en la reacción de la argininosuccinato sintasa que regenera arginina para la síntesis de NO mediada por eNOS. Datos preclínicos muestran que el aspartato combinado con malato eleva la producción de L-arginina y NO en modelos de hipertensión, complementando el mecanismo establecido de conversión de arginina a NO.
El malato de arginina combina L-arginina con ácido málico; el malato favorece la vía de regeneración de arginina mediada por argininosuccinato, mientras que la L-arginina es el sustrato directo de la eNOS. Los datos preclínicos muestran que el malato eleva los niveles de L-arginina y la producción de NO en modelos de hipertensión, lo que le confiere al compuesto tanto un aporte directo de sustrato como un soporte metabólico de reciclaje para la síntesis de NO.
El nitrato de arginina combina L-arginina con nitrato inorgánico, lo que proporciona producción de NO mediante dos vías paralelas: la vía enzimática mediada por eNOS de citrulinación de arginina y la cascada no enzimática de reducción de nitrato-nitrito-NO. Este mecanismo dual genera un inicio de vasodilatación más rápido que la L-arginina sola y se utiliza en suplementos deportivos y cardiovasculares.
La arginina silicato (Nitrosigine) es un quelato patentado de arginina-silicio que ha demostrado, en ECA en humanos, producir un AUC plasmático de arginina superior y una mayor elevación de biomarcadores de NO en comparación con dosis equivalentes de L-arginina HCl. Mejora el suministro de sustrato para la eNOS y ha sido estudiada clínicamente para el respaldo de la función endotelial en contextos deportivos y cardiovasculares.
El ATP es un vasodilatador dependiente del endotelio que actúa en parte a través de las vías del óxido nítrico (NO) en la vasculatura humana. Estudios de infusión intraarterial en humanos muestran que la vasodilatación de las extremidades inducida por ATP está parcialmente (aproximadamente 14–40%) mediada por la activación de la óxido nítrico sintasa, con receptores P2Y en el endotelio que activan la eNOS. La relación está mecanísticamente establecida en humanos, aunque el efecto de la suplementación oral sobre los niveles circulantes de NO está menos documentado de forma directa.
La icariína incrementa la expresión de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) y la producción de NO en células endoteliales humanas, tanto en estudios de corto como de largo plazo. También produce vasorrelajación dependiente de NO en anillos de arteria coronaria mediante la activación de la vía eNOS/GMPc. Esta actividad de regulación positiva del NO sustenta muchas de las propiedades cardiovasculares y erectogénicas del Barrenwort.
La remolacha es la fuente dietética más concentrada de nitrato inorgánico (~250 mg/100 g), el cual se convierte en NO a través de la vía nitrato-nitrito-NO, independiente de la NOS. Múltiples ECA muestran que el jugo de remolacha (300–500 mg de nitrato) aumenta significativamente los metabolitos plasmáticos de NO, reduce la presión arterial en reposo en ~4–5 mmHg y mejora el rendimiento en el ejercicio.
Los polifenoles del arándano aumentan la biodisponibilidad de óxido nítrico en células endoteliales humanas y in vivo mediante la activación de eNOS, la reducción de la actividad de NADPH oxidasa y la disminución del consumo de NO mediado por superóxido. Se han medido aumentos del nitrito plasmático (NO2−) en ECA en humanos después del consumo de arándano.
Los flavanoles del cacao (principalmente epicatequina y procianidinas) activan la eNOS mediante fosforilación dependiente de Akt/PI3K, lo que aumenta la producción de NO y mejora la dilatación mediada por flujo. La investigación en fumadores muestra que 176–185 mg de flavanoles de cacao mejoran la dilatación vascular en un plazo de 2 horas. Múltiples ECA y metaanálisis confirman que los flavanoles del cacao reducen la presión arterial y mejoran la función endotelial mediante mecanismos dependientes del NO.
La CoQ10 favorece la biodisponibilidad del óxido nítrico (NO) al proteger la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) de la inactivación oxidativa y al reducir la degradación del NO mediada por superóxido. Los ensayos clínicos en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad arterial coronaria muestran una mejora de la vasodilatación dependiente del endotelio (dilatación mediada por flujo) con la suplementación de CoQ10. La evidencia de NIH StatPearls incluye la mejora de la función endotelial como una indicación clínica de Nivel 2.
Cordyceps modula la señalización del óxido nítrico (NO) mediante la estimulación de la actividad de la NOS endotelial (eNOS). Se ha reportado que la cordicepina y la adenosina presentes en Cordyceps estimulan la producción endotelial de NO, promoviendo la vasodilatación. Esta vía está mecánicamente vinculada a las mejoras en la presión arterial y la función circulatoria observadas en modelos preclínicos.
La EGCG, la catequina principal del té verde, aumenta la fosforilación de eNOS, el cGMP vascular y los niveles de BH4, mientras reduce el estrés oxidativo en modelos animales de hipertensión. Es reconocida, entre los polifenoles naturales, por modular positivamente la actividad de eNOS y la producción endotelial de NO en la literatura revisada por pares.
La epicatequina, un flavan-3-ol presente en el cacao y el té, se encuentra entre los flavonoides dietéticos con evidencia más clara de aumentar el estado del óxido nítrico en humanos. Un ECA cruzado y aleatorizado encontró que 200 mg de epicatequina aumentaron significativamente los S-nitrosotioles plasmáticos, el nitrito plasmático y el nitrato urinario, y redujeron la endotelina-1 en hombres sanos, lo que demuestra una mayor producción endotelial de NO.
La L-DOPA presente en las habas se convierte en dopamina, la cual estimula la actividad de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), aumentando la producción de óxido nítrico (NO). Este mecanismo contribuye a la vasodilatación, la reducción de la presión arterial y la mejora de la función vascular. La influencia de la vía dopaminérgica sobre la síntesis de NO está documentada en la literatura cardiovascular revisada por pares.
El extracto de ajo envejecido activa la NOS constitutiva (eNOS) y aumenta temporalmente los metabolitos plasmáticos de NO en un 30–40% in vivo, independientemente de su contenido de arginina. El ajo es reconocido en revisiones sometidas a revisión por pares entre los productos naturales que potencian la producción endotelial de NO, siendo los compuestos organosulfurados los constituyentes activos propuestos.
Los compuestos organosulfurados del ajo (DADS, DATS, SAC) estimulan la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), aumentando la biodisponibilidad de NO en el endotelio vascular. Este mecanismo subyace a los efectos antihipertensivos y antiplaquetarios del ajo. Ensayos clínicos que utilizan ajo junto con nitrato dietético han medido incrementos de NO salival en sujetos hipertensos.
Los ginsenósidos de Panax ginseng estimulan la eNOS en las células endoteliales vasculares a través de la señalización PI3K-Akt y AMPK, incrementando la producción de NO. Las revisiones sistemáticas de ensayos clínicos confirman que el ginseng mejora la función eréctil y los biomarcadores vasculares mediante mecanismos mediados por NO, en concordancia con su uso cardiovascular multimilenario en la medicina tradicional asiática.
Los ginsenósidos son las principales saponinas triterpenoides bioactivas de Panax ginseng responsables de la activación de eNOS y del aumento de la producción endotelial de NO. Los ginsenósidos individuales (Rg1, Re, Rb1) activan la eNOS a través de las vías PI3K-Akt, AMPK y receptor-ligando, y las fracciones de protopanaxatriol muestran la mayor potencia de activación de eNOS en modelos celulares.
El extracto de espino blanco (especialmente WS 1442) estimula la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) para liberar NO desde el endotelio vascular, produciendo vasodilatación y aumentando el flujo coronario. Este mecanismo se ha demostrado en anillos arteriales aislados, preparaciones de corazón de rata y en la arteria mamaria humana. La vasodilatación mediada por NO se considera un mecanismo primario detrás de los efectos cardiovasculares y antihipertensivos del espino blanco.
Un estudio revisado por pares de 1999 (Tanner et al., revista Nitric Oxide) confirmó que los gipenósidos liberan directamente óxido nítrico in vitro. Múltiples estudios posteriores han relacionado los efectos del jiaogulan sobre la presión arterial y las arterias con la estimulación del NO endotelial.
La L-arginina es el sustrato endógeno directo de las enzimas óxido nítrico sintasa (NOS), que la convierten en NO y L-citrulina. Evidencia extensa revisada por pares confirma que la suplementación oral con L-arginina incrementa la síntesis de NO y el flujo sanguíneo en los tejidos. Estudios clínicos demuestran mejoras en la vasodilatación dependiente de NO, la función endotelial y la presión arterial en poblaciones con compromiso cardiovascular.
La L-citrulina se convierte en L-arginina en los riñones a través del ciclo citrulina-NO, lo que la convierte en un precursor oral de NO más biodisponible que la L-arginina en sí misma. Los ensayos clínicos muestran que eleva la arginina plasmática y los metabolitos de NO de manera más eficaz que dosis orales equivalentes de arginina. Está bien estudiada en relación con la función endotelial, la presión arterial y el rendimiento físico.
La L-ornitina es un intermediario del ciclo de la urea que favorece la producción de NO al alimentar la vía de reciclaje ornitina-citrulina-arginina. La ornitina se convierte en citrulina, la cual luego se convierte en arginina para la síntesis de NO mediada por la eNOS, lo que la convierte en un contribuyente indirecto pero metabólicamente reconocido al reservorio de arginina disponible para la generación de NO.
El malato de diarginina aporta dos moléculas de L-arginina (el sustrato directo de la eNOS) junto con malato (un intermediario del ciclo de Krebs que favorece la regeneración de arginina). Ambos componentes tienen una relevancia mecanística establecida en la síntesis de NO: la arginina como sustrato de la NOS y el malato como elemento de apoyo a la vía de reciclaje de arginina mediada por argininosuccinato.
La ornitina alfa-cetoglutarato (OKG) se metaboliza a citrulina y arginina, favoreciendo la disponibilidad de sustrato para la eNOS y la producción de NO. Se ha estudiado clínicamente en dosis de 10–30 g/día en pacientes posquirúrgicos y con traumatismos, proponiéndose la elevación de arginina y la producción de NO como mecanismos que contribuyen a sus beneficios documentados en la cicatrización de heridas y el metabolismo muscular.
El maní (cacahuate) es una de las fuentes dietéticas más ricas de L-arginina, el sustrato obligatorio de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS). En estudios clínicos, la suplementación con L-arginina aumenta la producción de NO, mejora la dilatación mediada por flujo y reduce la rigidez arterial. Esta vía mecanística subyace a los beneficios cardiovasculares y vasculares conocidos del maní.
El extracto de corteza de pino (estandarizado como Pycnogenol de Pinus pinaster) estimula la transcripción y actividad de la eNOS, elimina los radicales superóxido que degradan el NO, y cuenta con evidencia clínica en humanos de mejoras en la función endotelial y la presión arterial, con sinergia documentada con L-arginina para mejoras mediadas por NO en la disfunción eréctil.
Los polifenoles de la granada regulan positivamente la eNOS y protegen el óxido nítrico de la degradación oxidativa, lo que aumenta eficazmente la biodisponibilidad del NO. Estudios en humanos confirman una mejora en la elasticidad arterial y la presión arterial, en concordancia con una mayor actividad del NO. La granada es una fuente dietética de nitratos que alimentan la vía nitrato-nitrito-NO.
Pycnogenol (extracto de corteza de pino marítimo francés) estimula la transcripción y actividad de la eNOS y neutraliza el superóxido que degrada el NO, aumentando la biodisponibilidad de NO endotelial. Estudios clínicos en humanos muestran una mejora de la función vascular y de la presión arterial, y su combinación con L-arginina tiene mejoras documentadas mediadas por NO en la disfunción eréctil.
La quercetina es un flavonoide vegetal que aumenta el estado del óxido nítrico en humanos al elevar los S-nitrosotioles plasmáticos, el nitrito plasmático y el nitrato urinario, mientras reduce la endotelina-1, en un ECA cruzado aleatorizado. Está bien caracterizada como un polifenol dietético que activa la eNOS y potencia la producción endotelial de NO.
El resveratrol activa la eNOS mediante fosforilación dependiente de AMPK/SIRT1 y eliminación antioxidante de superóxido, potenciando la producción y biodisponibilidad de NO endotelial. Está bien documentado en la literatura sobre productos naturales y eNOS como modulador de la síntesis de NO endotelial, con evidencia cardiovascular coherente con la vasodilatación mediada por NO.
La espinaca es una de las verduras con mayor densidad de nitratos, y el nitrato dietético es el sustrato limitante de la velocidad en la biosíntesis entero-salival de óxido nítrico. Los ECA confirman que el consumo de espinaca aumenta significativamente el nitrito plasmático y las especies relacionadas con el NO, mejorando la función vascular.
La taurina mejora la biodisponibilidad de óxido nítrico endotelial al estimular la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), restablecer el equilibrio redox y aumentar el sulfuro de hidrógeno plasmático, un activador de la eNOS. Esto contribuye a los efectos vasodilatadores y reductores de la presión arterial de la taurina, establecidos en ensayos clínicos.
Estudios preclínicos y mecanísticos demuestran que las saponinas de tribulus (protodioscina) promueven la liberación de óxido nítrico endotelial, causando vasodilatación. Se propone que este mecanismo subyace a los efectos proeréctiles y antihipertensivos de TT. Existe confirmación in vitro de la regulación positiva del NO; falta la medición clínica directa en humanos.
El ubiquinol aumenta la biodisponibilidad de óxido nítrico (NO) al potenciar la actividad de la superóxido dismutasa (SOD), reduciendo así la degradación del NO mediada por superóxido. Un ECA clínico (n=51) encontró aumentos dosis-dependientes en el NOx sérico (metabolitos del óxido nítrico) con 100–200 mg/día de ubiquinol. Este mecanismo también subyace a sus efectos reductores de la presión arterial y beneficiosos para la salud arterial.
La sandía es una de las fuentes naturales más ricas de L-citrulina, la cual el cuerpo convierte en L-arginina y luego en NO a través de la eNOS. Los estudios en humanos muestran que el consumo de sandía y su suplementación aumentan la arginina plasmática y la biodisponibilidad de NO, mejorando la presión arterial y la función endotelial; se requieren extractos concentrados para alcanzar de manera confiable dosis efectivas de L-citrulina.
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