Epicatequina: Una Referencia Integral
1. Identidad y Caracterización Química
Nombres y Clasificación
La (–)-epicatequina es un tipo de compuesto conocido como flavonoide, específicamente un flavan-3-ol. Su nombre químico sistemático es (2R,3R)-3,3′,4′,5,7-flavanpentol. La forma natural biológicamente predominante es el enantiómero (–), denominado (–)-epicatequina o (2R,3R)-epicatequina. Un enantiómero distinto, la (+)-epicatequina, también se presenta de forma natural en ciertas fuentes vegetales, pero es menos abundante y tiene propiedades distintas. La epicatequina (denominada "(–)-epicatequina" o "epicatequina negativa" cuando se encuentra en alimentos) es un compuesto bioactivo que se encuentra en un subgrupo distinto de flavonoides llamados flavanoles.
A diferencia del flavonol quercetina, que tiene el mismo número y posiciones de grupos hidroxilo, en la (–)-epicatequina los sistemas de dobles enlaces de los tres anillos (A, B y C) no están conjugados entre sí, lo que da lugar a propiedades químicas y biológicas distintas. Una consecuencia significativa de esta estructura es que la (–)-epicatequina exhibe menores propiedades prooxidantes y citotóxicas a altas concentraciones que la quercetina, ya que el alto grado de conjugación de los dobles enlaces permite que la quercetina se oxide a una variedad de productos de oxidación quinoides, algo que no puede esperarse en la misma medida con la (–)-epicatequina u otros flavan-3-oles relacionados.
Estereoisómeros
La epicatequina existe como dos enantiómeros con distribuciones botánicas significativamente diferentes. La (+)-epicatequina es un producto de origen natural que se encuentra en el guaraná, las uvas, el chocolate y el té. La forma (–) es el isómero predominante que se encuentra en el cacao y en las fuentes vegetales más comúnmente estudiadas. Las especificaciones de liberación para preparaciones de grado farmacéutico requieren una pureza >90%, con <5% del enantiómero y 5% de catequina. La estereoquímica absoluta de la (–)-epicatequina está establecida porque se aísla de fuentes naturales y se purifica posteriormente, o se sintetiza y se compara con el isómero natural.
Relación con Compuestos Relacionados
Tanto la epicatequina como el EGCG (galato de epigalocatequina) son catequinas que se encuentran en el té verde y otras fuentes vegetales, pero presentan algunas diferencias distintivas: la epicatequina es más simple que el EGCG, el cual posee un grupo galoílo adicional. Esta diferencia estructural afecta sus propiedades y la forma en que interactúan con el cuerpo. Aunque ambas están presentes en el té verde, la epicatequina es más abundante en el cacao, mientras que el EGCG es la catequina predominante en el té verde.
2. Fuentes Naturales y Distribución
La (–)-epicatequina (EC) es un flavanol que se obtiene fácilmente a través de la dieta y está presente en el té, el cacao, las verduras, las frutas y los cereales.
Las epicatequinas se encuentran principalmente tanto en el té verde como en el té negro, la bebida más consumida a nivel mundial. El cacao tiene el mayor contenido de epicatequina, seguido de la vaina de haba, con un contenido medio de epicatequina de 70.36 mg/100 g P.F. y 37.55 mg/100 g P.F., respectivamente. Además, la epicatequina se encuentra en concentraciones menores en las bayas y en la mayoría de las frutas, chocolates y bebidas no alcohólicas de consumo habitual.
Las catequinas y epicatequinas se encuentran en el cacao, el cual, según una base de datos, tiene el mayor contenido (108 mg/100 g) de catequinas entre los alimentos analizados, seguido del jugo de ciruela pasa (25 mg/100 ml) y la vaina de haba (16 mg/100 g).
El té verde se produce a partir del arbusto Camellia sinensis y tiene más epicatequina en comparación con el té negro, porque el té negro sufre una polimerización oxidativa durante la fermentación. En cambio, el té verde es un producto no fermentado y conserva el 90% de sus flavanoles durante el vaporizado de sus hojas frescas. La adición de leche puede interferir con la absorción de las epicatequinas y otros flavanoles importantes, razón por la cual el chocolate negro es la opción superior en cuanto a efectos sobre la salud.
Otras fuentes dietéticas incluyen: té verde y negro, vino tinto, jengibre, habas y moras. El sabor asociado a la (+)-catequina o (–)-epicatequina monomérica se describe como ligeramente astringente, pero no amargo.
3. Formas y Preparaciones Comunes de Suplementos
La epicatequina está disponible comercialmente en varias formas. En entornos de investigación, la (–)-epicatequina se obtiene de extractos de té y se purifica en instalaciones GMP disolviéndola en etanol, tratándola con carbón activado, filtrándola para eliminar las materias insolubles, intercambiando el solvente por agua purificada y luego eliminando el solvente mediante liofilización. Se ha demostrado que esta (–)-epicatequina liofilizada es estable durante al menos seis meses en refrigeración.
Para su uso como suplemento dietético, las dosis efectivas estudiadas oscilan entre 25 y 200 mg al día, siendo la epicatequina derivada del cacao típicamente estandarizada a una pureza de 90-95% en forma de suplemento. La epicatequina también está disponible como extracto de cacao estandarizado por contenido de flavanoles. La epicatequina también puede proporcionarse en forma de un extracto vegetal que naturalmente ya contiene niveles sustanciales de epicatequina, siendo los extractos preferidos los de manzana, cacao o té.
La (+)-epicatequina no está disponible comercialmente en forma monomérica de grado de Buenas Prácticas de Manufactura (GMP) actuales para ningún propósito, ya sea de investigación u otro. Cardero Therapeutics ha desarrollado el primer proceso de fabricación escalable que proporciona (+)-epicatequina de grado farmacéutico.
4. Uso Tradicional e Histórico
Históricamente, las civilizaciones mesoamericanas utilizaban los granos de cacao como parte de rituales y por sus supuestos efectos energizantes. La cultura tradicional china del té valoraba las hojas de té verde, aunque los textos antiguos se centraban en la calidad general del té más que en catequinas específicas. Es importante señalar que los sistemas médicos antiguos y tradicionales no identificaron ni aislaron la epicatequina como compuesto; trabajaban con preparaciones de plantas enteras en las que la epicatequina era un constituyente no reconocido.
En el Ayurveda, los textos clásicos como el Charaka Samhita no mencionan la "epicatequina" por su nombre; más bien, destacan el rasa (sabor) y la virya (potencia) de alimentos como el té y los granos sin tostar, describiendo sus cualidades estimulantes de la digestión o desintoxicantes. En la Europa medieval, los herbolarios utilizaban extractos de semilla de uva sin aislar la epicatequina, pero observaron propiedades tónicas cardiovasculares.
El cacao como bebida tiene una historia particularmente profunda en las culturas mesoamericanas. Según Norman Hollenberg, profesor de medicina de la Escuela de Medicina de Harvard, la (–)-epicatequina puede reducir el riesgo de cuatro de los principales problemas de salud: el accidente cerebrovascular, la insuficiencia cardíaca, el cáncer y la diabetes. Estudió al pueblo Kuna en Panamá, que bebe hasta 40 tazas de cacao a la semana, y encontró que la prevalencia de estas afecciones es inferior al 10%. Esta observación epidemiológica, aunque no demuestra causalidad y está sujeta a factores de confusión significativos, ha impulsado gran parte del interés moderno en la epicatequina.
Descubrimiento y Aislamiento
El primer aislamiento de la epicatequina se remonta a principios de la década de 1930, cuando químicos que estudiaban los polifenoles del té identificaron un conjunto de catequinas. El estereoisómero (–) fue diferenciado en la década de 1950 mediante análisis estereoquímico. Para la década de 1990, investigadores cardiovasculares comenzaron a vincular el consumo de cacao con una mejor función endotelial, lo que provocó un aumento del interés en la epicatequina como componente activo.
5. Compuestos Activos y Mecanismos de Acción
Señalización Endotelial del Óxido Nítrico
Los efectos vasculares de la (–)-epicatequina parecen resultar del aumento del óxido nítrico (NO) plasmático y de la activación de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS). Aunque la (–)-epicatequina tiene propiedades antioxidantes bien caracterizadas, su capacidad para activar e inducir NO en el endotelio vascular y otros tejidos la distingue de otros antioxidantes y parece ser el mecanismo de acción terapéuticamente significativo.
Cuando la (–)-epicatequina se administra en dosis crecientes (0.1–1 µM) a células endoteliales humanas en cultivo, se produce una liberación progresiva de óxido nítrico (NO) secundaria a la activación de eNOS, alcanzando un pico a los 10 minutos y estabilizándose en 1 µM. Este efecto se asocia con cambios en la señalización bioquímica que indican respuestas mediadas por la membrana celular. Cuando la (–)-epicatequina se administra repetidamente durante períodos de hasta varios días, se produce una regulación al alza de los niveles de la proteína eNOS, lo que indica una mayor capacidad para producir NO ante un estímulo dado.
La cascada de señalización intracelular involucrada se ha caracterizado más a fondo: la investigación sugiere que la epicatequina estimula la fosforilación de eNOS a través de la cascada de señalización PI3K/Akt, aumentando la producción de óxido nítrico en las células endoteliales. Este mecanismo de activación de eNOS mediante fosforilación dependiente de PI3K/Akt respalda la biodisponibilidad de NO sin una regulación directa al alza de la transcripción de NOS. Esta vía es distinta de los donantes farmacológicos clásicos de NO y representa un mecanismo fisiológicamente consistente de modulación vascular.
La actividad de la (–)-epicatequina en las células endoteliales modula la eNOS en una dirección favorable al prevenir la pérdida de la proteína eNOS mediada por el proteasoma debida a la LDL modificada oxidativamente, con la protección concomitante de las células endoteliales contra la muerte celular mediada por LDL oxidada, y al mejorar la producción de óxido nítrico endotelial a nivel postraduccional. La investigación concluye que la (–)-epicatequina contribuye a proteger la integridad de las células endoteliales no solo eliminando radicales libres, sino también manteniendo la óxido nítrico sintasa endotelial.
Actividad Antioxidante
Se ha demostrado que la EC activa Nrf2, mejora la expresión de enzimas antioxidantes e inhibe la inflamación inducida por estrés oxidativo. La EC actúa tanto de forma directa —mediante la supresión de las vías NF-κB, proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) y JAK/STAT— como de forma indirecta a través de la activación de respuestas antioxidantes impulsadas por Nrf2 que mitigan el daño inflamatorio.
Se ha reportado que estos compuestos actúan como eliminadores de radicales libres e inhibidores de la biosíntesis de eicosanoides; en sistemas modelo, también reducen la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad, previenen la agregación plaquetaria y protegen al corazón de la lesión por isquemia. La (–)-epicatequina del cacao neutraliza los radicales hidroxilo 100 veces más eficazmente que el manitol, un eliminador típico de radicales hidroxilo.
Vía Miostatina / Folistatina
La miostatina es una miocina ("hormona derivada del músculo") que inhibe el crecimiento muscular excesivo al reducir la expresión de factores miogénicos. Cuando la miostatina se une a su receptor, ActRIIB, activa una vía celular llamada Smad que bloquea la transcripción de genes de factores miogénicos.
Se ha identificado en estudios con roedores que el flavanol específico (–)-epicatequina aumenta la producción de óxido nítrico, aumenta la biogénesis mitocondrial, aumenta la angiogénesis, disminuye la miostatina, aumenta la folistatina y mejora el rendimiento en el ejercicio.
Una revisión sistemática ha demostrado la coincidencia de la acción inhibitoria de la epicatequina sobre la expresión de miostatina y las atrogenas MAFbx, FOXO y MuRF1. La epicatequina ha mostrado efectos positivos sobre la folistatina y sobre la estimulación de factores relacionados con acciones miogénicas (MyoD, Myf5 y miogenina).
Biogénesis Mitocondrial
La literatura muestra que la epicatequina puede intervenir en la biosíntesis mitocondrial en las fibras musculares, en la estimulación de las vías de señalización de producción de proteínas AKT/mTOR, y en la mejora del rendimiento de la musculatura esquelética, particularmente cuando se combina con ejercicio físico.
Vías Antiinflamatorias
Una revisión reciente resumió las características de absorción, distribución, metabolismo y excreción, así como los mecanismos moleculares mediante los cuales la EC modula la inflamación. La EC actúa tanto de forma directa —mediante la supresión de las vías NF-κB, MAPK y JAK/STAT— como de forma indirecta a través de la activación de respuestas antioxidantes impulsadas por Nrf2 que mitigan el daño inflamatorio.
Efectos Fibrinolíticos y de Coagulación
Se demostró que la incubación de plasma pobre en plaquetas con epicatequina aumenta la permeabilidad del coágulo de fibrina, promoviendo la sensibilidad al tPA y mejorando la degradación del coágulo. Otro estudio con concentraciones bajas (1–10 µM) de epicatequina mostró efectos positivos sobre la formación del coágulo de fibrina en plasma pobre en plaquetas. Las catequinas sin grupo galoílo (catequina, epicatequina) o con un grupo galoílo en posición 2′ (epigalocatequina) no inhibieron la agregación plaquetaria, en contraste con las catequinas galoiladas como el EGCG.
6. Evidencia Científica por Área de Aplicación
6.1 Salud Cardiovascular y Función Endotelial
Evidencia epidemiológica: Los estudios epidemiológicos indican una relación inversa entre la ingesta de flavanoles y el riesgo de enfermedad cardiovascular. Un metaanálisis de estudios de intervención y observacionales que abarcó aproximadamente 114,000 sujetos reportó que los niveles más altos de consumo de chocolate se asociaron con una reducción del 37% en la enfermedad cardiovascular (riesgo relativo 0.63, IC del 95%: 0.44 a 0.90) y una reducción del 29% en el accidente cerebrovascular en comparación con los niveles más bajos. Sin embargo, dichos estudios no aíslan la epicatequina de otras variables dietéticas.
Estudios mecanísticos en humanos: Los resultados de ensayos en humanos indican que la (–)-epicatequina produce efectos beneficiosos sobre el sistema vascular. La administración aguda de 200 mg de (–)-epicatequina resultó en el aumento de la producción de óxido nítrico y en la reducción de la endotelina-1, un marcador de estrés oxidativo, en hombres sanos. Se reportaron resultados similares en la producción de óxido nítrico en hombres sanos tras la ingestión de cacao rico en (–)-epicatequina.
Presión arterial: Los alimentos que contienen (–)-epicatequina tienen capacidad para reducir la presión arterial. Los mecanismos subyacentes a la acción de la (–)-epicatequina pueden ayudar a prevenir el daño oxidativo y la disfunción endotelial, ambos asociados con la hipertensión. Los ensayos controlados aleatorizados (ECA) en humanos muestran que las catequinas producen efectos significativos de reducción de la presión arterial. Mecanísticamente, los flavonoides median sus efectos antihipertensivos aumentando la biodisponibilidad de óxido nítrico (NO), reduciendo el estrés oxidativo de las células endoteliales o modulando la actividad de los canales iónicos vasculares.
Ensayo humano de dosis-respuesta: Un estudio examinó los efectos dependientes de la dosis de la (–)-epicatequina sobre la función vascular humana con la medición concurrente de los metabolitos plasmáticos de la (–)-epicatequina y los niveles de especies circulantes de nitrito y nitrato. Se realizó un ensayo agudo, doble ciego, controlado con placebo y cruzado en 20 hombres sanos con 4 brazos de tratamiento: (–)-epicatequina a base de agua a 0.1, 0.5 y 1.0 mg/kg de peso corporal, y agua sola como control. La función vascular se evaluó mediante dilatación mediada por flujo (FMD) en la arteria braquial. La dosis mínima efectiva de (–)-epicatequina para inducir efectos fisiológicos significativos sigue siendo un desafío pendiente importante.
Hallazgos nulos y mixtos: Los efectos reportados de alimentos ricos en flavanoles como el cacao, el chocolate negro y las manzanas sobre la presión arterial y la función endotelial pueden deberse a los flavanoles monoméricos [principalmente (–)-epicatequina], a los flavanoles oligoméricos (procianidinas) u a otros componentes. Faltan reportes de estudios de intervención bien controlados que evalúen los efectos de los flavanoles oligoméricos aislados sobre los biomarcadores de salud cardiovascular. Esto subraya la dificultad de aislar la contribución específica de la epicatequina.
Evidencia en modelos animales: Se ha demostrado que mejora la función endotelial en animales y humanos. En modelos animales de hipertensión sensible a la sal, la epicatequina reduce la presión arterial y el daño asociado a órganos diana. En estudios de tratamiento crónico con epicatequina sobre la presión arterial, la función endotelial y el estado oxidativo en la hipertensión inducida por DOCA-sal, las ratas fueron tratadas durante 5 semanas con (–)-epicatequina a 2 o 10 mg/kg/día. La dosis alta de epicatequina previno tanto el aumento de la presión arterial sistólica como la proteinuria inducida por DOCA-sal. Los niveles plasmáticos de endotelina-1 y malondialdehído, así como la excreción urinaria de iso-prostaglandina F2α, aumentaron en los animales del grupo DOCA-sal y se redujeron con el tratamiento de epicatequina a 10 mg/kg.
Cardioprotección: Los flavonoides pueden actuar como antioxidantes e inhibir la adhesión plaquetaria, la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad, la inflamación, la generación de especies reactivas de oxígeno, la síntesis de eicosanoides, y mejorar la resistencia a la insulina. En humanos, la ingestión de (–)-epicatequina causa vasodilatación y reproduce los efectos antioxidantes y sensibilizadores de la insulina del cacao. En modelos de roedores con lesión por isquemia-reperfusión, el pretratamiento con (–)-epicatequina mostró una reducción significativa del tamaño del infarto que se mantuvo hasta 3 semanas después de la lesión. Las reducciones en el tamaño del infarto se acompañaron de una inflamación miocárdica preservada, disminuciones en la actividad de las metaloproteinasas de matriz y en el estrés oxidativo tisular. Estos hallazgos son preclínicos y no se han replicado directamente en ensayos cardíacos en humanos.
Fuerza de la evidencia (cardiovascular): De moderada a buena para la mejora de la función endotelial en estudios humanos con flavanoles de cacao (que contienen epicatequina entre múltiples bioactivos); más débil para la epicatequina aislada, donde los datos de dosis-respuesta son limitados. Los efectos sobre la presión arterial en los ECA son consistentes, pero los tamaños del efecto son generalmente modestos. Gran parte de la evidencia mecanística de cardioprotección más allá de la presión arterial proviene de datos animales e in vitro.
6.2 Función del Músculo Esquelético y Distrofias Musculares
Ensayo clínico en humanos – adultos sanos (fuerza de agarre y miostatina): En humanos, la ingestión de 1 mg/kg de peso corporal de (–)-epicatequina durante 7 días aumentó la fuerza de agarre bilateral en aproximadamente un 7% y demostró un cambio favorable en la relación folistatina-miostatina.
Ensayo clínico en humanos – adultos sedentarios (miostatina/folistatina): En el primer ensayo clínico en humanos que examinó esta relación, Gutiérrez-Salmeán y colaboradores (2014) administraron epicatequina a 1 mg/kg/día a adultos sedentarios. Observaron una reducción del 16.6% en los niveles de miostatina y un aumento del 49.2% en la folistatina (inhibidor natural de la miostatina). Este estudio, publicado en el Journal of Nutritional Biochemistry, demostró que la modulación de la miostatina por la epicatequina ocurrió incluso sin una intervención concurrente de ejercicio. Este estudio piloto tuvo limitaciones significativas, incluyendo un diseño pequeño y no controlado.
ECA en humanos – hombres entrenados en resistencia: McDonald et al. (2021) realizaron un ensayo controlado aleatorizado con 40 hombres entrenados en resistencia que suplementaron con 200 mg diarios de epicatequina durante 8 semanas, reportando una reducción del 17.8% en los niveles de miostatina con las correspondientes mejoras en la fuerza.
Estudio en humanos – ejercicio de ciclismo (hallazgos negativos/mixtos): Se obtuvieron muestras de sangre y músculo en reposo antes y después del entrenamiento para determinar los efectos de la suplementación con (–)-epicatequina sobre la capacidad antioxidante total del suero, el contenido de proteína mitocondrial del músculo esquelético y la expresión génica de miostatina en el músculo esquelético. Los participantes (n = 20) completaron dos sesiones de prueba separadas por 4 semanas de entrenamiento en ciclismo, con suplementación de 100 mg (200 mg totales diarios) de (–)-epicatequina o un placebo, dos veces al día. Se observó un aumento significativo en el tiempo para la potencia anaeróbica pico relativa (p < 0.01), la capacidad anaeróbica relativa (p < 0.01) y el índice de fatiga (p < 0.01). También se observó un aumento significativo para el VO₂ pico absoluto (p < 0.01) y la potencia máxima. Se observó una interacción significativa entre grupo y tiempo para el VO₂ pico relativo (p = 0.04), lo que plantea la posibilidad de que la epicatequina pudo haber inhibido algunas adaptaciones aeróbicas.
Conclusiones de la revisión sistemática (músculo esquelético): La epicatequina es un compuesto polifenólico que promueve la diferenciación del músculo esquelético y contrarresta las vías que participan en la degradación de proteínas. Sin embargo, varios estudios presentan resultados contradictorios sobre los protocolos de tratamiento y los efectos terapéuticos. Es imperativo realizar estudios clínicos rigurosos con diseños controlados y aleatorizados para lograr una eficacia terapéutica más precisa de la epicatequina en humanos.
Distrofia Muscular de Becker (DMB) – ensayo clínico: Se evaluó la (-)-epicatequina para el tratamiento de la pérdida progresiva de masa muscular y el deterioro de la función del músculo esquelético en pacientes con Distrofia Muscular de Becker (DMB) en un estudio piloto de fase 1/2a de prueba de concepto y desarrollo de criterios de valoración, diseñado para proporcionar evidencia inicial de actividad biológica. Se realizó un estudio piloto abierto de prueba de concepto con epicatequina oral a 50 mg dos veces al día (100 mg totales por día) en adultos ambulatorios con distrofia muscular de Becker confirmada genéticamente. El tratamiento con (-)-epicatequina mejoró significativamente la fuerza de agarre manual y aumentó la relación folistatina-miostatina en el plasma. Estos resultados clínicos de prueba de concepto sugieren que la (–)-epicatequina puede ser una terapia útil para la pérdida progresiva de la función muscular.
Insuficiencia cardíaca y diabetes tipo 2 – estudio piloto: La epicatequina es un antioxidante de la familia de los flavonoides que imita los efectos del ejercicio aeróbico y, por lo tanto, puede inducir la biogénesis mitocondrial. Un estudio piloto en personas con insuficiencia cardíaca o diabetes tipo 2 durante 8 semanas mostró que la epicatequina ayudó a restaurar marcadores de biogénesis mitocondrial, crecimiento muscular y regeneración muscular.
Fuerza de la evidencia (músculo): De preliminar a moderada en humanos. Varios estudios pequeños, a menudo no controlados, respaldan cambios en la relación miostatina/folistatina y en la fuerza de agarre, pero la relevancia clínica de estos cambios en biomarcadores para lograr aumentos significativos en la masa muscular en individuos sanos no está establecida. La evidencia proveniente de modelos animales es más consistente. La traducción de los hallazgos de bloqueo de miostatina en animales a humanos en general ha sido decepcionante en todos los inhibidores farmacológicos de la miostatina. Los estudios clínicos que investigan el uso de inhibidores farmacéuticos de la miostatina para estimular el crecimiento muscular han producido resultados poco satisfactorios, y varios análisis de investigación recientes concluyen que los modelos animales de bloqueo de miostatina simplemente no se han traducido a los modelos humanos.
6.3 Salud Metabólica y Diabetes Tipo 2
La evidencia emergente respalda una acción beneficiosa de la (–)-epicatequina (EC) sobre la sensibilidad a la insulina y un posible impacto en el desarrollo/progresión de la diabetes tipo 2 (DT2). En humanos, la suplementación con alimentos ricos en EC, extractos y EC pura mejora la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa en individuos de peso normal, con sobrepeso, obesos y con DT2. Estos efectos también se observan en modelos de roedores con obesidad y DT2 inducidas por la dieta.
La suplementación con epicatequina mejoró la resistencia a la insulina y los niveles de insulina sérica en ayunas en un estudio clínico, pero no tuvo efecto sobre los niveles de glucosa en sangre en ayunas. En humanos, la ingestión de (–)-epicatequina causa vasodilatación y reproduce los efectos antioxidantes y sensibilizadores de la insulina del cacao.
Fuerza de la evidencia (metabólica): Moderada, respaldada por múltiples estudios en humanos y estudios mecanísticos en roedores, pero la mayoría de la investigación en humanos ha utilizado mezclas de flavanoles de cacao en lugar de epicatequina aislada, lo que dificulta la atribución. Los efectos sobre la glucosa en sangre en ayunas parecen modestos.
6.4 Función Cognitiva y Salud Neurológica
Se ha demostrado que la (–)-epicatequina modifica el perfil metabólico, las propiedades reológicas de la sangre, y que cruza la barrera hematoencefálica. Por lo tanto, la (–)-epicatequina causa múltiples acciones que pueden proporcionar una sinergia única beneficiosa para la salud cardiovascular y neuropsicológica.
Una revisión detallada de los estudios de intervención en humanos sobre la epicatequina y la cognición encontró lo siguiente: la modulación positiva de tareas que involucran memoria, función ejecutiva y velocidad de procesamiento en adultos mayores; los beneficios cognitivos se muestran con mayor frecuencia en estudios que contienen más de 50 mg de epicatequina/día; y todos los estudios con una duración de 28 días o más en poblaciones mayores de 50 años demuestran una mejora cognitiva. Sin embargo, actualmente no es posible atribuir los efectos únicamente a la epicatequina sin considerar las sinergias.
El estudio longitudinal Paquid demostró que el riesgo relativo de demencia fue significativamente menor para quienes se encontraban en los dos terciles más altos de consumo de flavonoides en comparación con quienes se encontraban en el tercil más bajo, al hacer seguimiento 5 años después. El análisis de la función neuropsicológica reveló una asociación positiva significativa entre el consumo de flavonoides y el desempeño en las tareas. También se demostró una relación inversa entre la ingesta y el deterioro cognitivo durante el seguimiento de 10 años, en el que quienes se encontraban en los dos cuartiles más altos de ingesta de flavonoides tuvieron menos deterioro cognitivo que quienes se encontraban en el cuartil más bajo.
Fuerza de la evidencia (cognitiva): Preliminar para la epicatequina específicamente. La mayoría de los datos positivos en humanos provienen de intervenciones con alimentos ricos en flavonoides (cacao, chocolate negro) más que de la suplementación con epicatequina aislada. La propiedad de cruzar la barrera hematoencefálica está establecida, pero si esto se traduce en un beneficio cognitivo clínico significativo en poblaciones sanas sigue en investigación.
6.5 Efectos Antiinflamatorios
Estudios recientes han demostrado que la EC protege la salud humana y exhibe actividades antioxidantes y antiinflamatorias prominentes, mejora el rendimiento muscular, mejora los síntomas de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, previene la diabetes y protege el sistema nervioso.
Al mitigar el estrés oxidativo impulsado por NOX4, la EC previno eficazmente el cambio del fenotipo M2 antiinflamatorio al fenotipo M1 proinflamatorio, interrumpiendo en última instancia el ciclo de inflamación del tejido adiposo impulsado por macrófagos. La inflamación se ha relacionado con el desarrollo, la progresión, la invasión y la metástasis del cáncer, y se ha propuesto el uso de agentes antiinflamatorios como una terapia adyuvante atractiva; la aplicación de (–)-epicatequina puede ser un enfoque viable de este tipo.
Fuerza de la evidencia (antiinflamatoria): Principalmente mecanística y preclínica. Los ensayos clínicos en humanos que abordan específicamente los criterios de valoración inflamatorios con epicatequina aislada son limitados.
6.6 Cáncer – Evidencia Preclínica y Emergente
Se demostró que la (–)-epicatequina causa daño en el ADN y apoptosis en células de leucemia mieloide aguda en ratas cuando se administró por vía oral a una dosis de 40 mg/kg de peso corporal durante 22 días consecutivos. Además, se demostró que la (–)-epicatequina inhibe la proliferación de células de linfoma de Hodgkin y células T Jurkat, lo cual se atribuyó a la capacidad de la (–)-epicatequina de inhibir la unión de NF-κB al ADN en estas células.
Fuerza de la evidencia (cáncer): Casi enteramente preclínica (datos de cultivo celular y animales). No se han realizado ensayos clínicos en humanos que examinen la epicatequina como tratamiento contra el cáncer. Esta evidencia no debe interpretarse como una demostración de eficacia en humanos.
7. Farmacocinética y Biodisponibilidad
Un estudio de referencia que utilizó (–)-epicatequina radiomarcada estableció que el 82 ± 5% de la EC ingerida fue absorbida, y se identificaron y cuantificaron los perfiles farmacocinéticos y más de 20 metabolitos diferentes.
La (–)-epicatequina sufre un metabolismo sustancial hacia metabolitos de (–)-epicatequina estructuralmente relacionados antes de entrar en la circulación, lo cual puede o no alterar su función. El papel del microbioma intestinal en el metabolismo de la EC en humanos solo se ha reconocido recientemente, lo que aumenta la complejidad del metaboloma de la EC.
Estudios clave de intervención dietética que utilizaron alimentos que contienen flavanoles proporcionaron una ingesta de EC que osciló entre 90 y 203 mg/día. La ingesta habitual basada en la población de monómeros de flavanoles (catequina/epicatequina) se reporta con un promedio de 24 o 45 mg por día, lo que indica que ingestas de 60 mg/día son directamente aplicables en el contexto de la ingesta dietética habitual y las investigaciones dietéticas clínicas.
En el estudio farmacocinético con (–)-epicatequina en voluntarios sanos, esta fue bien tolerada en el rango de dosis de 50 a 200 mg, con absorción rápida y metabolismo de primer paso. La (–)-epicatequina y sus metabolitos se eliminaron rápidamente del cuerpo, con una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 2.5 horas para las dosis de 100 y 200 mg.
Se concluye que las epicatequinas se absorben pobremente en humanos según algunos análisis, aunque esta conclusión entra en conflicto con el hallazgo del estudio con marcador radiactivo de una absorción del 82%, lo que ilustra que las estimaciones varían sustancialmente según la metodología y si se miden o no los metabolitos.
8. Dosis Reportadas en los Estudios
Las siguientes dosis son las reportadas específicamente en la literatura de investigación citada:
- 1 mg/kg/día: Utilizada en el estudio de Gutiérrez-Salmeán et al. (2014) que examinó los cambios en miostatina/folistatina en adultos sedentarios; también asociada con un aumento del 7% en la fuerza de agarre bilateral después de 7 días.
- 50 mg dos veces al día (100 mg/día): Utilizada en el estudio piloto de Distrofia Muscular de Becker durante 8 semanas.
- 100 mg dos veces al día (200 mg/día): Utilizada en el estudio de ejercicio de ciclismo de Schwarz et al. (2018) durante 4 semanas en 20 participantes.
- 200 mg/día: Utilizada en el ECA de McDonald et al. (2021) con 40 hombres entrenados en resistencia durante 8 semanas.
- 0.1, 0.5 y 1.0 mg/kg de peso corporal (agudo): Utilizada en un ensayo doble ciego, controlado con placebo y cruzado en 20 hombres sanos que examinó la función vascular.
- 50–200 mg: Rango evaluado en el estudio farmacocinético (PK) de seguridad, en el que la (–)-epicatequina fue bien tolerada.
- 2 o 10 mg/kg/día: Utilizada en el modelo animal de hipertensión con DOCA-sal, en el que la dosis alta previno aumentos en la presión arterial sistólica.
9. Seguridad, Tolerabilidad e Interacciones Farmacológicas
Tolerabilidad General
Los estudios de seguridad en animales y humanos sugieren que la (–)-epicatequina en dosis de 1–2 mg/kg debería ser segura y bien tolerada. En un estudio con extractos de té verde que contenían (–)-epicatequina, administrados por vía oral a ratas diariamente durante 6 meses, el nivel sin efectos adversos observables (NOAEL) correspondió a 85 mg de (–)-epicatequina/kg. Para el plan de dosificación humana de 1 mg/kg, esto proporciona un margen de seguridad de al menos 85 veces en relación con el NOAEL en ratas.
El plan de dosificación también está respaldado por estudios publicados en humanos, en los cuales se administraron dosis de (–)-epicatequina de 1 y 2 mg/kg sin reportarse eventos adversos.
La (–)-epicatequina purificada ha mostrado buena tolerabilidad en investigaciones limitadas en humanos, pero la seguridad del suplemento depende del material de origen, la pureza, el nivel de dosis, los coingredientes, el estado de salud individual, las declaraciones de propiedades y la calidad de la documentación.
Riesgos Potenciales y Efectos Adversos
Los riesgos potenciales basados en las actividades biológicas de la (–)-epicatequina incluyen la hipotensión: dados los efectos reportados de la (–)-epicatequina sobre los vasos sanguíneos, es razonable suponer que puede existir un riesgo potencial asociado con la vasodilatación.
Algunos productos de epicatequina también contienen cafeína, extracto de té verde, EGCG, piperina, ingredientes de apoyo al óxido nítrico, compuestos de tipo estimulante u otros extractos botánicos. En estos casos, la incomodidad digestiva, el mareo, las preocupaciones sobre la salud hepática o las consideraciones de interacción con medicamentos pueden estar relacionadas con la fórmula completa más que con la epicatequina por sí sola.
Consideraciones sobre Formulaciones de Múltiples Ingredientes
No todos los ingredientes de "epicatequina" son iguales. La revisión de seguridad debe distinguir entre el polvo de (–)-epicatequina purificada, los extractos de flavanoles de cacao, los extractos de té verde, los extractos ricos en EGCG, las mezclas de múltiples catequinas y los productos terminados que incluyen cafeína o potenciadores de biodisponibilidad.
Datos de Seguridad a Largo Plazo
Actualmente se están llevando a cabo en varias instituciones de investigación estudios de seguridad a largo plazo que abordan el vacío actual de conocimiento sobre el consumo crónico de epicatequina. Estos estudios, que hacen seguimiento a los participantes durante 12 a 24 meses, proporcionarán información sobre posibles efectos secundarios acumulativos no detectables en intervenciones más cortas. Los datos preliminares de estos estudios sugieren una tolerabilidad favorable a largo plazo, aunque los resultados completos aún están pendientes.
Consideraciones sobre la Presión Arterial y el Sistema Cardiovascular
Dada la actividad vasodilatadora establecida de la epicatequina a través de la regulación al alza de eNOS/NO, los individuos que toman medicamentos antihipertensivos pueden requerir atención al combinarlos con suplementos de epicatequina, debido a efectos aditivos de reducción de la presión arterial. Esta preocupación se señala en los protocolos de ensayos clínicos, aunque la farmacocinética específica de la interacción en humanos no está bien caracterizada en la literatura publicada.
10. Sistemas Corporales y Áreas de Salud
- Sistema cardiovascular: La epicatequina ejerce efectos beneficiosos sobre el sistema cardiovascular, incluyendo actividades antiateroscleróticas y antiinflamatorias, al modular el metabolismo del óxido nítrico y exhibir propiedades antioxidantes.
- Músculo esquelético: Se estudia a la epicatequina por sus funciones en la señalización endotelial de NO, la modulación de la vía de la miostatina y la función mitocondrial dentro del músculo esquelético y los tejidos vasculares.
- Sistema metabólico/endocrino: La evidencia emergente respalda una acción beneficiosa de la EC sobre la sensibilidad a la insulina y un posible impacto en el desarrollo/progresión de la diabetes tipo 2.
- Sistema nervioso central/cerebro: Se ha demostrado que la (-)-epicatequina modifica el perfil metabólico, las propiedades reológicas de la sangre, y que cruza la barrera hematoencefálica.
- Vías inmunitarias e inflamatorias: La EC actúa mediante la supresión de las vías inflamatorias NF-κB, MAPK y JAK/STAT, y a través de la activación de respuestas antioxidantes impulsadas por Nrf2 que mitigan el daño inflamatorio.
- Endotelio vascular: La epicatequina parece ser un constituyente bioactivo importante del cacao y de otros alimentos y bebidas ricos en flavanoles, y se ha demostrado que mejora la función endotelial en animales y humanos.
Referencias
Volver