Nitrato de arginina

Nitrato de arginina

1. Identidad, descripción química y formas comunes

El nitrato de arginina —también denominado nitrato de L-arginina o mononitrato de arginina— es una sal formada por la combinación del aminoácido L-arginina con nitrato inorgánico (NO₃⁻). Sus sinónimos comunes incluyen nitrato de arginina, nitrato de L-arginina y mononitrato de arginina; posee el número de registro CAS 223253-05-2, la fórmula molecular C₆H₁₅N₅O₅ y un peso molecular de aproximadamente 237.21 g/mol. El compuesto es, por lo tanto, estructuralmente distinto de la L-arginina en forma de base libre (CAS 74-79-3, PM 174.20 g/mol) y de otras sales comunes de arginina, como el alfa-cetoglutarato de arginina (AAKG) o el silicato de arginina.

La L-arginina se clasifica como un aminoácido básico debido a que su cadena lateral contiene un grupo guanidinio, lo cual contribuye a sus propiedades alcalinas. Su nombre sistemático según la IUPAC es ácido (S)-2-amino-5-guanidinopentanoico. Cuando el aminoácido se combina con el anión nitrato para formar la sal, teóricamente el organismo dispone, tras la ingestión, tanto de la vía dependiente de la NOS (a través de la arginina) como de la vía nitrato-nitrito-NO independiente de la NOS (a través del componente nitrato), lo cual constituye el fundamento farmacológico principal de la formulación del compuesto.

La arginina en su forma bruta es un suplemento de uso común para aumentar el flujo sanguíneo mediante la producción de óxido nítrico, y la arginina se ha unido específicamente al nitrato para incrementar su biodisponibilidad. El nitrato de arginina se comercializa en forma de polvo, cápsulas y tabletas, y figura en la base de datos de etiquetas de suplementos dietéticos del NIH de EE. UU. como un ingrediente reconocido en productos de suplementos dietéticos comercializados en dicho país.

El compuesto está disponible comercialmente bajo la denominación de ingrediente registrada NO3-T® en la industria de la nutrición deportiva, apareciendo principalmente en fórmulas pre-entrenamiento y de mejora del "pump" (bombeo muscular). La L-arginina se utiliza frecuentemente por sus efectos vasodilatadores, y la suplementación con nitratos se ha popularizado más recientemente por la misma razón.

2. Fuentes naturales y contexto dietético

El nitrato de arginina como entidad química diferenciada no se encuentra de forma natural en los alimentos; es una sal sintética producida para uso en suplementos o con fines farmacéuticos. Sin embargo, sus dos componentes constituyentes son de origen tanto endógeno como dietético.

La L-arginina en los alimentos

La L-arginina es un aminoácido semiesencial que desempeña un papel crucial en diversos procesos fisiológicos. Se clasifica como semiesencial, lo que significa que, aunque el organismo puede producirla, ciertas condiciones pueden requerir un aporte adicional a través de la dieta; se encuentra de forma natural en alimentos ricos en proteínas, como carnes, pescado, lácteos, frutos secos y legumbres. Dado que la mayor parte de la arginina en la dieta estadounidense típica proviene de la carne y el pescado, que aportan alrededor de 5.5 g diarios, las personas vegetarianas podrían estar en riesgo de deficiencia de arginina.

El nitrato dietético en los alimentos

Las principales fuentes de nitrato dietético son las hortalizas de hoja verde y las raíces, como la lechuga, la espinaca, la rúcula y la remolacha. Las hortalizas de hoja verde, como la espinaca y la remolacha, son las principales fuentes de nitrato —aproximadamente el 80%— en la mayoría de las dietas humanas. El nitrato inorgánico es, por lo tanto, un componente natural de una dieta rica en vegetales, y su relevancia para la biología del óxido nítrico humano se ha reconocido desde principios de la década de 2000.

Síntesis endógena de arginina

Internamente, alrededor del 80% de la arginina en el organismo se produce mediante el recambio proteico, y el 15% se sintetiza a partir de citrulina en el ciclo de la urea; la mayor parte de la síntesis de novo ocurre a través del eje intestino-riñón, donde la citrulina es producida por las células epiteliales del intestino delgado, principalmente a partir de ornitina, glutamina y glutamato. La L-arginina se clasifica como un aminoácido no esencial, pero puede considerarse esencial o semiesencial en condiciones de estrés cuando se supera la capacidad de síntesis endógena de arginina, incluyendo períodos de crecimiento (infancia, embarazo) o de traumatismo (enfermedad hepática, sepsis grave, cicatrización de heridas, cáncer).

3. Contexto histórico y tradicional

El nitrato de arginina como ingrediente combinado de suplemento dietético es una formulación moderna sin historial tradicional ni etnobotánico de uso. El aminoácido constituyente, la L-arginina, sin embargo, cuenta con un historial científico bien documentado, y el interés farmacológico en sus propiedades generadoras de óxido nítrico constituye el linaje intelectual directo del compuesto actual.

Descubrimiento de la L-arginina

La L-arginina fue identificada por primera vez en extractos de plántulas de altramuz (lupino) etioladas por Schultz y Steiger en 1886; Hedin demostró, nueve años después, que era un producto de la hidrólisis proteica, y su estructura no se comprobó hasta 1910, por Sorenson. En su forma cristalizada tiene una apariencia plateada, lo que inspiró a Schulze a nombrarla a partir de la palabra griega para plata, árgyros. Cuando Krebs y Henseleit descubrieron el ciclo de la ornitina (ciclo de la urea) en 1932, el papel de la arginina en el metabolismo y la fisiología comenzó a esclarecerse aún más.

La conexión con el óxido nítrico

Hacia 1980, se pensaba que se conocían la mayoría de los mecanismos principales que regulan el tono vascular; sin embargo, tras el descubrimiento de que el endotelio interviene en la mediación de la relajación a la acetilcolina, se abrió un mundo completamente nuevo, y el nuevo protagonista identificado fue el óxido nítrico (NO), un factor relajante derivado del endotelio. Este descubrimiento —reconocido finalmente con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1998— redefinió la importancia de la L-arginina: el NO se produce a partir de L-arginina y oxígeno mediante reacciones enzimáticas catalizadas por isoformas de la NOS, como la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS).

Historia clínica y de suplementación de la L-arginina

La L-arginina se ha evaluado para su uso en enfermedades cardiovasculares debido a sus propiedades antiaterogénicas, antiisquémicas, antiplaquetarias y antitrombóticas, así como para su uso en enfermedad renal, diabetes, fibrosis quística, enfermedad de células falciformes y disfunción eréctil. A partir de la década de 1990, la L-arginina apareció tanto en preparaciones clínicas intravenosas como en suplementos dietéticos orales. El desarrollo del nitrato de arginina como sal diferenciada buscó combinar la actividad como precursor de NO dependiente de la NOS de la L-arginina con el potencial de generación de óxido nítrico independiente de la NOS del nitrato dietético en una sola molécula.

4. Componentes clave y mecanismos de acción

El nitrato de arginina aporta dos componentes farmacológicamente activos tras su ingestión: la L-arginina y el nitrato inorgánico (NO₃⁻). Cada componente posee un mecanismo distinto y bien caracterizado mediante el cual contribuye a la biología del óxido nítrico (NO).

4.1 La vía L-arginina–NOS–óxido nítrico

En el mecanismo dependiente de la NOS, el NO se produce a partir de L-arginina y oxígeno mediante reacciones enzimáticas catalizadas por isoformas de la NOS, incluyendo la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS). La L-arginina es un sustrato de la óxido nítrico sintasa, la cual la convierte en citrulina y óxido nítrico (NO). La L-arginina es el precursor del óxido nítrico endógeno, el cual es un potente vasodilatador que actúa a través del segundo mensajero intracelular GMPc.

El NO actúa como mediador crítico de la función vascular, contribuyendo a la vasodilatación, la regulación del flujo sanguíneo y la prevención de la trombosis; como precursor principal del NO, la L-arginina es esencial para mantener la integridad endotelial, modular la función mitocondrial y reducir el daño oxidativo.

La L-arginina desempeña un papel vital en numerosas vías metabólicas, como la síntesis de óxido nítrico, el ciclo de la urea y la síntesis de proteínas. La arginina se convierte en un aminoácido condicionalmente esencial durante períodos de estrés; es importante para la función de los linfocitos T, la síntesis de colágeno y la producción de hormona de crecimiento, prolactina, somatostatina, insulina y glucagón.

Cabe señalar una limitación importante de la vía dependiente de la NOS: los suplementos dietéticos de óxido nítrico son extremadamente populares dentro de la comunidad deportiva y del culturismo; la mayoría contienen L-arginina, para la cual no existe evidencia directa de que la L-arginina oral aumente el óxido nítrico circulante o el flujo sanguíneo. Esta limitación está relacionada con el metabolismo de primer paso, la saturación de la NOS en condiciones de reposo y la "paradoja de la arginina", según la cual las células ya saturadas de arginina no parecen producir más NO simplemente al aumentar la disponibilidad del sustrato.

4.2 La vía nitrato–nitrito–óxido nítrico (independiente de la NOS)

Durante décadas, la síntesis de NO se atribuyó exclusivamente a las enzimas óxido nítrico sintasa (NOS) dependientes de L-arginina; sin embargo, el descubrimiento de la vía nitrato-nitrito-NO ha revelado un mecanismo alternativo, independiente de la NOS, para la generación de NO, que resulta particularmente relevante en condiciones hipóxicas y ácidas características del músculo esquelético en ejercicio.

La vía transcurre mediante un proceso de reducción secuencial. El nitrato ingerido se absorbe en el tracto gastrointestinal superior y circula en el plasma. Una fracción es captada activamente por las glándulas salivales y secretada en la saliva. Parte del nitrato salival —aproximadamente el 5–36%— es reducido a nitrito por bacterias comensales orales específicas en la boca, lo que garantiza un suministro continuo de sustrato para la generación oral de nitrito. La saliva enriquecida con nitrito se ingiere posteriormente y, en el ambiente ácido del estómago, el nitrito se reduce aún más a NO y a otros óxidos de nitrógeno bioactivos. Para que el nitrato se vuelva biológicamente activo, primero debe reducirse al anión nitrito, más reactivo; la existencia de esta reducción in vivo fue establecida por Lundberg y Govoni, quienes observaron un aumento sostenido de cuatro veces en el nitrito plasmático en voluntarios sanos tras la ingestión de nitrato, un efecto que se anulaba si los sujetos evitaban tragar durante una hora tras la ingestión, lo que confirmó la necesidad del circuito enterosalival.

Junto con la vía canónica L-arginina-NO, el NO también se produce a partir del nitrato mediante la vía nitrato-nitrito-NO; esto resulta particularmente relevante dado que el NO se produce a partir del nitrato —tradicionalmente considerado un producto final de la oxidación del NO— sin la participación de las óxido nítrico sintasas. Los resultados de investigaciones en animales muestran que el nitrato dietético alimenta una vía nitrato-nitrito-NO que puede compensar parcialmente las alteraciones en la generación endógena de NO a partir de la eNOS.

Como confirma la investigación clínica, la reducción del nitrato y el nitrito inorgánicos in vivo da lugar a la producción de NO; no solo el nitrato genera NO, sino que el nitrato y el nitrito son productos finales inertes de la oxidación del NO —es decir, el nitrato se convierte en NO, y una vez oxidado, el NO se recicla de nuevo en nitrato, el cual tiene entonces el potencial de convertirse nuevamente en NO en un ciclo repetitivo.

4.3 Fundamento de doble vía para el nitrato de arginina

La lógica comercial y científica detrás de formular el nitrato de arginina como una sal compuesta es que permite disponer simultáneamente de ambos mecanismos generadores de NO a partir de una sola molécula. El componente nitrato proporciona sustrato para la vía independiente de la NOS —particularmente activa en condiciones de bajo oxígeno y acidez, típicas del ejercicio muscular intenso— mientras que el componente arginina proporciona sustrato para la producción de NO mediada por la eNOS en reposo y en condiciones normales de oxigenación tisular. No se ha establecido rigurosamente en ensayos humanos a largo plazo si esta administración dual produce una generación de NO significativamente aditiva o sinérgica en comparación con cualquiera de los componentes por separado.

Un papel secundario concierne al rol del óxido nítrico en la señalización de la insulina: la producción de óxido nítrico facilita la captación de glucosa mediada por insulina al promover el flujo sanguíneo. Además, la L-arginina induce la liberación de insulina mediante un mecanismo dependiente del óxido nítrico.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Hemodinámica y vasodilatación inducida por el ejercicio

Los datos clínicos humanos más directamente relevantes sobre el nitrato de arginina específicamente —en contraposición a la L-arginina o al nitrato inorgánico individualmente— provienen de un estudio de 2015 publicado en el Journal of the International Society of Sports Nutrition.

En este estudio, el enfoque principal fue aumentar el flujo sanguíneo hacia el músculo esquelético durante el ejercicio; la arginina en su forma bruta se utiliza comúnmente para aumentar el flujo sanguíneo mediante la producción de óxido nítrico, y la arginina se ha unido al nitrato para aumentar su biodisponibilidad; el propósito fue determinar los efectos hemodinámicos agudos de la arginina bruta (RA), el péptido de arginina (AP), el nitrato de arginina (AN) y el placebo (PLA) tras el ejercicio de resistencia en hombres sanos y recreativamente activos, a dosis comúnmente utilizadas en el mercado.

En un diseño doble ciego, cruzado y controlado con placebo, 11 hombres recreativamente activos (28.2 ± 5.0 años, 182.4 ± 5.7 cm, 87.1 ± 10.3 kg) consumieron 1.87 g de RA, 3.07 g de AP (contenido de arginina de 1.87 g), 2.55 g de AN (contenido de arginina de 1.87 g), o un placebo de sabor equiparado y visualmente idéntico (PLA), y realizaron 3 series de 15 flexiones de brazo a los 30 y 120 minutos después de la suplementación. El diámetro del vaso de la arteria braquial y el volumen de flujo sanguíneo se midieron mediante ecografía Doppler a los 0, 3 y 6 minutos posteriores al ejercicio, correspondientes a los 30, 33, 36, 120, 123 y 126 minutos después de la suplementación.

Se observó una interacción significativa grupo × tiempo para la arginina bruta en comparación con el placebo, y los análisis post-hoc revelaron que la arginina bruta aumentó el diámetro del vaso frente al placebo a los 30 minutos posteriores al ejercicio; se observaron valores de porcentaje de cambio significativamente mayores para el diámetro del vaso al comparar la arginina bruta y el placebo a los 30 minutos frente al control activo. Aunque la arginina bruta puede aumentar significativamente el diámetro del vaso en comparación con el placebo a los 30 minutos posteriores al ejercicio, el péptido de arginina indujo valores de porcentaje de cambio significativamente más altos para el volumen de flujo sanguíneo en comparación con la arginina bruta, el placebo y el nitrato de arginina en puntos temporales específicos, y por lo tanto podría ser la mejor opción para aumentar el flujo sanguíneo.

Limitaciones: Se trató de un único estudio agudo realizado en 11 hombres jóvenes sanos, financiado en parte por la International Society of Sports Nutrition. El tamaño de la muestra era pequeño, los efectos se midieron únicamente de forma aguda, y los datos del nitrato de arginina no se distinguieron como superiores frente a los demás brazos. El estudio se publicó como un resumen de actas de conferencia y no como un artículo completo revisado por pares, lo que limita su peso como evidencia.

5.2 Formulaciones multi-ingrediente que contienen nitrato de arginina

Un estudio complementario del mismo grupo tuvo como objetivo determinar los efectos hemodinámicos agudos de un suplemento de rendimiento multi-ingrediente (MIPS) que contenía arginina y nitratos en comparación con placebo, tras el ejercicio de resistencia; en un diseño aleatorizado, doble ciego, cruzado y controlado con placebo, 11 hombres recreativamente activos ingirieron una porción (14.5 g) de un MIPS o un placebo de sabor equiparado y visualmente idéntico, y realizaron 3 series de 15 flexiones de brazo a los 30 y 120 minutos después de la suplementación. La suplementación aguda con un suplemento de rendimiento multi-ingrediente que contiene arginina y nitratos puede aumentar la vasodilatación de forma sinérgica con el ejercicio de resistencia a los 30 minutos tras la ingestión. Sin embargo, dado que se trataba de una formulación multi-ingrediente, no pueden extraerse conclusiones específicas sobre la contribución del nitrato de arginina.

5.3 L-arginina sola: evidencia sobre el rendimiento en el ejercicio

Dado que el componente arginina del nitrato de arginina es idéntico a la L-arginina libre, la literatura clínica más amplia sobre la suplementación con L-arginina resulta directamente relevante para comprender las propiedades esperadas del compuesto. Esta base de evidencia es mixta.

Las ayudas ergogénicas relacionadas con el óxido nítrico, como la arginina, han mostrado impactos positivos en el rendimiento deportivo a través de varios mecanismos fisiológicos y metabólicos; sin embargo, los resultados de la investigación han sido controvertidos, y las grandes diferencias en cuanto a las vías metabólicas requeridas entre disciplinas deportivas aeróbicas y anaeróbicas podrían explicar dicha inconsistencia.

Un estudio no encontró beneficio alguno de la suplementación con L-arginina sobre el rendimiento en el ejercicio: no hubo diferencias significativas entre las pruebas con arginina y placebo en las concentraciones plasmáticas de nitrato y nitrito, lactato y amoniaco, ni en la potencia máxima y promedio durante el ejercicio intermitente; la suplementación de arginina a corto plazo no tuvo efecto sobre la producción de óxido nítrico, el metabolismo del lactato y el amoniaco, ni sobre el rendimiento en el ejercicio anaeróbico intermitente en atletas masculinos bien entrenados.

En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y cruzado con 30 adultos sanos físicamente activos (15 hombres, 15 mujeres): el propósito fue examinar las respuestas endoteliales, cardiovasculares y de rendimiento agudas a la ingesta de L-arginina, evaluando la dilatación mediada por flujo y diversos indicadores antes y después del ejercicio de resistencia; los participantes completaron cinco series de ejercicio de extensión-flexión de codo tras consumir 3 g de L-arginina o 3 g de placebo; se observó una disminución significativa en el par de torsión máximo de extensión y flexión de codo posterior al ejercicio, y la respuesta de FMD después del ejercicio fue aproximadamente un 5.8% menor que antes del ejercicio de resistencia, considerando ambos grupos combinados.

Un estudio independiente encontró que los suplementos dietéticos que contienen L-arginina se han comercializado para aumentar la vasodilatación y el suministro de sangre y oxígeno al músculo en ejercicio, y un estudio controlado evaluó el efecto agudo de la suplementación con L-arginina sobre indicadores de producción de NO —nitrito más nitrato— en sujetos sanos. La preponderancia de la evidencia de múltiples ensayos sugiere que la suplementación aguda con L-arginina sola no eleva de manera confiable los marcadores circulantes de producción de NO en personas sanas y bien nutridas, hallazgo atribuido a la saturación de la NOS y a la degradación de la L-arginina antes de que alcance los tejidos diana.

5.4 Nitrato dietético (del componente nitrato): evidencia sobre resultados en ejercicio y salud cardiovascular

El componente nitrato del nitrato de arginina se apoya en un cuerpo de investigación bien establecido que investiga el nitrato inorgánico —principalmente proveniente del jugo de remolacha— en contextos de ejercicio y salud cardiovascular.

En adultos mayores con una edad media de 71 años, la suplementación aguda con nitrato aumenta el nitrato, el nitrito plasmáticos y el NO exhalado, al tiempo que mejora la potencia y la velocidad angular del extensor de rodilla, en paralelo a observaciones similares en adultos jóvenes; en este grupo de edad, el nitrato aumenta tanto la producción de fuerza muscular evocada como el acoplamiento excitación-contracción del músculo esquelético. Los mecanismos moleculares incluyen un aumento de la biodisponibilidad de NO y la posterior fosforilación de proteínas miofibrilares; también se ha demostrado que el nitrato promueve la producción de fuerza muscular in vitro al aumentar la expresión de proteínas manejadoras de calcio, mejorando así el manejo intracelular del calcio.

Los datos preclínicos y en animales respaldan aún más la relevancia cardiovascular del componente nitrato: se demostró por primera vez en corazón de rata que la infusión de nitrito podía reducir el tamaño del infarto, un efecto que se anulaba con un depurador de óxido nítrico; la administración de nitrito protegió por igual contra la isquemia en ratones knockout para eNOS, confirmando que los efectos protectores se conferían de manera dependiente del NO pero independiente de la NOS; estudios adicionales también mostraron un beneficio de la suplementación oral con nitrato en la reducción del tamaño del infarto, reforzando la importancia clínica de la reducción del nitrato dietético a nitrito.

Precaución en la interpretación: La mayor parte de esta investigación se refiere específicamente al nitrato de sodio o al nitrato dietético proveniente de vegetales, en dosis que suministran varios cientos de miligramos de nitrato. El contenido de nitrato de una dosis de nitrato de arginina que proporciona 1.87 g de arginina (aproximadamente 2.55 g de nitrato de arginina) es cuantitativamente mucho menor que las cantidades evaluadas en la mayoría de los estudios de ejercicio con remolacha o nitrato de sodio. No se ha verificado de forma independiente en qué medida el componente nitrato en las dosis de nitrato de arginina utilizadas en los suplementos alcanza el umbral necesario para una generación significativa de NO independiente de la NOS.

5.5 Enfermedad cardiovascular: L-arginina y flujo sanguíneo

La L-arginina es el precursor del NO endógeno, el cual es un potente vasodilatador que actúa a través del segundo mensajero intracelular GMPc; en humanos sanos, la L-arginina induce vasodilatación periférica e inhibe la agregación plaquetaria debido al aumento de la producción de NO.

En pacientes con hipertensión pulmonar precapilar, un ensayo clínico encontró que una semana de suplementación con L-arginina resultó en un ligero aumento del VO₂ máximo (de 831 ± 88 a 896 ± 92 mL/min, p < 0.05) y una disminución significativa de la pendiente VE-VCO₂ (de 43 ± 4 a 37 ± 3, p < 0.05) sin hipotensión sistémica significativa; la hemodinámica y la capacidad de ejercicio se mantuvieron sin cambios durante la administración del placebo; estos resultados sugieren que la suplementación oral con L-arginina podría tener efectos beneficiosos sobre la hemodinámica y la capacidad de ejercicio en pacientes con hipertensión pulmonar precapilar.

La L-arginina se ha evaluado para su uso en enfermedades cardiovasculares debido a sus propiedades antiaterogénicas, antiisquémicas, antiplaquetarias y antitrombóticas, así como para su uso en enfermedad renal, diabetes, fibrosis quística, enfermedad de células falciformes y disfunción eréctil; también se han evaluado sus efectos inmunoestimulantes y sus posibles beneficios en afecciones oftálmicas y en preeclampsia.

5.6 Función inmunitaria, cicatrización de heridas y enfermedad crítica

La arginina se convierte en un aminoácido condicionalmente esencial durante períodos de estrés, incluyendo quemaduras y traumatismos; es importante para la función de los linfocitos T, la síntesis de colágeno y la producción de hormona de crecimiento, prolactina, somatostatina, insulina y glucagón. Tras un traumatismo o una cirugía, se produce una disminución en la síntesis de arginina; múltiples estudios han demostrado una reducción de las infecciones postoperatorias y de la duración de la estancia hospitalaria en pacientes al utilizar una fórmula que contiene arginina junto con otros ingredientes potenciadores del sistema inmunitario, particularmente ácidos grasos omega-3. Estos hallazgos se relacionan con la L-arginina y no con el nitrato de arginina específicamente.

6. Sistemas corporales y áreas de salud

• Sistema cardiovascular: El NO contribuye a la vasodilatación, la regulación del flujo sanguíneo y la prevención de la trombosis. Tanto el componente arginina como el componente nitrato del nitrato de arginina son relevantes para la función vascular mediada por el NO.
• Músculo esquelético y rendimiento en el ejercicio: El NO es una molécula de señalización pleiotrópica fundamentalmente involucrada en la regulación de la fisiología del músculo esquelético, incluyendo el flujo sanguíneo, la contractilidad y el metabolismo.
• Endocrino/metabólico: La producción de óxido nítrico facilita la captación de glucosa mediada por insulina al promover el flujo sanguíneo. El nitrato tiene funciones fisiopatológicas importantes en enfermedades como las cardiovasculares, gastrointestinales, la diabetes y las enfermedades metabólicas, a través de bacterias reductoras de nitrato.
• Sistema inmunitario: La arginina es importante para la función de los linfocitos T y la síntesis de colágeno.
• Metabolismo del nitrógeno / ciclo de la urea: La L-arginina es importante para el ciclo de la urea, contribuyendo a la eliminación del amoniaco del organismo.
• Microbioma oral y eje enterosalival: La vía enterosalival nitrato-nitrito-NO representa una simbiosis entre las bacterias orales reductoras de nitrato y sus huéspedes humanos, en la cual las bacterias proporcionan nitrito y óxido nítrico a partir de la reducción del nitrato.

7. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios

El nitrato de arginina está disponible comercialmente en forma de polvo, tabletas y cápsulas.

En el principal estudio humano publicado que investiga específicamente el nitrato de arginina, se utilizó como dosis de prueba 2.55 g de nitrato de arginina (que proporciona un contenido de arginina de 1.87 g), administrado de forma aguda en un diseño cruzado.

Para el contexto más amplio de seguridad y dosificación derivado de la literatura sobre L-arginina: la L-arginina ha sido estudiada para una variedad de afecciones utilizando diversas dosis y duraciones de tratamiento; las tendencias actuales de dosificación diaria oscilan entre 6 y 30 g por vía oral en 3 dosis divididas; las formulaciones oral e intravenosa han sido las más comúnmente estudiadas.

En el ensayo VINTAGE MI, realizado en pacientes tras un infarto de miocardio, la dosis se estructuró como una dosis objetivo de 3 g, tres veces al día (9 g/día en total).

En un estudio sobre hipertensión pulmonar, una semana de suplementación con L-arginina resultó en modestas mejoras en el VO₂ y la eficiencia ventilatoria. La dosis exacta utilizada en ese estudio se indica en el resumen como aquella que logró los cambios plasmáticos en los resultados citados.

Como referencia sobre tolerabilidad gastrointestinal: dosis únicas de 3–6 g rara vez provocaron efectos secundarios; la mayoría de los efectos secundarios de la arginina se produjeron con dosis únicas superiores a 9 g en adultos (más de 140 mg/kg), a menudo como parte de un régimen diario de aproximadamente más de 30 g/día.

8. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas

El perfil de seguridad del nitrato de arginina no se ha evaluado de manera independiente en estudios a largo plazo en humanos. Los datos de seguridad disponibles derivan de la extensa literatura clínica sobre la suplementación con L-arginina y de la farmacología bien caracterizada del nitrato inorgánico.

8.1 Efectos adversos gastrointestinales

La toxicidad gastrointestinal se ha revisado en relación con la fisiología intestinal de la arginina; el sistema de transporte de aminoácidos dibásicos del intestino humano tiene alta afinidad y baja capacidad; la L-arginina (pero no la lisina, la ornitina o la D-arginina) induce secreción de agua y electrolitos mediada por el NO, el cual actúa como absorbagogo a niveles bajos y como secretagogo a niveles altos; existen reportes de diarrea tras la administración oral de arginina. La mayoría de los efectos secundarios se produjeron con dosis únicas superiores a 9 g en adultos; los efectos adversos parecían depender del régimen de dosificación y desaparecían si se ingerían dosis divididas.

8.2 Post-infarto de miocardio: una señal de seguridad crítica

La señal de seguridad más significativa en la literatura sobre la L-arginina se relaciona con su uso en pacientes que han sufrido recientemente un infarto de miocardio. El ensayo controlado con placebo VINTAGE MI, publicado en la edición del 4 de enero de 2006 de JAMA, no encontró ningún efecto de la terapia con L-arginina sobre la rigidez vascular o la función ventricular izquierda en pacientes post-infarto, y sugirió que podría en realidad empeorar el resultado clínico en pacientes mayores con aterosclerosis difusa. Seis participantes (8.6%) del grupo de L-arginina murieron durante el período de estudio de 6 meses, frente a ninguno en el grupo placebo (P = .01); debido a las preocupaciones de seguridad, el comité de monitoreo de datos y seguridad cerró la inscripción; la L-arginina, cuando se añade a las terapias estándar post-infarto, no mejora las medidas de rigidez vascular ni la fracción de eyección, y podría asociarse con una mayor mortalidad post-infarto. Los autores concluyeron que la terapia con L-arginina no debería administrarse a pacientes tras un infarto de miocardio.

Se considera que la L-arginina tiene beneficios para pacientes con hipertensión, angina, insuficiencia cardíaca y disfunción sexual; sin embargo, en estudios con animales, se ha demostrado que el aumento de los niveles de óxido nítrico empeora los resultados en casos de aterosclerosis grave, y en pacientes mayores con posible aterosclerosis más severa se observó el aumento de la mortalidad. Esta preocupación de seguridad, aunque generada en estudios de L-arginina libre, es farmacológicamente relevante para cualquier suplemento que aporte L-arginina, incluido el nitrato de arginina.

8.3 Interacciones farmacológicas

La L-arginina puede interactuar con medicamentos nitratados, como la nitroglicerina, el dinitrato de isosorbida o el mononitrato de isosorbida (medicamentos usados para prevenir o tratar el dolor torácico), y con inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (PDE5), como el sildenafilo, el tadalafilo y el vardenafilo (medicamentos usados para la disfunción eréctil o la hipertensión arterial pulmonar); las interacciones entre la L-arginina y estos medicamentos no se comprenden completamente. Dado que el propio nitrato de arginina contiene un anión nitrato, el riesgo hipotensivo aditivo con los medicamentos cardíacos basados en nitratos es motivo de preocupación directa. La L-arginina puede interactuar con ciertos medicamentos que reducen la presión arterial.

8.4 Consideraciones sobre electrolitos

Existe cierta evidencia que sugiere que la suplementación con arginina podría afectar el equilibrio de electrolitos, particularmente los niveles de potasio; dosis altas de arginina pueden provocar hiperpotasemia, una condición caracterizada por niveles elevados de potasio en la sangre. Las preparaciones intravenosas que contienen clorhidrato de L-arginina tienen un alto contenido de cloruro que puede aumentar el riesgo de acidosis metabólica; esta preocupación es específica de la sal clorhidrato y podría no aplicarse a la sal de nitrato.

8.5 Infecciones virales por herpes

Las personas con infecciones por herpes deben tener precaución al tomar arginina, ya que puede potencialmente exacerbar los brotes; la arginina sirve como bloque de construcción para el virus del herpes, lo que podría llevar a un aumento en la frecuencia o gravedad de los brotes en personas susceptibles.

8.6 Tolerabilidad a dosis más bajas

En ensayos clínicos, la L-arginina se ha utilizado de forma segura con efectos secundarios menores durante hasta tres meses; los posibles efectos secundarios incluyen dolor abdominal e hinchazón, diarrea y gota; también puede causar un empeoramiento de la respiración en personas con asma.

8.7 Seguridad del componente nitrato en dosis de suplemento

Una patente estadounidense describe un método para administrar nitratos de forma segura con menores efectos secundarios, combinando un nitrato inorgánico con un compuesto de aminoácido para producir una sal de nitrato de aminoácido, describiendo que esta combinación reduce los efectos secundarios o la toxicidad del nitrato inorgánico, incluyendo náuseas, malestar gástrico, úlcera gástrica, diarrea, dolor abdominal y metahemoglobinemia. Esto proporciona el fundamento formal regulatorio y de propiedad intelectual para la formulación del nitrato de arginina en el contexto de la tolerabilidad gastrointestinal.

9. Limitaciones de la base de evidencia actual

Es importante señalar que, según la literatura disponible, el nitrato de arginina como compuesto específico ha sido evaluado en investigación clínica humana muy limitada. El principal estudio publicado (Falcone et al., 2015) fue un estudio pequeño, agudo, publicado como actas de conferencia. El amplio cuerpo de evidencia sobre la L-arginina y sobre el nitrato dietético se generó con compuestos diferentes, dosis diferentes y en poblaciones diferentes. Extrapolar dichos hallazgos directamente al desempeño específico del nitrato de arginina en dosis de suplemento requiere cautela. A la fecha de este artículo, no se han publicado en la literatura revisada por pares ensayos controlados aleatorizados a largo plazo que examinen específicamente la suplementación con nitrato de arginina —su farmacocinética, su biodisponibilidad de NO en relación con cualquiera de sus componentes por separado, y sus efectos sobre criterios de valoración validados de rendimiento o salud—.

Referencias

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