DHA (ácido docosahexaenoico)
1. Identidad: nombres químicos, estructura y fuentes naturales
Identidad química
El ácido docosahexaenoico (DHA) es un ácido graso omega-3 que constituye un componente importante del cerebro humano, la corteza cerebral, la piel y la retina. Se le asigna la notación de ácido graso 22:6(n−3). Estructuralmente, el DHA es un ácido carboxílico (−oico) con una cadena de 22 carbonos (docosa- deriva del griego antiguo para 22) y seis (hexa-) dobles enlaces cis (−en−), con el primer doble enlace ubicado en el tercer carbono desde el extremo omega.
El nombre trivial del DHA es ácido cervónico, y se denomina sistemáticamente como ácido (todo-cis)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico [22:6(n−3)]. La fórmula molecular del DHA es C22H32O2 y su peso molecular es de 328.5 g/mol. Otros identificadores incluyen el número de registro CAS 6217-54-5, el CID de PubChem 445580 y el número de la Comunidad Europea (CE) 612-950-9.
El ALA contiene 18 átomos de carbono, mientras que el EPA y el DHA se consideran omega-3 de "cadena larga" (LC), ya que el EPA contiene 20 carbonos y el DHA contiene 22. El EPA se conoce como C20:5n-3 y el DHA como C22:6n-3.
Biosíntesis y producción endógena
En los seres humanos, el DHA se obtiene de la dieta o puede convertirse en pequeñas cantidades a partir del ácido eicosapentaenoico (EPA, 20:5, ω-3). Con la identificación de la FADS2 como Δ4-desaturasa humana en 2015, ahora se sabe que los seres humanos siguen la misma vía de síntesis que los eucariotas aeróbicos, que involucra la Δ5-elongación a DPA y la Δ4-desaturación a DHA. El DHA no es un ácido graso esencial en el sentido más estricto, ya que puede metabolizarse en cierta medida a partir de su precursor dietético esencial, el ácido alfa-linolénico (ALA). Sin embargo, la vía a partir del ácido alfa-linolénico es ineficaz, ya que convierte solo alrededor del 0.05% del ALA en DHA.
Los eucariotas aeróbicos, específicamente microalgas, musgos, hongos y algunos animales, realizan la biosíntesis de DHA mediante una serie de reacciones de desaturación y elongación, catalizadas por la acción secuencial de enzimas desaturasas y elongasas. El fitoplancton, y no los animales, es el principal productor de ácido docosahexaenoico en la biosfera; el DHA y el EPA, al ascender en la cadena alimentaria, llegan a las mesas humanas a través de animales marinos.
Fuentes dietéticas naturales
El DHA puede sintetizarse a partir del ácido alfa-linolénico u obtenerse directamente de la leche materna, el pescado graso, el aceite de pescado o el aceite de algas. El pescado graso es, por mucho, la fuente dietética más rica de DHA, ya que cada porción de 75 g de pescado aporta entre 750 y 1500 mg de EPA+DHA. Los tipos comunes de salmón cocido contienen entre 500 y 1500 mg de DHA y entre 300 y 1000 mg de EPA por cada 100 gramos.
La leche materna también contiene DHA de forma natural, y su concentración aumenta con una mayor ingesta materna de EPA+DHA, mientras que la mayoría de las fórmulas infantiles en Estados Unidos están enriquecidas con DHA para favorecer el desarrollo cerebral. Hoy en día también existe una variedad de productos alimenticios enriquecidos con EPA y DHA derivados de aceite de pescado, incluyendo huevos, yogur, leche, jugo y bebidas de soya.
Las dietas vegetarianas suelen contener cantidades limitadas de DHA, y las dietas veganas típicamente no contienen DHA. Los peces, moluscos y crustáceos que viven en aguas frías aprovechan el efecto anticongelante del EPA y el DHA, que, debido al grado de insaturación de la cadena de carbono, ayudan a regular la fluidez de las membranas celulares y actúan como agentes anticongelantes naturales.
Producción comercial
Existen muchos tipos de microalgas capaces de sintetizar DHA, y Schizochytrium sp. es el microorganismo más destacado para la producción de LCPUFA n-3 mediante tecnología de fermentación a gran escala. El aceite rico en DHA de Schizochytrium sp. ha sido reconocido generalmente como seguro (GRAS) para uso alimentario y como suplemento dietético. El aceite se encuentra principalmente en forma de triglicéridos (TG) y el aceite comercial contiene aproximadamente un 40% de DHA del total de ácidos grasos. Aunque la cuota de mercado de los suplementos de LCPUFA n-3 provenientes de Schizochytrium sp. es menor que la del aceite de animales marinos, su crecimiento es apreciable debido a su naturaleza vegetariana, su respeto por el medio ambiente y la ausencia de contaminantes oceánicos. Sin embargo, la fermentación y el refinado del aceite de algas actualmente cuestan más que la extracción y el refinado del aceite de pescado.
Formas y preparaciones en suplementos
Los omega-3 de cadena larga están presentes en varias formulaciones de suplementos dietéticos, incluyendo el aceite de pescado, el aceite de kril, el aceite de hígado de bacalao y productos vegetarianos que contienen aceite de algas. Un suplemento típico de aceite de pescado proporciona aproximadamente 1000 mg de aceite de pescado, que contiene 180 mg de EPA y 120 mg de DHA, aunque las dosis varían ampliamente. Los suplementos de aceite de hígado de bacalao aportan vitamina A y vitamina D además de omega-3 de cadena larga.
En el mercado existen muchos suplementos, incluyendo aceite de pescado, aceite de kril, aceite de hígado de bacalao y aceite de algas (para vegetarianos), que contienen dosis variables de EPA y DHA según el suplemento. Las principales formas moleculares de DHA que se encuentran en los suplementos incluyen:
- Triglicérido natural (TG): La forma predominante en el aceite de pescado convencional; el EPA y el DHA presentes en el aceite de pescado y el aceite de algas se encuentran mayormente en forma de triglicéridos.
- Éster etílico (EE): La mayoría de los estudios coinciden en que la forma de EE parece ser la menos biodisponible en comparación con la estructura de TG convencional.
- Triglicérido reesterificado (rTG): Las formas de triglicérido reesterificado y de fosfolípido generalmente ofrecen una absorción superior en comparación con los ésteres etílicos.
- Unido a fosfolípidos (aceite de kril): Las clases de lípidos en el aceite de kril son bastante diferentes de las del aceite de pescado, ya que el aceite de kril contiene fosfolípidos, di- y triglicéridos, así como formas de ácidos grasos no esterificados, mientras que el aceite de pescado es principalmente triglicéridos.
- Ácido graso libre (FFA): La biodisponibilidad de las formas químicas aisladas se ha ordenado de la siguiente manera: NEFA > PL > rTAG > TAG sin modificar > ésteres etílicos (EE).
El DHA en formas de fosfolípido y triglicérido es absorbido más fácilmente por el organismo que en la forma de éster etílico. Además, los lípidos dietéticos presentes en las comidas y la emulsificación del aceite de DHA pueden aumentar su biodisponibilidad. Recientemente se ha publicado información contradictoria sobre la biodisponibilidad relativa de los suplementos de omega-3. Algunos estudios sugieren que la forma fosfolipídica (kril) se absorbe mejor que las formas de éster etílico o triglicérido del aceite de pescado. Sin embargo, algunos estudios no equipararon las dosis administradas ni las concentraciones de DHA y EPA por suplemento entre las comparaciones, lo que genera conclusiones cuestionables.
2. Uso tradicional e histórico
El DHA como compuesto aislado es producto del análisis bioquímico moderno; no fue identificado ni aislado sino hasta el siglo XX. Ningún sistema medicinal tradicional extrajo, nombró ni prescribió el DHA como una sustancia diferenciada. Sin embargo, el consumo de alimentos que hoy se sabe que son ricos en DHA tiene raíces históricas y culturales profundas.
El interés científico por el DHA y los ácidos grasos omega-3 fue impulsado por investigaciones epidemiológicas que se remontan a la década de 1970, las cuales encontraron tasas bajas de infarto de miocardio y otros eventos coronarios entre los inuit de Groenlandia y otras poblaciones que consumen pescado, como las de Japón. En 1972, Bang y Dyerberg compararon las diferencias dietéticas y los niveles de lipoproteínas séricas entre los inuit y los daneses. Encontraron que los inuit no eran propensos a la enfermedad coronaria, y que consumían gran cantidad de carne de foca y ballena, además de grasa de ballena. Estos hallazgos, aún no comprendidos a nivel molecular, brindaron el impulso fundacional para la era moderna de la investigación sobre omega-3.
Ningún sistema medicinal tradicional aisló el DHA como compuesto distinto; las poblaciones que consumen dietas ricas en pescado graso muestran históricamente asociaciones con mejores resultados cardiovasculares y del desarrollo; el consumo tradicional de pescado, más que el DHA aislado, fue el antecedente práctico. En las culturas costeras japonesas, por ejemplo, las dietas basadas en salmón, atún, sardinas, caballa y arenque constituían el patrón tradicional que, de manera incidental, proporcionaba grandes cantidades tanto de EPA como de DHA.
El DHA se utiliza ampliamente como suplemento alimenticio y se empleó por primera vez principalmente en fórmulas infantiles. En 2019, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) publicó declaraciones de propiedades saludables calificadas para el DHA.
3. Componentes clave y mecanismos de acción establecidos
Función estructural en las membranas celulares
Como componente estructural importante del sistema nervioso central de los mamíferos, el DHA es el ácido graso omega-3 más abundante en el cerebro y la retina. Se han identificado altos contenidos de DHA en la sustancia gris del cerebro (hasta el 20% de sus lípidos totales) y en los segmentos externos de los bastones de la retina. El DHA contribuye aproximadamente al 97% y al 93% de los AGPI n-3 en estos órganos, respectivamente.
La función cerebral y retiniana depende de la ingesta dietética de DHA para respaldar una amplia gama de propiedades de membranas celulares y señalización celular, particularmente en la sustancia gris y en los segmentos externos de las células fotorreceptoras de la retina, ricos en membranas. Como componente de las membranas neuronales, la función del DHA es apoyar la conducción neuronal y permitir el funcionamiento óptimo de las proteínas de membrana neuronal, como los receptores y las enzimas.
Estructuras tridimensionales computarizadas de energía minimizada del DHA demostraron que su último doble enlace le permite a la molécula adoptar una estructura ligeramente espiral (helicoidal). Se cree que esta propiedad confiere a la membrana un cierto orden molecular o "fluidez" que puede ser necesario para su funcionamiento óptimo. Modelados recientes de dinámica molecular de bicapas fosfolipídicas han demostrado consistentemente un aumento de la flexibilidad de la membrana cuando está presente el DHA en comparación con otros ácidos grasos.
Biosíntesis de mediadores especializados pro-resolutivos (SPM)
Los mecanismos indirectos del DHA incluyen la mediación de efectos antiinflamatorios a través de su oxidación a moléculas de señalización potentes, las resolvinas y protectinas, conocidas colectivamente como docosanoides. Durante condiciones de estrés tisular, tanto el EPA como el DHA pueden liberarse de los fosfolípidos para experimentar conversiones a "productos de interacción de la fase de resolución", conocidos como resolvinas. Se han identificado dos moléculas de resolvina distintas para el EPA (E1 y E2) y cuatro para el DHA (D1–D4). La oxidación ocurre mediante las enzimas LOX.
El término resolvinas (productos de interacción de la fase de resolución) se introdujo por primera vez para significar que las nuevas estructuras eran mediadores endógenos que poseían acciones antiinflamatorias e inmunorreguladoras muy potentes, las cuales incluyen la reducción del tráfico de neutrófilos, la regulación de citocinas y especies reactivas de oxígeno, así como la disminución de la magnitud de la respuesta inflamatoria in vivo.
Además de las resolvinas, se ha descubierto que el DHA es el precursor de un docosanoide recientemente identificado llamado protectina, o neuroprotectina cuando se encuentra en el sistema nervioso central. El DHA también puede convertirse enzimáticamente mediante la acción de la 15-LOX, a través de un intermediario que contiene un epóxido, en la familia de las protectinas (también conocidas como neuroprotectinas en el tejido neural). En el tejido nervioso normal, los mediadores lipídicos activos del DHA —las resolvinas y las neuroprotectinas— controlan la duración y magnitud de la inflamación, en parte mediante la inhibición del estrés oxidativo y los procesos apoptóticos. Se ha demostrado que la NPD1 regula al alza las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 y Bcl-xL y disminuye la expresión de las proteínas proapoptóticas Bax y Bad en neuronas y células del epitelio pigmentario de la retina humana.
El DHA se metaboliza en los tejidos neurales para producir mediadores bioactivos como la NPD1 (neuroprotectina D1), que tiene efectos antiinflamatorios y antioxidantes. Otro mediador lipídico sintetizado a partir del DHA, la sinaptamida, es antiinflamatorio y promueve la neurogénesis y la sinaptogénesis a través de receptores como el GPR110. Esta interacción activa la vía de señalización cAMP/PKA, que promueve la neurogénesis, el crecimiento de neuritas y la sinaptogénesis.
Señalización antioxidante
El DHA activa la vía de señalización NRF2 (factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2), impulsando la producción de enzimas antioxidantes como la superóxido dismutasa (SOD) y la glutatión peroxidasa (GPx). Estas enzimas neutralizan los radicales libres, protegiendo a las neuronas del daño oxidativo.
Mecanismos antiinflamatorios
El DHA parece ejercer mecanismos de acción pleiotrópicos mediante la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) intracelulares, la modulación de la expresión de proteínas importantes para la regulación del ciclo celular, la alteración de la fluidez de la membrana y de la función de las proteínas asociadas a la membrana, la inhibición de la síntesis de eicosanoides y la movilización de Ca2+ intracelular. El papel antiinflamatorio del DHA también puede estar mediado por la activación de la secreción de adiponectina a través de la vía PPAR-γ. La adiponectina mejora la oxidación de lípidos y reduce la resistencia a la insulina y la inflamación.
Mecanismos cardiovasculares
Los ácidos grasos omega-3, como el EPA y el DHA, pueden reducir el riesgo de eventos de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) a través de diversos mecanismos, incluyendo la reducción de triglicéridos, la estabilización de la membrana y las propiedades antitrombóticas, antiinflamatorias o antiarrítmicas. El EPA y el DHA modulan el metabolismo lipídico, la inflamación, la función plaquetaria y endotelial, el eje intestino-corazón, los canales iónicos y la función autonómica a través del tono vagal, favoreciendo la salud cardiovascular.
Mecanismos neurológicos
El DHA es el principal ácido graso poliinsaturado n-3 de cadena larga en la sustancia gris cerebral, representando aproximadamente el 15% de todos los ácidos grasos en la corteza frontal humana. El DHA afecta la neurogénesis, la señalización de neurotransmisores, la plasticidad y transmisión sináptica, y la transducción de señales en el cerebro. Los datos de estudios en humanos y animales sugieren que niveles adecuados de DHA en las membranas neurales son necesarios para la maduración de los astrocitos corticales, el acoplamiento neurovascular y la captación y el metabolismo de la glucosa. Algunos metabolitos del DHA también protegen contra el daño tisular oxidativo y el estrés en el cerebro.
4. Evidencia científica por área de uso
4.1 Enfermedad cardiovascular y reducción de triglicéridos
Muchos estudios han evaluado los efectos de los omega-3 —principalmente EPA y DHA— sobre la ECV y sus factores de riesgo, como la presión arterial alta y los lípidos plasmáticos elevados. Este interés fue impulsado por investigaciones epidemiológicas que se remontan a la década de 1970, las cuales encontraron tasas bajas de infarto de miocardio y otros eventos coronarios entre los inuit de Groenlandia y otras poblaciones que consumen pescado, como las de Japón.
La reducción de triglicéridos es uno de los efectos mejor caracterizados y más consistentes del DHA y el EPA. A dosis de 3 a 5 g/día, el EPA y el DHA reducen los niveles de triglicéridos entre un 20% y un 30%, y se ha demostrado que una dosis de 3.4 g/día reduce los niveles en casi un 50% en pacientes con hipertrigliceridemia grave (triglicéridos >750 mg/dL).
La evidencia de ensayos controlados aleatorizados sobre resultados cardiovasculares más amplios es más heterogénea. Un metaanálisis de 38 ensayos controlados aleatorizados de ácidos grasos omega-3, estratificados por monoterapia con EPA y terapia combinada EPA+DHA, estimó razones de tasas de efectos aleatorios con intervalos de confianza del 95% y calificó la certeza de la evidencia utilizando GRADE. Esta revisión sistemática y metaanálisis observó una certeza moderada de la evidencia a favor de los ácidos grasos omega-3 para reducir la mortalidad cardiovascular y otros resultados. La magnitud de las reducciones relativas fue más sólida en los ensayos con EPA solo en comparación con los de EPA+DHA, lo que sugiere efectos diferenciales entre el EPA y el DHA.
En un metaanálisis de toda la evidencia publicada de ensayos clínicos que comparaban EPA solo o EPA+DHA versus control (134 144 participantes), la suplementación con omega-3 redujo el riesgo de infarto de miocardio y muerte cardiovascular, aunque de manera modesta. Sin embargo, cuando se analizaron por separado los ensayos que administraban EPA solo, se demostró una reducción adicional significativa del riesgo. Es importante destacar que estos beneficios también se observaron en sujetos que ya tomaban estatinas.
Dos ensayos notables —STRENGTH y OMEMI— que utilizaron combinaciones de EPA+DHA en dosis altas, arrojaron resultados negativos, lo que plantea interrogantes sobre la utilidad de las combinaciones de EPA+DHA en la prevención de eventos cardiovasculares ateroscleróticos. Si bien los ECA individuales han producido resultados variables, los datos actualizados de cohortes y los metaanálisis recientes vinculan consistentemente una mayor ingesta o niveles circulantes de EPA y DHA con un menor riesgo de eventos cardiovasculares.
Frecuencia cardíaca: Cuando el DHA y el EPA se administraron por separado, se observó una modesta reducción de la frecuencia cardíaca en los ensayos que suplementaron con DHA (−2.47 lpm; IC del 95%: −3.47, −1.46 lpm), pero no en los ensayos con EPA. Este metaanálisis proporciona evidencia clínica sólida que demuestra el efecto de reducción de la frecuencia cardíaca por la suplementación con LCPUFA n-3, atribuible específicamente al DHA y no al EPA.
Resumen de la fortaleza de la evidencia: La evidencia sobre el DHA/EPA combinados para la reducción de triglicéridos es sólida y consistente. La evidencia sobre la reducción de eventos cardiovasculares mayores es mixta y heterogénea entre los ensayos, con cierta indicación de que las formulaciones de EPA solo pueden superar a las combinaciones de EPA+DHA en la prevención de eventos cardiovasculares. La mayor parte de la evidencia sobre los beneficios para la salud de los LCPUFA n-3 se basa en estudios de consumo de pescado y/o suplementación con aceite de pescado que contienen tanto EPA como DHA en diferentes proporciones. Por lo tanto, se sabe relativamente poco sobre los efectos únicos del DHA sin los efectos de confusión del EPA dietético.
4.2 Fibrilación auricular
La evidencia proveniente de ECA indica que la suplementación en dosis altas puede asociarse con un aumento del riesgo de fibrilación auricular (FA). Un metaanálisis de 34 ECA (36 conjuntos de datos; n=114 326) encontró que solo los estudios que incluían pacientes de alto riesgo de ECV tratados con dosis altas de EPA/DHA (>1500 mg/día) mostraron un aumento estadísticamente significativo del riesgo de FA, con una razón de momios combinada de 1.48 (IC del 95%: 1.21–1.81) y una diferencia de riesgo absoluto del 0.8%. Ninguno de los otros tres grupos (alto riesgo/dosis baja, bajo riesgo/dosis baja, bajo riesgo/dosis alta) mostró niveles estadísticamente significativos de riesgo de FA.
Resumen de la fortaleza de la evidencia: Existe evidencia de moderada a sólida proveniente de múltiples ECA y metaanálisis de que la suplementación con dosis altas de EPA/DHA (>1500 mg/día) aumenta el riesgo de fibrilación auricular incidente, particularmente en pacientes que ya presentan un riesgo cardiovascular elevado.
4.3 Desarrollo cerebral y neurodesarrollo infantil
Como componente estructural primario de las membranas neurales, el DHA desempeña un papel crítico durante los períodos de crecimiento cerebral acelerado, particularmente en el tercer trimestre del embarazo. En los seres humanos, el suministro placentario materno de DHA al feto en crecimiento durante el tercer trimestre es de importancia crítica, ya que el cerebro en desarrollo requiere obligatoriamente DHA durante esta ventana temporal.
Aunque revisiones sistemáticas y metaanálisis recientes no han logrado reportar un efecto beneficioso consistente de mayores ingestas de DHA sobre la función cognitiva y visual en los primeros años de vida, la mayoría reportó un efecto beneficioso sobre la duración de la gestación y el peso al nacer del bebé. Una revisión sistemática concluyó que existe "evidencia limitada" de un efecto favorable de la suplementación durante el embarazo sobre los resultados cognitivos, y "evidencia insuficiente" para evaluar otros resultados del desarrollo. Estos hallazgos se basaron en 8 ensayos controlados aleatorizados y 1 estudio de cohorte prospectivo.
Datos específicos de ensayos incluyen: en mujeres asignadas aleatoriamente a un suplemento diario de 500 mg de DHA desde la semana 20 de gestación hasta el término, el DHA en sangre de cordón umbilical del recién nacido se asoció con mejores resultados neurológicos en los niños a los 5.5 años de edad. Los neonatos varones cuyas madres recibieron un suplemento que proporcionaba 600 mg de DHA durante el embarazo tuvieron volúmenes cerebrales totales y regionales significativamente mayores. El gran ensayo DHANI, realizado en India, evaluó la suplementación materna de DHA de 400 mg/día durante el período prenatal y 6 meses después del parto. El estudio reportó que las puntuaciones medias del cociente de desarrollo (DQ) en los grupos de DHA y placebo no fueron estadísticamente significativamente diferentes después de 12 meses de suplementación materna durante el embarazo y la lactancia.
Un metaanálisis de ECA sobre fórmulas infantiles suplementadas rutinariamente con DHA no encontró un papel beneficioso en los resultados del neurodesarrollo. Los ensayos centrados en el neurodesarrollo en niños sufren de inconsistencias en las dosis, las fuentes de los ácidos grasos suplementados, el momento de la suplementación, las medidas de resultado utilizadas y las frecuencias de diversas comorbilidades neonatales en las muestras.
Una revisión sistemática sobre la relación entre el consumo de mariscos durante el embarazo y el neurodesarrollo infantil concluyó que existe "evidencia moderada y consistente" de que el consumo de mariscos disponibles comercialmente durante el embarazo se asocia con un desarrollo neurocognitivo favorable en la descendencia. Esta conclusión se basó en una revisión de 29 estudios de cohorte prospectivos que comprendían 102 944 pares madre-hijo.
Resumen de la fortaleza de la evidencia: La evidencia sobre el DHA como requisito estructural para el desarrollo cerebral fetal e infantil es sólida a nivel mecanicista. Sin embargo, los ECA de suplementación con DHA durante el embarazo han producido resultados mixtos específicamente sobre los resultados cognitivos; los efectos sobre la duración de la gestación y el peso al nacer son más consistentemente positivos. La evidencia observacional que vincula el consumo materno de mariscos con el neurodesarrollo de la descendencia es moderada y consistente.
4.4 Función cognitiva en adultos y envejecimiento
Un nivel bajo de DHA en el cerebro se asocia con cambios conductuales y se ha vinculado con dificultades de aprendizaje y demencia. Como componente de las membranas neuronales, el DHA cumple la función de apoyar la conducción neuronal y permitir el funcionamiento óptimo de las proteínas de membrana neuronal, como los receptores y las enzimas.
La Oficina de Suplementos Dietéticos de los NIH identifica la enfermedad de Alzheimer, la demencia y la función cognitiva como áreas de interés en la investigación sobre los omega-3. Las áreas examinadas por los NIH incluyen la ECV, la salud infantil y el neurodesarrollo, la prevención del cáncer, la enfermedad de Alzheimer, la demencia y la función cognitiva, la degeneración macular relacionada con la edad, el síndrome de ojo seco, la artritis reumatoide y otras afecciones. La evidencia de ensayos clínicos sobre la suplementación con DHA y la cognición en adultos sigue siendo preliminar; la mayoría de las grandes revisiones sistemáticas en esta área han producido resultados no concluyentes, y trasladar los hallazgos en animales y a nivel mecanicista a un beneficio clínico en humanos ha resultado difícil.
4.5 Degeneración macular relacionada con la edad (DMRE)
Los niveles de DHA son especialmente altos en la retina (ojo), el cerebro y las células espermáticas. La función cerebral y retiniana depende de la ingesta dietética de DHA para respaldar una amplia gama de propiedades de membranas celulares y señalización celular, particularmente en los segmentos externos de las células fotorreceptoras de la retina, ricos en membranas.
La evidencia observacional es alentadora: en el Blue Mountains Eye Study, una mayor ingesta de ácidos grasos omega-3 redujo el riesgo de DMRE temprana en un 60% después de 5 años; a los 10 años, la reducción se atenuó y dejó de ser significativa. En el Age-Related Eye Disease Study (AREDS), tras 6.3 años de seguimiento, los riesgos de atrofia geográfica central fueron un 45% y un 56% menores en quienes tenían una alta ingesta de DHA y EPA, respectivamente. Las ingestas más altas de DHA y EPA también se asociaron con riesgos aproximadamente un 25% menores de progresión a DMRE avanzada después de 8 años de seguimiento en el AREDS.
Sin embargo, los datos de ensayos de intervención no replican estos beneficios observacionales de manera tan clara. Dos estudios importantes patrocinados por los NIH, AREDS y AREDS2, mostraron que los suplementos dietéticos que contienen combinaciones específicas de vitaminas, antioxidantes y zinc ayudaron a frenar la progresión de la DMRE en personas de alto riesgo. AREDS2, que contó con más de 4000 participantes y se completó en 2013, también evaluó el EPA y el DHA. Los resultados mostraron que añadir estos omega-3 a la formulación del suplemento no proporcionó ningún beneficio adicional.
Una vez que alguien tiene DMRE, tomar suplementos de omega-3 no impide que la enfermedad empeore ni ralentiza la pérdida de visión. Una revisión sistemática encontró que el DHA no tuvo beneficios significativos en la mejora del campo visual en personas con retinitis pigmentosa.
Resumen de la fortaleza de la evidencia: Los datos observacionales y de cohorte asocian consistentemente una alta ingesta de pescado/DHA con un menor riesgo de DMRE, incluyendo una relación dosis-respuesta. Sin embargo, el ECA de intervención más grande (AREDS2) no encontró ningún beneficio adicional al añadir EPA+DHA a la fórmula de suplemento existente. La discrepancia entre los datos observacionales y de intervención sigue sin resolverse. La evidencia sobre el DHA en el tratamiento de la DMRE existente es débil.
4.6 Artritis reumatoide y afecciones inflamatorias
Los mecanismos antiinflamatorios del DHA a través de la biosíntesis de SPM proporcionan un fundamento biológico para su uso en enfermedades inflamatorias. Se ha demostrado que la suplementación dietética con ácidos grasos omega-3 disminuye la producción de interleucina-1 y del factor de necrosis tumoral hasta en un 50%. Estas potentes acciones antiinflamatorias se han aplicado para mejorar los pronósticos asociados con diversas afecciones inflamatorias crónicas, incluyendo la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la artritis reumatoide y la nefropatía por IgA.
La evidencia clínica en artritis reumatoide incluye varios ensayos que muestran reducciones en la sensibilidad articular, la rigidez matutina y el requerimiento de AINE, aunque los resultados no son uniformemente consistentes entre los estudios. La evidencia global de los ensayos clínicos sugiere un beneficio sintomático modesto de la combinación de EPA+DHA en la artritis reumatoide, particularmente para la sensibilidad articular y la rigidez matutina, pero los datos de ensayos con DHA solo son escasos.
4.7 Síndrome de ojo seco
Los NIH identifican el síndrome de ojo seco como un área de investigación asociada con los omega-3. Las áreas examinadas por los NIH incluyen el síndrome de ojo seco y otras afecciones. Algunos ensayos clínicos han evaluado la suplementación con EPA+DHA para la reducción de los síntomas del ojo seco, con resultados mixtos. Grandes ECA, incluyendo el estudio DREAM (Dry Eye Assessment and Management), encontraron que la suplementación con omega-3 no fue significativamente mejor que el placebo (aceite de oliva) para reducir los síntomas del ojo seco.
4.8 Cáncer
La evidencia sobre el DHA y la prevención del cáncer es principalmente observacional e inconsistente entre los diferentes tipos de cáncer. Los resultados de estudios observacionales que utilizan datos de ingesta dietética sugieren que ingestas más altas de pescado y/u omega-3 pueden reducir el riesgo de cáncer de próstata. Tanto el consumo de pescado como de omega-3 se asociaron con un menor riesgo de cáncer de próstata mortal en una cohorte de 293 464 hombres que participaron en el estudio NIH-AARP. Sin embargo, varias revisiones sistemáticas y metaanálisis de estudios prospectivos sobre los efectos de la ingesta de pescado, la ingesta de omega-3 y los niveles sanguíneos de omega-3 sobre el riesgo de cáncer de próstata han presentado hallazgos inconsistentes. En un metaanálisis, los niveles circulantes de EPA, pero no de DHA, se asociaron positivamente con el riesgo de cáncer de próstata.
Resumen de la fortaleza de la evidencia: La evidencia sobre el DHA y el cáncer actualmente es insuficiente para sacar conclusiones firmes. Los hallazgos son inconsistentes entre los diferentes tipos de cáncer y entre los diseños de estudios observacionales e intervencionistas.
5. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con el DHA
- Sistema nervioso central: El DHA es el AGPI n-3 más abundante en el cerebro, mientras que solo se ha detectado una pequeña cantidad de EPA. Apoya la estructura de la membrana neuronal, la función de los neurotransmisores, la plasticidad sináptica y la neuroprotección a través de los SPM.
- Sistema visual: Los niveles de DHA son especialmente altos en la retina. Es un componente estructural crítico de las membranas de los segmentos externos de los fotorreceptores.
- Sistema cardiovascular: El DHA y el EPA reducen los triglicéridos séricos, modulan la frecuencia cardíaca y tienen efectos antitrombóticos y antiinflamatorios; sin embargo, la evidencia sobre la protección contra eventos cardíacos mayores de las combinaciones EPA+DHA es mixta.
- Sistema inmunológico: Las resolvinas de la serie D (RvD), las protectinas y las maresinas (MaR) son mediadores lipídicos derivados del DHA que promueven potentemente la resolución de la inflamación al acortar la vida útil de los neutrófilos y promover la fagocitosis de células apoptóticas por parte de los macrófagos.
- Sistemas reproductivo y del desarrollo: El DHA se concentra en la transferencia placentaria y en la leche materna, y es crítico para el desarrollo cerebral y retiniano fetal durante el tercer trimestre.
- Sistema musculoesquelético/inflamatorio: Mediante la inhibición de eicosanoides proinflamatorios y la producción de mediadores pro-resolutivos, el DHA tiene efectos antiinflamatorios establecidos relevantes para afecciones como la artritis reumatoide.
- Sistema metabólico: El DHA contribuye al metabolismo lipídico, la modulación de las vías PPAR-γ y la secreción de adiponectina, con implicaciones para la sensibilidad a la insulina y el manejo hepático de los lípidos.
6. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios
Las Guías Alimentarias para los Estadounidenses 2020–2025 y la Guía Alimentaria de Canadá recomiendan que la población general, junto con las mujeres embarazadas y en período de lactancia, consuman al menos entre 8 y 12 onzas (2 porciones) de mariscos por semana, que proporcionen ≥250 mg/día de EPA+DHA. Otras organizaciones de salud también han proporcionado recomendaciones específicas para la ingesta combinada de EPA+DHA en diferentes grupos poblacionales, que oscilan, en promedio, entre 250 y 500 mg/día para adultos.
Las dosis específicas documentadas en contextos clínicos y regulatorios incluyen:
- Suplementación general en adultos: Un suplemento típico de aceite de pescado proporciona aproximadamente 1000 mg de aceite de pescado, que contiene 180 mg de EPA y 120 mg de DHA, aunque las dosis varían ampliamente.
- Hipertrigliceridemia: A dosis de 3 a 5 g/día, el EPA y el DHA reducen los niveles de triglicéridos entre un 20% y un 30%. La dosis diaria típica de las cápsulas de ácidos grasos omega-3 de prescripción es de 4 g, lo que proporciona >3 g/día de EPA+DHA.
- Embarazo: El gran ensayo DHANI utilizó una suplementación materna de DHA de 400 mg/día desde el período prenatal hasta 6 meses después del parto. Dos ECA reportados previamente encontraron efectos beneficiosos con el suministro de 500 y 600 mg de DHA respectivamente durante el embarazo.
- Fórmula infantil: Existe un acuerdo general en que las fórmulas infantiles deben enriquecerse con DHA en al menos un 0.32% del total de ácidos grasos, para proporcionar el contenido promedio que se encuentra en la leche materna a nivel mundial. Las fórmulas infantiles suelen enriquecerse con DHA (entre 0.2 y 0.35% del total de AG) para un desarrollo óptimo del cerebro y la visión tanto en bebés prematuros como a término.
- DHA en la investigación de la fibrilación auricular: El rango de dosis de AGPI probadas en los estudios de FA fue de entre 2 g y 3 g (640 mg a 960 mg de DHA), con duraciones de estudio de entre 6 y 12 meses.
- Guía de límite superior de la FDA: La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos recomienda no consumir más de 3 g/día de EPA y DHA combinados, incluyendo hasta 2 g/día provenientes de suplementos dietéticos. En ocasiones se utilizan dosis más altas para reducir los triglicéridos, pero a estas dosis existen preocupaciones sobre problemas de sangrado y posibles efectos sobre la función inmunológica.
Se recomienda la suplementación con DHA para mujeres embarazadas y en período de lactancia (≥200–300 mg/día), para personas con baja ingesta dietética de pescado que buscan apoyo neurodesarrollo o visual, y como parte de regímenes terapéuticos para la hipertrigliceridemia (2–4 g/día de EPA+DHA combinados) bajo supervisión clínica.
7. Consideraciones de seguridad e interacciones destacadas
Tolerabilidad general
Cualquier efecto secundario derivado de tomar suplementos de omega-3 en cantidades menores suele ser leve. Estos incluyen un sabor desagradable en la boca, mal aliento, acidez estomacal, náuseas y molestias estomacales. Aunque los mariscos contienen niveles variables de metilmercurio (un metal pesado tóxico), no se ha encontrado que los suplementos de omega-3 contengan este contaminante, ya que se elimina durante el procesamiento y la purificación.
Riesgo de fibrilación auricular con dosis altas
La evidencia de metaanálisis sugiere que el tratamiento con EPA/DHA tiene mayor probabilidad de aumentar el riesgo de fibrilación auricular en pacientes de alto riesgo de ECV que son tratados con dosis altas de EPA/DHA. Este es un hallazgo clínicamente significativo, particularmente para las personas a quienes se les prescriben productos farmacéuticos de omega-3 en dosis altas para la hipertrigliceridemia.
Interacciones con anticoagulantes y sangrado
Las dosis más altas utilizadas para reducir los triglicéridos podrían causar problemas de sangrado y posiblemente afectar la función inmunológica. El DHA se ha asociado con productos anticoagulantes en estudios sobre FA. El rango de dosis de AGPI probadas fue de entre 2 g y 3 g (640 mg a 960 mg de DHA); esta asociación no reportó un efecto secundario significativo de sangrado. No obstante, la orientación clínica estándar aconseja precaución al combinar suplementos de omega-3 en dosis altas con medicamentos anticoagulantes o antiplaquetarios.
Reacciones alérgicas
Los suplementos que contienen DHA pueden elaborarse a partir de pescado o kril. Las personas con alergias al pescado o a los mariscos pueden estar en riesgo de sufrir una reacción alérgica a estos suplementos. Algunos suplementos de DHA se elaboran a partir de algas, lo que puede ser seguro para las personas con alergias al pescado o a los mariscos.
Calidad del producto y oxidación
El DHA, como ácido graso altamente insaturado, es susceptible a la degradación oxidativa. La oxidación degrada el EPA y el DHA en los suplementos de omega-3, reduciendo su potencia, biodisponibilidad y beneficios antiinflamatorios, al tiempo que potencialmente aumenta los efectos secundarios digestivos. Los consumidores y los profesionales clínicos deben tener en cuenta que los productos de aceite de pescado oxidados pueden ofrecer una actividad biológica reducida.
Influencias hormonales en el metabolismo del DHA
Los estrógenos estimulan la biosíntesis de DHA, mientras que la estimulación de testosterona induce una disminución del DHA. Esto puede explicar en parte las diferencias observadas entre sexos en los niveles circulantes de DHA.
Co-ingesta de grasa dietética y biodisponibilidad
Muchos suplementos dietéticos se presentan en formulaciones de éster etílico, a partir de las cuales el EPA y el DHA se absorben poco cuando se consumen sin una comida que contenga grasa dietética. Esta es una consideración prácticamente relevante: los suplementos de DHA en forma de EE idealmente deben tomarse con una comida que contenga grasa para optimizar la absorción.
Brecha dietética
Los resultados de una encuesta global indicaron que solo el 24% de la población adulta mundial alcanzó el nivel de grasas n-3 establecido en las guías estadounidenses de 2010 únicamente a partir del consumo de mariscos, mientras que el 67% tuvo una ingesta inferior a 100 mg de grasas n-3/día, especialmente en China, donde fue inferior a 50 mg de grasas n-3/día. Esta brecha global en la ingesta ha impulsado un crecimiento significativo en los mercados de suplementos de DHA.
Referencias
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