vitamina B9 (folato)

Vitamina B9 (Folato): Una Referencia Integral

1. Identidad, Nomenclatura Química y Fuentes Naturales

Nombres y Terminología

El folato, anteriormente conocido como folacina y a veces como vitamina B9, es el término genérico para los folatos alimentarios de origen natural y los folatos en los suplementos dietéticos y alimentos fortificados, incluido el ácido fólico. El término "fólico" proviene de la palabra latina folium (que significa hoja) porque se encontró en vegetales de hoja verde oscura. El folato (vitamina B9) se refiere a las numerosas formas del ácido fólico y sus compuestos relacionados, incluyendo el ácido tetrahidrofólico (la forma activa), el metiltetrahidrofolato (la forma principal presente en la sangre), el meteniltetrahidrofolato, el ácido folínico, la folacina y el ácido pteroilglutámico. Los nombres históricos incluían el factor L. casei, la vitamina Bc y la vitamina M.

Se descubrió que la forma cristalina del ácido fólico estaba compuesta por un anillo de pteridina, ácido para-aminobenzoico y ácido glutámico, y se denominó ácido pteroilglutámico. El folato es una vitamina B hidrosoluble que está naturalmente presente en algunos alimentos, se agrega a otros y está disponible como suplemento dietético. Dado que el cuerpo humano no puede producir folato, se requiere en la dieta, lo que lo convierte en un nutriente esencial.

Formas Químicas

Los folatos alimentarios se encuentran en la forma de tetrahidrofolato (THF) y generalmente tienen residuos adicionales de glutamato, lo que los convierte en poliglutamatos. El ácido fólico es la forma monoglutamato completamente oxidada de la vitamina que se utiliza en alimentos fortificados y en la mayoría de los suplementos dietéticos. Algunos suplementos dietéticos también contienen folato en la forma monoglutamílica, 5-MTHF (también conocido como L-5-MTHF, 5-metil-folato, L-metilfolato y metilfolato).

Los folatos alimentarios existen predominantemente en la forma poliglutamílica (que contiene varios residuos de glutamato), mientras que el ácido fólico —la forma vitamínica sintética— es un monoglutamato, que contiene solo un residuo de glutamato. Además, los folatos naturales son moléculas reducidas, mientras que el ácido fólico está completamente oxidado. Estas diferencias químicas tienen importantes implicaciones para la biodisponibilidad de la vitamina, de modo que el ácido fólico es considerablemente más biodisponible que los folatos alimentarios de origen natural a niveles de ingesta equivalentes.

Otras formas sintéticas incluyen el ácido folínico y el ácido levomefólico. El ácido fólico no tiene actividad biológica a menos que se convierta en folatos. La absorción intestinal de los folatos alimentarios es un proceso de dos pasos que implica la hidrólisis de los folatos poliglutamato a los correspondientes derivados monoglutamílicos, seguida de su transporte hacia las células intestinales. Allí, el ácido fólico se convierte en un folato de origen natural, concretamente el 5-metiltetrahidrofolato, que es la forma principal de folato en circulación en el cuerpo humano.

Biodisponibilidad y el Equivalente de Folato Dietético (DFE)

Debido a la diferencia de biodisponibilidad entre el ácido fólico suplementado y las diferentes formas de folato presentes en los alimentos, se estableció el sistema de equivalentes de folato dietético (DFE). Un DFE se define como 1 μg de folato dietético. 1 μg de suplemento de ácido fólico equivale a 1.7 μg DFE. La razón de esta diferencia es que cuando el ácido fólico se agrega a los alimentos o se toma como suplemento dietético con alimentos, se absorbe al menos en un 85%, mientras que solo alrededor del 50% del folato naturalmente presente en los alimentos se absorbe.

Los DFE ajustan la biodisponibilidad casi 50% menor del folato alimentario en comparación con la del ácido fólico: 1 μg de equivalente de folato dietético = 0.6 μg de ácido fólico de alimentos fortificados o como suplemento tomado con las comidas = 1 μg de folato alimentario = 0.5 μg de un suplemento tomado con el estómago vacío.

Fuentes Alimentarias Naturales

Las fuentes alimentarias naturales más ricas en folato incluyen la levadura, las vísceras (por ejemplo, hígado, riñón, lengua), los vegetales de hoja verde (por ejemplo, espinaca, berzas), las legumbres, los frijoles y algunas frutas. El folato se encuentra principalmente en vegetales de hoja verde oscura, frijoles, chícharos (guisantes) y frutos secos. Las frutas ricas en folato incluyen las naranjas, los plátanos (bananas), los melones y las papayas. En los adultos, la cantidad total normal de folato corporal se encuentra entre 10 y 30 mg, con aproximadamente la mitad de esta cantidad almacenada en el hígado y el resto en la sangre y los tejidos corporales.

Las mayores ingestas reportadas de folato ocurren en poblaciones con el mayor consumo de vegetales, como en países donde la dieta es similar a la dieta mediterránea. En enero de 1998, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) exigió a los fabricantes de alimentos agregar ácido fólico a alimentos de consumo común, incluyendo panes, cereales, pastas, arroz y otros productos a base de granos, para reducir el riesgo de defectos del tubo neural. Este programa ha ayudado a aumentar la ingesta promedio de ácido fólico en aproximadamente 100 mcg/día.

Formas de Suplemento Aprobadas

Se utilizan varias formas de folatos sintéticos en los suplementos, muchas de las cuales están aprobadas por la EFSA para su uso como aditivo alimentario o suplemento alimenticio, incluyendo el ácido fólico, el l-metilfolato de calcio y el ácido (6S)-5-metiltetrahidrofólico, sal de glucosamina. El folato está disponible en multivitamínicos y vitaminas prenatales. También está disponible en suplementos dietéticos del complejo B y suplementos que contienen únicamente folato. En los suplementos dietéticos, el folato generalmente se presenta en forma de ácido fólico, pero también se utiliza el metilfolato (5-MTHF).

2. Descubrimiento Histórico y Uso Tradicional

Descubrimiento Científico (1931–1945)

El folato fue descubierto entre 1931 y 1943. En 1931, la investigadora Lucy Wills realizó una observación clave que condujo a la identificación del folato como el nutriente necesario para prevenir la anemia durante el embarazo. Wills demostró que la anemia podía revertirse con levadura de cerveza. En la década de 1930, Lucy Wills identificó un "nuevo factor hemopoyético" en la levadura y el hígado que curaba la anemia macrocítica tropical en humanos y la anemia experimental en monos. Janet Watson y William B. Castle denominaron a la sustancia desconocida, que finalmente se convertiría en una forma de folato, "factor de Wills". Estudios posteriores con esta sustancia desconocida mostraron que era activa contra la pancitopenia nutricional en monos y la anemia experimental en pollos, lo que dio lugar a diversas denominaciones como vitamina M (monkey, mono) y vitamina B(c) (chick, pollo).

A otros factores con actividad promotora del crecimiento en microorganismos como Lactobacillus casei se les asignaron nombres provisionales, incluyendo ácido fólico, en reconocimiento a los extractos de vegetales de hoja. Bob Stokstad aisló la forma cristalina pura en 1943 y pudo determinar su estructura química mientras trabajaba en los Laboratorios Lederle de la American Cyanamid Company. Este proyecto histórico de investigación, en el que se obtuvo el ácido fólico en forma cristalina pura en 1945, fue realizado por el equipo llamado los "folic acid boys" ("muchachos del ácido fólico"), bajo la supervisión y guía del Director de Investigación Dr. Yellapragada Subbarow, en el Laboratorio Lederle, Pearl River, Nueva York.

Esta investigación condujo posteriormente a la síntesis del antifolato aminopterina, que fue utilizado para tratar la leucemia infantil por Sidney Farber en 1948. En las décadas de 1950 y 1960, los científicos comenzaron a descubrir los mecanismos bioquímicos de acción del folato.

Uso Médico Temprano y Aplicación en Salud Pública

El ácido fólico tiene una larga historia de uso, en conjunto con la vitamina B12, para el tratamiento de la anemia macrocítica (o megaloblástica). En 1960, los investigadores relacionaron la deficiencia de folato con el riesgo de defectos del tubo neural, una observación que eventualmente impulsó ensayos clínicos fundamentales y políticas de salud pública. El folato figura en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. En 2023, fue el medicamento número 94 más recetado en Estados Unidos, con más de 7 millones de recetas.

3. Componentes Clave y Mecanismos de Acción

Metabolismo de Un Carbono

El folato funciona como coenzima o cosustrato en las transferencias de un solo carbono en la síntesis de ácidos nucleicos (ADN y ARN) y el metabolismo de los aminoácidos. La única función de las coenzimas de folato en el cuerpo parece ser mediar la transferencia de unidades de un carbono. Las coenzimas de folato actúan como aceptores y donadores de unidades de un carbono en una variedad de reacciones críticas para el metabolismo de los ácidos nucleicos y los aminoácidos.

La función principal del tetrahidrofolato en el metabolismo es transportar grupos de un solo carbono (es decir, un grupo metilo, un grupo metileno o un grupo formilo). Estos grupos de carbono pueden transferirse a otras moléculas como parte de la modificación o biosíntesis de una variedad de moléculas biológicas. Los folatos son esenciales para la síntesis del ADN, la modificación del ADN y el ARN, la síntesis de metionina a partir de la homocisteína y varias otras reacciones químicas implicadas en el metabolismo celular. Estas reacciones se conocen colectivamente como metabolismo de un carbono mediado por folato.

Conversión de Homocisteína y la "Trampa de Metilo"

El metil-THF convierte la vitamina B12 en metil-B12 (metilcobalamina). La metil-B12 convierte la homocisteína, en una reacción catalizada por la homocisteína metiltransferasa, en metionina. Un defecto en la homocisteína metiltransferasa o una deficiencia de B12 puede provocar la llamada "trampa de metilo" del THF, en la cual el THF se convierte en metil-THF, causando una deficiencia de folato. Por lo tanto, una deficiencia de B12 puede provocar acumulación de metil-THF, simulando una deficiencia de folato.

Enzima MTHFR y Variación Genética

Integral para la producción de metionina es la enzima 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). La MTHFR genera el grupo metilo derivado del folato para la creación de metionina al catalizar la reducción del 5,10-metilentetrahidrofolato a 5-metiltetrahidrofolato. Esta reacción forma parte del ciclo del folato, que además incluye la enzima metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (MTHFD1). Las concentraciones moderadamente elevadas de homocisteína ocurren como resultado de una mutación en el gen de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Una sustitución de un par de bases de citosina por timidina reduce la actividad de la enzima. Las personas homocigotas para el gen mutante (TT) tienen concentraciones de homocisteína aproximadamente un 25% más altas que las personas homocigotas para el gen normal (CC), aunque el efecto varía entre poblaciones porque depende de factores ambientales como el folato dietético.

División Celular y Síntesis de ADN

El folato es una coenzima requerida para la síntesis del aminoácido metionina, y para la producción de ARN y ADN. Por lo tanto, las células que se dividen rápidamente son las más afectadas por la deficiencia de folato. Los glóbulos rojos, los glóbulos blancos y las plaquetas se sintetizan continuamente en la médula ósea a partir de células madre en división. Cuando existe deficiencia de folato, las células no pueden dividirse normalmente. Una consecuencia de la deficiencia de folato es la anemia macrocítica o megaloblástica. Macrocítica y megaloblástica significan "célula grande", y anemia se refiere a menos glóbulos rojos o a glóbulos rojos que contienen menos hemoglobina. La anemia macrocítica se caracteriza por glóbulos rojos más grandes y en menor cantidad. Es causada por la incapacidad de los glóbulos rojos de producir ADN y ARN con la suficiente rapidez: las células crecen pero no se dividen, lo que las hace de gran tamaño.

4. Evidencia Científica por Área de Uso

4.1 Prevención de Defectos del Tubo Neural

Solidez de la evidencia: Sólida — respaldada por ECA fundamentales y avalada por las principales autoridades de salud.

Los defectos del tubo neural (DTN) son malformaciones congénitas complejas comunes que resultan de un fallo en el cierre del tubo neural durante la embriogénesis. Está establecido que la suplementación con ácido fólico disminuye la prevalencia de DTN, lo que ha dado lugar a políticas nacionales de salud pública en materia de ácido fólico.

En 1991, el Grupo de Estudio de Vitaminas del Medical Research Council (MRC) informó los resultados de un ensayo prospectivo, aleatorizado y bien diseñado sobre la suplementación con ácido fólico para la prevención de DTN en embarazos de mujeres que habían tenido previamente un hijo con un DTN; los resultados del estudio del MRC demostraron de manera concluyente que una dosis diaria de 4000 μg (4 mg) de ácido fólico, además del folato de la dieta, antes y durante el embarazo temprano, resultó en una reducción del 71% en la recurrencia de DTN.

Los resultados de 2 ensayos controlados aleatorizados y varios estudios observacionales mostraron que el 50% o más de los DTN pueden prevenirse si las mujeres consumen un suplemento que contenga ácido fólico antes y durante las primeras semanas del embarazo, además del folato de su dieta. La evidencia sobre la anemia consistió en cuatro ensayos de intervención que demostraron la eficacia de la suplementación con ácido fólico durante el embarazo para reducir el riesgo de anemia megaloblástica (riesgo relativo (RR) = 0.21; IC del 95% = 0.11, 0.38). El uso materno de ácido fólico también se relacionó de manera significativamente inversa con la prevención de DTN al nacer (RR = 0.31; IC del 95% = 0.16, 0.60) y con la recurrencia de DTN (RR = 0.30; IC del 95% = 0.14, 0.65).

Un estudio de cohorte evaluó los resultados del embarazo de 130,142 mujeres en 3 provincias de China a quienes se les pidió, durante su examen médico prematrimonial, tomar un suplemento diario de 0.4 mg de ácido fólico. El uso periconcepcional de un suplemento de ácido fólico se asoció con una reducción de aproximadamente el 40% al 80% en el riesgo de embarazos afectados por DTN.

La nueva evidencia proveniente de estudios observacionales sigue mostrando el beneficio de la suplementación con ácido fólico para prevenir los DTN y no muestra evidencia de daños relacionados con embarazos múltiples, autismo o cáncer materno, lo cual es consistente con la evidencia previamente revisada sobre este tema. Cuestiones éticas y logísticas limitan la realización de nuevos ensayos controlados aleatorizados de suplementación con folato frente a placebo. Toda la evidencia nueva disponible es observacional y ofrece una capacidad limitada para controlar factores de confusión (incluidos los derivados de la fortificación obligatoria de alimentos), el sesgo de selección, el sesgo de recuerdo y la pérdida de seguimiento.

Los suplementos dietéticos que contienen 5-MTHF podrían ser mejores que el ácido fólico para algunas personas que tienen una variante genética llamada MTHFR C677T, porque sus cuerpos pueden usar esta forma con mayor facilidad. Sin embargo, todas las mujeres y adolescentes que podrían quedar embarazadas deben obtener 400 mcg al día de ácido fólico, no de 5-MTHF, incluso si tienen una variante genética MTHFR C677T. Ningún ensayo clínico demuestra que otros tipos de suplementos de folato, como el MTHF, puedan prevenir los defectos del tubo neural.

4.2 Anemia Megaloblástica (Macrocítica)

Solidez de la evidencia: Bien establecida; la evidencia clínica directa respalda el tratamiento de la anemia por deficiencia de folato.

El folato en forma de ácido fólico se utiliza para tratar la anemia causada por deficiencia de folato. El folato es necesario para producir glóbulos rojos saludables y es crítico durante periodos de crecimiento rápido, como durante el embarazo y el desarrollo fetal. Una advertencia clínica importante es que tomar suplementos de ácido fólico puede ayudar a corregir recuentos sanguíneos bajos, pero no reparará el daño neurológico causado por la falta de vitamina B12. La interacción entre el estado del folato y de la B12 es, por lo tanto, clínicamente importante: se produce una interacción compleja entre el ácido fólico, la vitamina B12 y el hierro. Una deficiencia de ácido fólico o de vitamina B12 puede enmascarar la deficiencia de hierro; por lo que, cuando se toman como suplementos dietéticos, los tres necesitan estar en equilibrio.

4.3 Enfermedad Cardiovascular y Accidente Cerebrovascular

Solidez de la evidencia: Mixta. El folato reduce de manera confiable la homocisteína, pero esto no se traduce de forma consistente en una reducción de los eventos cardiovasculares. Los metaanálisis han sugerido un posible beneficio modesto para la prevención de accidentes cerebrovasculares.

Las dietas ricas en folato se han asociado con una disminución del riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV), incluyendo enfermedad de las arterias coronarias, infarto de miocardio (ataque cardíaco) y accidente cerebrovascular. El ácido fólico trabaja junto con las vitaminas B-6 y B-12 para controlar los niveles elevados de homocisteína en la sangre. Niveles demasiado altos de homocisteína podrían aumentar el riesgo de afecciones cardíacas y de los vasos sanguíneos, también llamadas enfermedad cardiovascular.

Se realizaron búsquedas en tres bases de datos bibliográficas; se incluyeron 30 ensayos controlados aleatorizados con 82,334 participantes en el análisis final. Los riesgos relativos combinados de la suplementación con ácido fólico en comparación con los controles fueron de 0.90 (IC del 95% 0.84–0.96; P=0.002) para el accidente cerebrovascular, 1.04 (IC del 95% 0.99–1.09; P=0.16) para la enfermedad coronaria, y 0.96 (IC del 95% 0.92–0.99; P=0.02) para la ECV en general. Este metaanálisis indicó un riesgo un 10% menor de accidente cerebrovascular y un riesgo un 4% menor de ECV general con la suplementación de ácido fólico. Se observó un mayor beneficio para la ECV entre los participantes con niveles plasmáticos de folato más bajos y sin ECV preexistente.

En comparación con el control, el ácido fólico disminuyó los niveles de homocisteína en todos los ensayos. La reducción neta combinada fue de 2.9 μmol/L (IC del 95% 2.4 a 3.4). En comparación con el control, el ácido fólico no tuvo efecto sobre los resultados clínicos primarios: riesgo de enfermedad cardiovascular, enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o mortalidad por todas las causas.

En una actualización de una revisión Cochrane, no hubo diferencias en los efectos de las intervenciones reductoras de homocisteína en forma de suplementos de vitaminas B6, B9 o B12 administrados solos o en combinación en comparación con placebo sobre el infarto de miocardio o la muerte por cualquier causa. En cuanto al accidente cerebrovascular, esta revisión encontró una pequeña diferencia de efecto a favor de las intervenciones reductoras de homocisteína. La revisión mostró que la administración suplementaria de vitamina B6, B12 y ácido fólico no previno los eventos cardiovasculares en participantes con o sin enfermedad cardiovascular preexistente.

El análisis de ensayos clínicos de suplementación con vitaminas del grupo B ha mostrado que la reducción de las concentraciones de homocisteína no previno la ocurrencia de un segundo evento cardiovascular en pacientes con ECV existente. En consecuencia, la American Heart Association recomienda realizar exámenes de detección de concentraciones elevadas de homocisteína total solo en personas de "alto riesgo".

4.4 Función Cognitiva y Salud Neurológica

Solidez de la evidencia: Preliminar a moderada. Las asociaciones entre el folato bajo y el deterioro cognitivo son consistentes en estudios observacionales; la evidencia de intervención es limitada y depende del contexto.

Los folatos son importantes en el sistema nervioso a todas las edades, y existe evidencia creciente de su implicación en el cerebro que envejece, especialmente en el estado de ánimo y la función cognitiva. Las personas mayores con niveles bajos de folato tienen un mayor riesgo de deterioro cognitivo, demencia o enfermedad de Alzheimer, y se ha postulado que el efecto de la deficiencia de folato sobre la función cerebral está mediado por la homocisteína.

En un ensayo publicado en The Lancet, Jane Durga y colaboradores encontraron un efecto favorable de la suplementación con ácido fólico sobre el deterioro cognitivo en adultos de 50 a 70 años. Por diseño, el ensayo se centró en personas cuyo estado de folato era inadecuado, según lo indicado por una concentración elevada de homocisteína en ausencia de otros trastornos o enfermedades. El ensayo estuvo bien diseñado y fue singular en su enfoque de dirigirse a personas que podrían beneficiarse de la suplementación con folato.

La evidencia sobre la eficacia del folato para mejorar los síntomas cognitivos es equívoca, pero la mayoría de los estudios utilizaron ácido fólico. Las concentraciones bajas de folato en el suero, los eritrocitos y el líquido cefalorraquídeo se asocian con la depresión y la demencia en una amplia gama de entornos clínicos neuropsiquiátricos, al igual que la homocisteína plasmática elevada.

4.5 Depresión y Trastornos Psiquiátricos

Solidez de la evidencia: Preliminar a moderada. Los datos observacionales son consistentes; los ensayos que exploran el folato como terapia adyuvante son prometedores pero limitados.

Los síntomas depresivos son la manifestación neuropsiquiátrica más común de la deficiencia de folato. Por el contrario, se han detectado niveles séricos o de folato eritrocitario limítrofes bajos o deficientes en el 15–38% de los adultos diagnosticados con trastornos depresivos. Recientemente, los niveles bajos de folato se han relacionado con una peor respuesta a los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

Las personas con depresión tienen niveles séricos de folato más bajos y una menor ingesta dietética de folato que las personas sin depresión. Dado que la literatura previa sugería que la suplementación con folato mejoraba la eficacia de los medicamentos antidepresivos tradicionales, se justifica realizar más investigaciones sobre la suplementación con folato en la depresión.

Múltiples estudios y revisiones sistemáticas han investigado la eficacia del ácido fólico y su derivado, el L-metilfolato, que puede atravesar la barrera hematoencefálica, como terapias independientes o adyuvantes para la depresión. Aunque los hallazgos han sido mixtos, la evidencia disponible generalmente respalda el uso de estos compuestos en personas con depresión. Estudios recientes han establecido vínculos entre el ciclo de un carbono, el equilibrio folato-homocisteína, la función del sistema inmunitario, la excitación por glutamato a través de los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) y la eubiosis del microbioma intestinal en la regulación del estado de ánimo.

La evidencia limitada disponible sugiere que el folato podría tener un posible papel como complemento de otros tratamientos para la depresión. Actualmente no está claro si esto es así tanto para personas con niveles normales de folato como para aquellas con deficiencia de folato.

La evidencia de un posible papel del metabolismo alterado del folato en la depresión se sugiere por un hallazgo según el cual los pacientes homocigotos para una variante anormal del gen de la metilentetrahidrofolato reductasa experimentan una depresión más grave (razón de momios = 1.69; IC del 95% = 1.09–2.62). Sin embargo, este estudio no ha sido replicado y se asoció con una razón de momios relativamente modesta. El uso de la genotipificación para predecir la eficacia de la suplementación con folato en los antidepresivos, por lo tanto, requiere un examen crítico adicional en estudios con el poder estadístico adecuado.

4.6 Cáncer — Colorrectal y Otros Cánceres

Solidez de la evidencia: Mixta y dependiente del contexto. El folato dietético se asocia con un menor riesgo de cáncer colorrectal en datos observacionales, pero el ácido fólico suplementario —especialmente en dosis altas después de que se han establecido lesiones preneoplásicas— podría promover la progresión del cáncer. El panorama general es el de un efecto de "doble modulador".

Varios estudios epidemiológicos han sugerido una asociación inversa entre la ingesta y el estado de folato y el riesgo de cáncer colorrectal, de pulmón, de páncreas, de esófago, de estómago, de cuello uterino, de ovario, de mama, de vejiga y otros cánceres. La investigación no ha establecido la naturaleza precisa del efecto del folato sobre la carcinogénesis, pero los científicos plantean la hipótesis de que el folato podría influir en el desarrollo del cáncer a través de su papel en el metabolismo de un carbono y los efectos posteriores sobre la replicación del ADN y la división celular.

La evidencia también indica que el folato podría desempeñar un doble papel en la iniciación y progresión del cáncer. Es decir, el folato podría suprimir algunos tipos de cáncer durante las etapas iniciales de desarrollo, mientras que dosis altas de ácido fólico tomadas después de que se hayan establecido lesiones preneoplásicas podrían promover el desarrollo y la progresión del cáncer. Los resultados de los ensayos clínicos con suplementación de ácido fólico han sido mixtos.

Varios estudios epidemiológicos han encontrado asociaciones inversas entre las ingestas dietéticas altas de folato y el riesgo de adenoma y cáncer colorrectal. Por ejemplo, en el NIH-AARP Diet and Health Study, un estudio de cohorte con más de 525,000 personas de entre 50 y 71 años en Estados Unidos, las personas con ingestas totales de folato de 900 mcg/día o más tenían un riesgo un 30% menor de cáncer colorrectal en comparación con aquellas con ingestas más bajas.

En un análisis combinado de dos ensayos realizados en Noruega (donde los alimentos no están fortificados con ácido fólico), la suplementación con 800 mcg/día de ácido fólico más 400 mcg/día de vitamina B12 durante una mediana de 39 meses en 3,411 personas con cardiopatía isquémica aumentó las tasas de incidencia de cáncer en un 21% y las tasas de mortalidad por cáncer en un 38% en comparación con la ausencia de suplementación. Los hallazgos de estos ensayos noruegos han generado preocupación sobre el potencial de la suplementación con ácido fólico de aumentar el riesgo de cáncer.

Se ha propuesto un papel de "doble modulador" para el folato en la carcinogénesis colorrectal, en el cual los aumentos dietéticos moderados iniciados antes del establecimiento de focos neoplásicos tienen una influencia protectora, mientras que la ingesta excesiva o el aumento de la ingesta una vez que se han establecido lesiones tempranas incrementa la tumorigénesis.

Una mayor ingesta de folato se asocia con un menor riesgo de cáncer colorrectal en estudios observacionales, pero evidencia reciente sugiere que la suplementación excesiva con folato podría aumentar el riesgo de cáncer colorrectal en algunas personas. En el amplio NIH-AARP Diet and Health Study, que incluyó 8.5 años de seguimiento posterior a la fortificación, la ingesta de folato se asoció con un menor riesgo de cáncer colorrectal. Dado que la secuencia adenoma-carcinoma puede tardar ≥10 años, se necesita tiempo de seguimiento adicional para examinar completamente el efecto de la fortificación con ácido fólico.

5. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con el Folato

• Sistema hematológico: El folato es necesario para que el cuerpo produzca ADN y ARN y metabolice los aminoácidos necesarios para la división celular y la maduración de las células sanguíneas. Su deficiencia causa anemia megaloblástica.
• Reproductivo y del desarrollo: Se recomienda una ingesta suficiente de folato durante el embarazo para reducir el riesgo de defectos del tubo neural (DTN) y otros defectos congénitos (por ejemplo, cardiopatías congénitas y labio y paladar hendido).
• Sistema cardiovascular: La homocisteína plasmática elevada es una de las principales consecuencias de la deficiencia de folato, la cual es un factor de riesgo reconocido para la enfermedad cardiovascular.
• Sistema nervioso: En el feto, la relación entre el estado de folato materno y el riesgo de defectos del tubo neural está bien establecida. En neonatos, lactantes, niños y adolescentes, los errores congénitos del transporte y metabolismo del folato están asociados con una variedad de síndromes superpuestos que están influenciados por la edad de presentación clínica.
• Salud mental: Los pacientes con depresión frecuentemente presentan una deficiencia funcional de folato; la gravedad de dicha deficiencia, indicada por una homocisteína elevada, se correlaciona con la gravedad de la depresión; el folato bajo se asocia con una mala respuesta a los antidepresivos, y el folato es necesario para la síntesis de neurotransmisores implicados en la patogénesis y el tratamiento de la depresión.
• Oncológico: El papel del folato en la síntesis de ADN y la metilación se relaciona con la biología del cáncer de una manera compleja, dependiente de la dosis y del momento, tal como se describió anteriormente.
• Gastrointestinal: Las personas que tienen afecciones que impiden que el intestino delgado absorba nutrientes de los alimentos pueden tener niveles bajos de folato. Los ejemplos incluyen la enfermedad celíaca y la enfermedad inflamatoria intestinal.

6. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios

La IDR (ingesta diaria recomendada) para hombres y mujeres es de 400 μg/día de equivalentes de folato dietético (DFE). Las mujeres embarazadas y en período de lactancia requieren 600 mcg DFE y 500 mcg DFE, respectivamente. Para reducir el riesgo de defectos del tubo neural en mujeres con capacidad de quedar embarazadas, se recomienda tomar 400 μg de ácido fólico al día proveniente de alimentos fortificados, suplementos, o ambos, además de consumir folato alimentario a partir de una dieta variada.

Las dosis estudiadas en los principales ensayos clínicos incluyen:

• Una dosis diaria de 4000 μg (4 mg) de ácido fólico en el ensayo del MRC de 1991 para la prevención de la recurrencia de DTN resultó en una reducción del 71% en la recurrencia.
• 800 mcg/día de ácido fólico más 400 mcg/día de vitamina B12 durante una mediana de 39 meses en 3,411 personas con cardiopatía isquémica (los ensayos noruegos).
• Los suplementos dietéticos comercializados contienen ácido fólico y ácido 5-metiltetrahidrofólico (5-MTHF) con niveles de dosis recomendados que van de 0.4 a 0.8 mg por día.
• A las mujeres con obesidad se les recomienda una dosis más alta de 5 mg de ácido fólico para mitigar el riesgo de DTN.
• En el contexto de la artritis reumatoide/metotrexato, los pacientes iniciaron metotrexato oral a una dosis de 10 mg por semana y fueron asignados aleatoriamente a recibir ácido fólico a una dosis de 10 mg/semana o 30 mg/semana durante 24 semanas.

Incluso una pequeña dosis de ácido fólico, como 200 a 400 mcg por día, podría no metabolizarse por completo antes de tomar la siguiente dosis, lo que plantea problemas relacionados con el ácido fólico no metabolizado.

7. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Farmacológicas

Nivel Máximo de Ingesta Tolerable y Preocupación sobre el Cáncer

Las revisiones sistemáticas evaluaron la evidencia sobre los efectos adversos prioritarios para la salud derivados del exceso de ingesta de folato, incluyendo el riesgo de neuropatía dependiente de cobalamina, el deterioro cognitivo en personas con bajo estado de cobalamina, y el cáncer colorrectal y de próstata. La evidencia es insuficiente para concluir sobre una relación positiva y causal entre la ingesta dietética de folato y el deterioro de la función cognitiva, el riesgo de cáncer colorrectal y de próstata. El riesgo de progresión de los síntomas neurológicos en pacientes con deficiencia de cobalamina se considera el efecto crítico para establecer un límite máximo (UL) para el ácido fólico.

Las dosis altas de ácido fólico podrían aumentar el riesgo de cáncer colorrectal y posiblemente otros cánceres en algunas personas. Las dosis altas también pueden llevar a que el cuerpo tenga más ácido fólico del que puede utilizar, pero no está completamente claro si estos niveles elevados de ácido fólico son perjudiciales.

Enmascaramiento de la Deficiencia de Vitamina B12

Un defecto en la homocisteína metiltransferasa o una deficiencia de B12 puede provocar la llamada "trampa de metilo" del THF, en la cual el THF se convierte en metil-THF, causando una deficiencia de folato. Por lo tanto, una deficiencia de B12 puede provocar acumulación de metil-THF, simulando una deficiencia de folato. Una consecuencia clínicamente importante es que tomar suplementos de ácido fólico puede ayudar a corregir recuentos sanguíneos bajos, pero no reparará el daño neurológico causado por la falta de vitamina B12. Esto significa que la suplementación con ácido fólico en dosis altas puede corregir la presentación hematológica de la deficiencia de B12 mientras enmascara el daño neurológico progresivo.

Ácido Fólico No Metabolizado (UMFA)

A diferencia del folato, no todo el ácido fólico consumido se convierte en la forma activa de la vitamina B9 (5-MTHF) en el sistema digestivo. En cambio, parte del ácido fólico se convierte en 5-MTHF en el hígado. Sin embargo, este proceso es lento e ineficiente en algunas personas. Después de tomar un suplemento de ácido fólico, el cuerpo tarda tiempo en convertirlo todo en 5-MTHF.

Interacciones con el Alcohol

La deficiencia de folato es común en los alcohólicos, atribuida tanto a una dieta inadecuada como a una inhibición en el procesamiento intestinal de la vitamina. El consumo crónico de alcohol inhibe tanto el proceso de digestión de los poliglutamatos de folato dietético como la fase de captación de los monoglutamatos de folato liberados.

Interacciones Farmacológicas

Los suplementos de folato podrían interferir con el metotrexato (Rheumatrex, Trexall) cuando se toma para tratar el cáncer. Tomar medicamentos antiepilépticos o anticonvulsivos, como la fenitoína (Dilantin), la carbamazepina (Carbatrol, Tegretol, Equetro, Epitol) y el valproato (Depacon), podría reducir los niveles sanguíneos de folato.

La coadministración de ácido fólico o sus derivados puede reducir la eficacia del metotrexato en el tratamiento de enfermedades neoplásicas al competir por el transporte activo a través de las membranas celulares. Por el contrario, estos efectos secundarios son similares a los de la deficiencia de folato y pueden prevenirse suplementando el metotrexato con ácido fólico cuando el metotrexato se utiliza en dosis bajas para enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide. La distinción clínica importante radica en la dosis y la indicación: se utilizan dosis grandes de metotrexato para tratar algunos cánceres, y la actividad anticancerígena del fármaco resulta de su interferencia con el folato, por lo que los pacientes con cáncer que toman metotrexato no deben tomar ácido fólico suplementario. Sin embargo, las acciones del MTX sobre el ácido fólico no están relacionadas con su capacidad de reducir la inflamación y el daño articular en las dosis bajas utilizadas para tratar la artritis reumatoide.

La pirimetamina (Daraprim), un medicamento utilizado para prevenir la malaria, podría verse afectada al tomar ácido fólico junto con este medicamento.

Poblaciones con Riesgo Particular de Deficiencia

Las personas en las etapas iniciales de deficiencia de folato podrían no mostrar síntomas evidentes, pero las concentraciones sanguíneas de homocisteína pueden aumentar. Sin embargo, la concentración de homocisteína circulante no es un indicador específico del estado del folato, ya que la homocisteína elevada puede ser resultado de deficiencias de vitamina B12 y otras vitaminas del complejo B, de factores del estilo de vida y de insuficiencia renal. Las poblaciones con un riesgo documentado más alto incluyen a las mujeres embarazadas, las personas con síndromes de malabsorción, los consumidores intensos de alcohol y aquellos con polimorfismos de MTHFR. Algunos estudios muestran que la suplementación con hierro y ácido fólico en niños menores de cinco años podría resultar en un aumento de la mortalidad por malaria; esto ha llevado a la Organización Mundial de la Salud a modificar sus políticas de suplementación con hierro y ácido fólico para niños en zonas propensas a la malaria, como India.

Referencias

• NIH Office of Dietary Supplements — Folate: Fact Sheet for Health Professionals
• Wikipedia — Folate
• Linus Pauling Institute, Oregon State University — Folate Micronutrient Information Center
• Harvard T.H. Chan School of Public Health — The Nutrition Source: Folate (Folic Acid) — Vitamin B9
• Institute of Medicine — Dietary Reference Intakes for Folate (NCBI Bookshelf)
• Stover PJ. A history of the isolation and identification of folic acid (folate). Nutr Rev. 2012. PubMed.
• American Academy of Pediatrics — Folic Acid for the Prevention of Neural Tube Defects. Pediatrics. 1999.
• NCBI Bookshelf — Folic Acid Supplementation to Prevent Neural Tube Defects: A Limited Systematic Review Update for the USPSTF
• Folate and global health umbrella review series, part 1: anaemia and neural tube defects. PMC 2025.
• Zhao M et al. Folic Acid Supplementation and the Risk of Cardiovascular Diseases: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of the American Heart Association. 2016.
• Martí-Carvajal AJ et al. Homocysteine-lowering interventions for preventing cardiovascular events. Cochrane Review. PMC 2019.
• DARE Quality-Assessed Reviews — Meta-analysis of folic acid supplementation trials on risk of cardiovascular disease. NCBI Bookshelf.
• Reynolds EH. Folic acid, ageing, depression, and dementia. BMJ. 2002. PMC.
• Petridou ET et al. The association of folate and depression: A meta-analysis. Int J Food Sci Nutr. 2016. PubMed.
• Fava M, Mischoulon D. Folate in depression: efficacy, safety, differences in formulations, and clinical issues. J Clin Psychiatry. 2009. PubMed.
• Liwinski T, Lang UE. Folate and Its Significance in Depressive Disorders and Suicidality. Nutrients. 2023. PMC.
• Kennedy DA et al. Folic Acid and Prevention of Colorectal Adenomas: A Combined Analysis of Randomized Clinical Trials. PMC 2013.
• Kim YI. Folate: a magic bullet or a double edged sword for colorectal cancer prevention? Gut. 2006. PMC.
• Van Guelpen B. Folate and colorectal cancer prevention. Scand J Gastroenterol. 2007. PMC.
• EFSA — Scientific opinion on the tolerable upper intake level for folate. PMC 2023.
• Bhatt DL et al. Methotrexate — StatPearls. NCBI Bookshelf. 2024.
• NIH Office of Dietary Supplements — Folate: Fact Sheet for Consumers
• Mosley BS et al. Neural Tube Defects and Maternal Folate Intake Among Pregnancies Conceived After Folic Acid Fortification in the United States. PMC 2009.
• Blom HJ, Smulders Y. Neural Tube Defects, Folic Acid and Methylation. PMC 2011.
• Bailey LB et al. Is dietary intake of folate too low? Lancet. 2007. PMC.