Sal disódica de pirroloquinolina quinona (PQQ·2Na): una referencia integral
1. Identidad, caracterización química y formas comunes
1.1 Nombres e identidad química
La sal disódica de pirroloquinolina es la forma estabilizada e hidrosoluble de la pirroloquinolina quinona (PQQ), un compuesto redox-activo y antioxidante que se encuentra de forma natural en el suelo, en ciertos alimentos y en la leche materna. El compuesto también se conoce con los sinónimos sal disódica de metoxatina, sal disódica de PQQ y PQQ-Na₂. La forma de ácido libre de la PQQ tiene la estructura química sistemática 4,5-dihidro-4,5-dioxo-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico. La forma de sal disódica, con el número de registro CAS 122628-50-6, sustituye dos de los protones ácidos de la PQQ por cationes de sodio. La sal disódica de pirroloquinolina quinona (PQQ-Na₂) es un compuesto de quinona hidrosoluble que posee una fuerte capacidad antioxidante.
La sal disódica de pirroloquinolina quinona (PQQ) es un cristal rojo trihidratado. El cristal disódico de PQQ existe en forma cristalina pentahidratada, y el análisis de cristal único ha revelado la estructura del cristal disódico. La PQQ tiene la fórmula molecular C₁₄H₆N₂O₈, y constituye un nuevo cogrupo con funciones fisiológicas similares a las de las vitaminas, ampliamente presente en procariotas, plantas y mamíferos, aunque en un contenido muy bajo.
1.2 Relación entre el ácido libre de PQQ y la sal disódica
En la naturaleza, la PQQ existe como ácido libre, como sales (por ejemplo, la sal sódica de PQQ), o como un derivado complejo de un aminoácido, la imidazolopirroloquinolina. La PQQ también puede encontrarse en forma de sal disódica de PQQ; aunque estos son técnicamente compuestos químicos diferentes, se considera que su metabolismo fisiológico y su efecto son similares. La forma de ácido orgánico de la PQQ se convierte rápidamente en sal durante el proceso de digestión, o simplemente al disolver la PQQ en una mezcla compleja. La forma de sal disódica mejora su solubilidad, estabilidad y biodisponibilidad en los suplementos.
1.3 Fuentes naturales
La PQQ es producida exclusivamente por ciertas bacterias, no por plantas, animales ni hongos. Ingresa a la cadena alimentaria a través de bacterias del suelo y rizobacterias que sintetizan PQQ mediante la vía biosintética del operón pqq. Se aísla de cultivos de bacterias metilotróficas y de tejidos de mamíferos.
La PQQ se ha detectado en microorganismos y en plantas comestibles, como la soja, las habas, el pimiento verde, las papas, el perejil y la espinaca, así como en productos alimenticios procesados, como el vinagre, el té, el cacao, el natto y el tofu. Se encuentra en frutas y verduras en concentraciones de 7–34 μg/kg, en semillas de leguminosas en 18,24 μg/kg, en productos fermentados en 60–800 μg/kg, en leche humana en 140–180 μg/kg, en leche de vaca en 3,4 μg/kg, y en la yema de huevo de gallina en 7 μg/kg.
Los alimentos fermentados, incluidos el tofu, el miso y el natto, contienen altas concentraciones de PQQ (hasta 61 ng/g en el natto). A pesar de su prevalencia, las concentraciones dietéticas típicas de PQQ se mantienen relativamente bajas (alrededor de 1–30 ng/g en la mayoría de los alimentos). Los alimentos fermentados como el natto tienen un mayor contenido de PQQ porque la fermentación involucra bacterias productoras de PQQ. La leche humana tiene una concentración muy alta de PQQ (140–180 ng/mL), aproximadamente 4 a 5 veces superior a la de la leche de vaca (Mitchell AE et al., Analytical Biochemistry 1999; 269:317–325).
1.4 Producción y formas de suplemento
La PQQ se produce comercialmente mediante fermentación con Hyphomicrobium denitrificans CK-275 y un proceso de purificación, alcanzando una pureza mínima del 99,0 %. La PQQ puede producirse mediante metodologías como síntesis químicas orgánicas y procesos de fermentación, y a menudo se presenta en forma de cristal de sal de metal alcalino, en particular un cristal de sal disódica. La especie Hyphomicrobium sp. TK0441 fue seleccionada por Mitsubishi durante una amplia investigación de bacterias productoras de PQQ, y se desarrollaron condiciones de cultivo para lograr una alta excreción de PQQ. Bajo cultivo en condiciones limitadas de hierro, la PQQ se acumuló hasta 1 g/L durante una fermentación prolongada de 15 días.
El principal ingrediente de marca derivado de este proceso es BioPQQ® (también comercializado como MGCPQQ®). MGCPQQ® (BioPQQ®) fue presentado con éxito como Nuevo Ingrediente Dietético (NDI, por sus siglas en inglés) ante la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) en 2008, y Mitsubishi Gas Chemical se convirtió en la primera empresa en utilizar la PQQ en aplicaciones alimentarias; MGCPQQ® (BioPQQ®) sigue siendo el único ingrediente de su tipo con notificación NDI. En 2018, la Comisión Europea aprobó la PQQ (comercializada como MGCPQQ®) como nuevo ingrediente alimentario, tras una evaluación de seguridad favorable de la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA).
2. Descubrimiento histórico y contexto científico
2.1 Descubrimiento inicial
La pirroloquinolina quinona (PQQ, también conocida como metoxatina) fue descubierta en 1964 por Hauge, y su estructura fue determinada por Kennard 15 años después. Además de las flavinas y las nicotinamidas, la PQQ actúa como el tercer cofactor redox en bacterias. Su estructura fue determinada posteriormente mediante cristalografía derivatizada (Salisbury et al., 1979). Esto situó a la PQQ junto al NAD y al FAD como uno de los únicos tres cofactores redox conocidos en procariotas en aquel momento.
En la década de 1980, Mitsubishi Gas Chemical comenzó a suministrar la sal disódica de PQQ. En 2003, un grupo de investigación en Japón sugirió que el ingrediente tenía el potencial de convertirse en una nueva vitamina. La revista científica Nature publicó en 2003 un artículo de Kasahara y Kato que, en esencia, planteaba que la PQQ era una nueva vitamina, un cofactor requerido para la actividad de una enzima que consideraban involucrada en el metabolismo de la lisina (U26). En 2005, un artículo de Anthony y Felton afirmó que el artículo de Kasahara y Kato de 2003 extraía conclusiones incorrectas e infundadas, específicamente que las bases de datos utilizadas en el artículo etiquetaban de manera inapropiada las secuencias de hélice β como motivos de unión a PQQ. Por lo tanto, el estatus de la PQQ como vitamina sigue siendo científicamente cuestionado.
Un artículo de Bruce Ames publicado en The Proceedings of the National Academy of Sciences en 2018 identificó a la pirroloquinolina quinona como una "vitamina de la longevidad", no esencial para la supervivencia inmediata, pero necesaria para la salud a largo plazo.
2.2 Uso tradicional
La PQQ no tiene un historial documentado de uso tradicional o medicinal popular como compuesto aislado. Esto es coherente con su naturaleza científica: la PQQ no se identificó como una entidad molecular distinta hasta 1964, y su estructura no se caracterizó hasta 1979. Las culturas tradicionales que consumían alimentos como el natto, productos de soja fermentados, perejil, té verde y otros alimentos que contienen PQQ habrían recibido PQQ de forma incidental a través de la dieta. La PQQ está presente en pequeñas cantidades en alimentos cotidianos, incluidas frutas, verduras, alimentos fermentados y leche materna. Ningún sistema médico tradicional ha atribuido históricamente propiedades terapéuticas a este compuesto como ingrediente identificable; su existencia como ingrediente de suplemento es enteramente un producto de la bioquímica y la ciencia nutricional modernas.
3. Constituyentes clave, propiedades químicas y mecanismos de acción
3.1 Química redox y mecanismo antioxidante
La PQQ es una ortoquinona tricíclica aromática con ciclo redox que posee 7,4 veces la capacidad de captación de radicales aroxilo de la vitamina C en su forma reducida, lo que la convierte en uno de los antioxidantes hidrosolubles más potentes. Es estable en agua y al calor, y es capaz de catalizar un ciclo redox continuo, así como desaminación oxidativa. Se ha reportado que la PQQ actúa como captador de radicales libres, capaz de llevar a cabo miles de transferencias de electrones sin sufrir degradación molecular. En particular, se ha reportado que la PQQ es eficaz para neutralizar radicales superóxido e hidroxilo.
No obstante, es importante señalar que las funciones antioxidantes y redox dependen de la forma. La forma reducida de la PQQ tiene propiedades antioxidantes extremadamente altas, pero la PQQ en sí (en su forma oxidada) no posee propiedades antioxidantes inherentes.
3.2 Biogénesis mitocondrial
Quizás el efecto mecanístico más estudiado de la PQQ es su capacidad para estimular la formación de nuevas mitocondrias (biogénesis mitocondrial). Los estudios han demostrado que los ratones y ratas alimentados con dietas carentes de pirroloquinolina quinona presentan un contenido mitocondrial reducido. La exposición de células Hepa1-6 de ratón a 10–30 µM de PQQ durante 24–48 horas resultó en un aumento de la actividad de la citrato sintasa y la citocromo c oxidasa, la tinción con Mitotracker, el contenido de ADN mitocondrial y la respiración celular de oxígeno.
La inducción de este proceso ocurrió mediante la activación de la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB) y del coactivador 1α del receptor activado por proliferadores de peroxisomas gamma (PGC-1α), una vía conocida por regular la biogénesis mitocondrial. La exposición a PQQ estimuló la fosforilación de CREB en la serina 133, activó el promotor de PGC-1α y aumentó la expresión de ARNm y proteína de PGC-1α. La PQQ no estimuló la biogénesis mitocondrial tras la reducción mediada por ARN de interferencia pequeño de la expresión de PGC-1α o CREB, confirmando que estos factores de transcripción son mediadores obligatorios del efecto mitocondriogénico de la PQQ. En consonancia con la activación de la vía PGC-1α, la PQQ aumentó la activación de los factores respiratorios nucleares (NRF-1 y NRF-2) y la expresión de ARNm de Tfam, TFB1M y TFB2M.
La capacidad de la PQQ para estimular la biogénesis mitocondrial explica en parte su acción y sugiere que la PQQ podría ser beneficiosa en enfermedades asociadas con la disfunción mitocondrial. Debe señalarse que este trabajo mecanístico proviene principalmente de estudios in vitro en cultivos celulares y en roedores; la confirmación directa de una biogénesis mitocondrial robusta en humanos suplementados es limitada.
3.3 Vías de señalización celular
Durante el proceso de conversión de la PQQ se genera una pequeña cantidad de peróxido de hidrógeno, que provoca la oxidación de tioles proteicos. Esto resulta en la inhibición de la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B), un regulador negativo directo de los receptores de insulina, los receptores similares a la insulina, los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y los receptores del factor de crecimiento nervioso. La inhibición de PTP1B por la PQQ provoca una activación independiente del ligando de los receptores de insulina y de los EGFR, lo que sugiere que la PQQ podría funcionar como un factor de crecimiento.
Se ha reportado que la PQQ atenúa las respuestas eléctricas inducidas por NMDA y es neuroprotectora in vitro frente a la lesión neurotóxica mediada por NMDA. Junto con otros estudios, se ha demostrado que la PQQ regula varias vías de señalización intracelular, incluida la activación de ERK1/2 relacionada con Ras, la mitocondriogénesis dependiente de CREB y la activación de JAK/STAT.
La PQQ también estimula actividades enzimáticas, como las de la glutatión peroxidasa y la glutatión reductasa, y previene la peroxidación lipídica del suero humano. La sal disódica de pirroloquinolina quinona (PQQ-Na₂) protege a las células del daño oxidativo y aumenta el potencial de membrana mitocondrial, esencial para la producción de ATP.
3.4 Función como cofactor bacteriano
La PQQ es un cofactor redox utilizado por varias deshidrogenasas procariotas. Las reacciones redox son esenciales para la PQQ dada su estructura de quinona. La PQQ puede reducirse por diversas sustancias y volver a su estado oxidado por acción del oxígeno. Esta reacción describe cómo la PQQ funciona como el sitio activo de la glucosa deshidrogenasa y puede utilizarse como sensor de glucosa para el manejo de la diabetes. En 2016, se reportó que la PQQ es una nueva coenzima de la lactato deshidrogenasa (LDH) en mamíferos.
3.5 Mecanismos antiinflamatorios
La PQQ está asociada a procesos biológicos como la mitocondriogénesis, la reproducción, el crecimiento y el envejecimiento, y atenúa disfunciones clínicamente relevantes como las asociadas con la isquemia, la inflamación y la lipotoxicidad. A nivel molecular, en estudios con animales, se ha demostrado que la PQQ inhibe la señalización neuroinflamatoria. En modelos celulares y de roedores, estos efectos antiinflamatorios se han atribuido a la regulación negativa de las vías NF-κB y p38/JNK, aunque este trabajo no ha sido confirmado en ensayos controlados en humanos.
4. Evidencia científica por área de salud
4.1 Función cognitiva y salud cerebral
Fuerza de la evidencia: moderada para algunos parámetros cognitivos (corto plazo); limitada por tamaños de muestra pequeños y pocas réplicas independientes.
En el campo de la función cognitiva, se han realizado ensayos doble ciego, controlados con placebo. Se han reportado diversas mejoras en la memoria general, la memoria verbal, la memoria de trabajo y la atención.
Un estudio clave de 2023 publicado en Food & Function (RSC Publishing) examinó los efectos de la PQQ en un rango de edad más amplio que los ensayos anteriores. En este estudio doble ciego, controlado con placebo, se investigaron los efectos de la PQQ sobre la función cognitiva en adultos de entre 20 y 65 años. Se administró PQQ (20 mg al día) a los participantes durante 12 semanas. Tras 12 semanas, los participantes mostraron mejoras en la memoria compuesta y la memoria verbal. Se realizó además un análisis estratificado por edad. En adultos jóvenes (20–40 años), la PQQ mejoró la función cognitiva (flexibilidad cognitiva, velocidad de procesamiento y velocidad de ejecución) tras 8 semanas. Solo los adultos mayores (41–65 años) mostraron mejoras en la memoria compleja y verbal tras 12 semanas.
Un análisis estratificado de una población con un amplio rango de edades reveló efectos únicos en los jóvenes (20–40 años) que no se observaron en los adultos mayores (41–65 años). Específicamente, la flexibilidad cognitiva y la velocidad de ejecución mejoraron más rápidamente en los jóvenes a las 8 semanas.
Una investigación clínica adicional realizada por Koikeda et al. (2011), descrita en la literatura publicada, utilizó un diseño paralelo de tres grupos, controlado con placebo y doble ciego. Los sujetos tomaron PQQ sola, PQQ con CoQ10, o placebo durante 24 semanas. Fueron evaluados mediante la Batería Repetible para la Evaluación del Estado Neuropsicológico (RBANS). La coadministración de PQQ y coenzima Q10 potenció aún más estos efectos cognitivos.
Un ensayo controlado aleatorizado de 2024 examinó la combinación de dihidrógeno y PQQ en una población más vulnerable. Treinta y cuatro personas mayores con deterioro cognitivo leve (edad media 71,9 ± 3,8 años; 28 mujeres) fueron asignadas, en un diseño paralelo doble ciego, a recibir una mezcla de dihidrógeno-PQQ o placebo dos veces al día durante un período de intervención de 6 semanas. El dihidrógeno-PQQ produjo un aumento significativo en los niveles séricos de BDNF a las seis semanas de seguimiento (P = 0,01); por el contrario, no se observaron cambios en los niveles de BDNF en el grupo placebo. Se observó un efecto de interacción significativo en las puntuaciones de la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer, subescala cognitiva (ADAS-Cog), en el dominio de orientación (P = 0,03), lo que indica la superioridad del dihidrógeno-PQQ frente al placebo. Una limitación de este ensayo es que la PQQ se coadministró con minerales productores de dihidrógeno, lo que dificulta atribuir los efectos exclusivamente a la PQQ.
Los ensayos anteriores incluían únicamente a personas mayores, dirigidos a personas de más de 45 años. Por lo tanto, los efectos de la PQQ en los jóvenes se habían mantenido en gran medida sin explorar hasta la realización del estudio de 2023. En general, aunque la evidencia clínica apunta hacia efectos modestos pero reales sobre determinados parámetros cognitivos, los ensayos en humanos siguen siendo pocos, generalmente de escala pequeña, y aún no han sido replicados de forma independiente por grupos ajenos a los desarrolladores comerciales del ingrediente.
4.2 Estrés oxidativo y actividad antioxidante en humanos
Fuerza de la evidencia: preliminar; respaldada por un pequeño estudio cruzado en humanos y datos animales/mecanísticos consistentes.
Harris et al. (2013) publicaron el primer estudio que vinculó directamente los efectos de la PQQ en animales con sujetos humanos. Mediante un diseño de estudio cruzado, 10 sujetos (5 mujeres, 5 hombres) ingirieron PQQ añadida a una bebida con sabor a fruta en dos estudios separados. En el Estudio 1, la PQQ se administró en una dosis única (0,2 mg de PQQ/kg). Se realizaron múltiples mediciones de los niveles de PQQ en plasma y orina y de los cambios en el potencial antioxidante durante un período de 48 horas. En el Estudio 2, la PQQ se administró como dosis diaria (0,3 mg de PQQ/kg). Después de 76 horas, las mediciones incluyeron índices de inflamación. Los índices clínicos estándar fueron normales y no se vieron alterados por la suplementación con PQQ. Sin embargo, la exposición dietética a PQQ (Estudio 1) resultó en cambios aparentes en el potencial antioxidante según las evaluaciones de TBAR relacionadas con el malondialdehído. En el Estudio 2, la suplementación con PQQ resultó en disminuciones significativas en los niveles de proteína C reactiva plasmática, IL-6 y aminas metiladas urinarias como el N-óxido de trimetilamina, así como cambios en los metabolitos urinarios coherentes con una mejora en las funciones relacionadas con las mitocondrias. La ingesta de PQQ reduce los niveles de peróxidos lipídicos en sangre en humanos, lo que sugiere una actividad antioxidante. El diseño cruzado y el tamaño de muestra muy pequeño (n=10) son limitaciones importantes de este estudio.
4.3 Sueño y estado de ánimo
Fuerza de la evidencia: muy preliminar; solo datos de ensayos abiertos.
En un ensayo abierto, se demostró que la PQQ mejora el sueño y el estado de ánimo. Los ensayos abiertos carecen de controles con placebo y son altamente susceptibles a sesgos; este hallazgo requiere confirmación en ensayos controlados aleatorizados antes de poder extraer conclusiones.
4.4 Protección cardiovascular
Fuerza de la evidencia: solo preclínica en humanos; la evidencia mecanística y animal es sustancial.
El posible papel de la PQQ en la salud cardiovascular está respaldado por estudios que indican su capacidad para modular la función endotelial, mitigar la inflamación y proteger contra la lesión isquémica. Se ha descubierto que dosis no tóxicas de fármacos con PQQ son útiles como agentes cardioprotectores, potencialmente valiosos en el tratamiento de diversas afecciones cardíacas, como la lesión por isquemia-reperfusión, la insuficiencia cardíaca congestiva, el paro cardíaco y el infarto de miocardio. Se ha descubierto que la PQQ modula vías de señalización cardioprotectoras, como la regulación del canal mitocondrial mitoKATP, la vía óxido nítrico-proteína quinasa C, y la vía de la enzima convertidora de angiotensina. Estos hallazgos se basan en literatura animal y de patentes; hasta el momento de redactar este documento no se han reportado ensayos clínicos bien controlados en poblaciones cardíacas humanas en la literatura revisada por pares.
4.5 Neuroprotección
Fuerza de la evidencia: preclínica/mecanística; datos limitados de traducción a humanos.
Dadas sus potentes propiedades antioxidantes, incluida la captación de radicales libres y la reducción del estrés oxidativo, la PQQ es prometedora para posibles aplicaciones tanto en el tratamiento como en la prevención de enfermedades neurodegenerativas asociadas al envejecimiento. La expresión de la superóxido dismutasa 2 (SOD-2) a nivel transcripcional se mejoró significativamente con la exposición a PQQ. Al unirse al exceso de glutamato, la PQQ podría aliviar los deterioros de memoria y la neurotoxicidad causados por la D-galactosa. La PQQ es un potente nutriente neuroprotector frente a la neurotoxicidad inducida por 6-hidroxidopamina, la neurotoxicidad inducida por metilmercurio, y la neurotoxicidad mediada por N-metil-D-aspartato en modelos preclínicos. La traducción de estos hallazgos a contextos terapéuticos humanos aún no se ha establecido mediante ensayos clínicos a gran escala.
4.6 Función mitocondrial, metabolismo energético y obesidad
Fuerza de la evidencia: preclínica (animal/celular); datos limitados de ensayos metabólicos directos en humanos.
Se han estudiado los posibles beneficios para la salud de la PQQ considerando sus propiedades antioxidantes y antiinflamatorias. Además, se ha demostrado que la PQQ influye significativamente en las funciones de las mitocondrias, los orgánulos responsables de la producción de energía dentro de las células, cuya disfunción está asociada con diversas afecciones de salud, incluidas las complicaciones de la obesidad. La ausencia de PQQ en la dieta produce una respuesta similar a una deficiencia relacionada con una vitamina, con recuperación al restituir la PQQ de manera dependiente de la dosis. La deficiencia de PQQ resulta en una amplia variedad de respuestas sistémicas, incluida la función inmunitaria comprometida, el deterioro del crecimiento y un rendimiento reproductivo anormal en ratones y ratas. Los estudios metabólicos en humanos que examinan específicamente estos parámetros son limitados y se circunscriben principalmente a un pequeño estudio cruzado exploratorio (Harris et al., 2013, descrito anteriormente).
4.7 Salud de la piel
Fuerza de la evidencia: observación preliminar en humanos; requiere replicación.
Se descubrió que la PQQ suprime la pérdida de humedad de la piel y aumenta la expresión de PGC-1α en un contexto de estudio observacional, lo que sugiere una posible relevancia para la función de barrera cutánea. El vínculo mecanístico a través de PGC-1α es coherente con los efectos mitocondriales de la PQQ, pero la base de evidencia clínica es escasa.
5. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con la PQQ
- Sistema nervioso central: la PQQ tiene propiedades redox y ejerce efectos antioxidantes, neuroprotectores y de biogénesis mitocondrial. La evidencia clínica respalda mejoras modestas en determinados parámetros cognitivos.
- Sistema mitocondrial / energía celular: la PQQ funciona como cofactor redox implicado en la producción de energía celular y es conocida por su papel en el respaldo de la función mitocondrial, la salud cerebral y la longevidad celular.
- Sistema inmunitario: la PQQ es vital para los mamíferos, y desempeña un papel crucial en la mejora de la función inmunitaria.
- Sistema cardiovascular: evidencia preclínica de cardioprotección y efectos antiisquémicos, mediados por vías mitocondriales y redox.
- Sistema endocrino/metabólico: la PQQ ha mostrado posibles beneficios para la salud debido a sus funciones promotoras del crecimiento, antidiabéticas, antiobesidad y neuroprotectoras. Estos hallazgos se basan principalmente en datos en animales.
- Sistema reproductivo: la PQQ está asociada a procesos biológicos como la mitocondriogénesis, la reproducción, el crecimiento y el envejecimiento. Los modelos animales de deficiencia muestran un rendimiento reproductivo anormal.
- Piel: evidencia preliminar en humanos sobre efectos en la retención de humedad de la piel y en la actividad mediada por PGC-1α.
6. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios
Los ensayos clínicos en humanos han utilizado generalmente dosis de PQQ que van de 10 mg a 20 mg al día. Las siguientes dosis específicas se reportan en la literatura citada:
- 20 mg al día durante 12 semanas (ensayo cognitivo doble ciego, controlado con placebo, en adultos de 20 a 65 años).
- Dosis única de 0,2 mg de PQQ/kg (Estudio 1) y dosis diaria de 0,3 mg de PQQ/kg (Estudio 2), administradas en una bebida con sabor a fruta en un estudio metabólico cruzado en humanos con 10 sujetos.
- PQQ sola o PQQ con CoQ10 tomada durante 24 semanas en un ensayo doble ciego, controlado con placebo, en adultos mayores con problemas de memoria (Koikeda et al., 2011).
- Se realizaron doce estudios clínicos con PQQ con dosis de hasta 100 mg/día durante hasta 24 semanas, y estos estudios no plantearon preocupaciones de seguridad, según la evaluación del Panel de la EFSA.
- El solicitante de la autorización de nuevo alimento ante la EFSA tenía la intención de comercializar la PQQ con un nivel máximo propuesto de consumo de 20 mg/día (correspondiente a 0,29 mg/kg de peso corporal al día para una persona de 70 kg).
- El nivel de ingesta basal de PQQ considerado para la suplementación es de 20 mg/día.
- En un ensayo clínico registrado con atletas no entrenados en resistencia, el contenido de PQQ por cápsula era de 10 mg, y la indicación fue tomar dos cápsulas cada noche durante 6 semanas (20 mg/día en total).
Tanto en humanos como en modelos animales, las concentraciones endógenas de PQQ en fluidos biológicos y tejidos suelen oscilar entre 3 y 54 nM, según la ingesta dietética, el tipo de tejido y las condiciones fisiológicas. El nivel propuesto de consumo suplementario (20 mg/día) es al menos 250 veces superior a la ingesta basal estimada de PQQ que se produce de forma natural en los alimentos.
7. Seguridad, toxicología y consideraciones destacadas
7.1 Estatus regulatorio de seguridad
La sal disódica de pirroloquinolina quinona (PQQ) fue aprobada como nuevo ingrediente alimentario por la FDA en 2008. Actualmente también está aprobada como alimento en Japón y en la UE. En 2012, Health Canada aprobó la PQQ como alimento natural para la salud. De conformidad con el Reglamento (UE) 2015/2283, la Comisión Europea modificó el anexo para autorizar las sales sódicas de pirroloquinolina quinona en suplementos dietéticos para adultos, excluyendo a las mujeres embarazadas y en período de lactancia. La dosis máxima es de 20 mg/día.
7.2 Estudios toxicológicos y NOAEL
El nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) de 100 mg/kg de peso corporal al día se estableció a partir de un estudio de toxicidad oral de dosis repetida de 90 días con BioPQQ™. El margen de exposición en relación con la dosis suplementaria propuesta de 20 mg/día en humanos es de 344. El Panel de la EFSA concluye que el nuevo alimento, la sal disódica de pirroloquinolina quinona (BioPQQ™), es seguro bajo las condiciones de uso previstas especificadas por el solicitante.
Se han realizado en ratas un estudio de determinación del rango de dosis de 14 días, un estudio de toxicidad de dosis repetida de 90 días y un estudio de toxicidad renal de 28 días con BioPQQ™. También se realizó un estudio de toxicidad de dosis repetida de 90 días utilizando un producto de PQQ de otro fabricante con una pureza del 98 %.
7.3 Genotoxicidad
Se realizaron con PQQ un ensayo de mutación inversa bacteriana in vitro, tres pruebas de aberración cromosómica in vitro y una prueba de micronúcleos in vivo. Con base en estos estudios, el Panel concluye que no existe preocupación en cuanto a la genotoxicidad potencial de la PQQ. Se concluyó que la sal disódica de PQQ no tiene actividad genotóxica in vivo. Se consideró que las respuestas débiles observadas en la prueba in vitro en células CHL tenían poca relevancia bajo las condiciones de exposición humana probable.
7.4 Potencial prooxidante
La PQQ exhibe un comportamiento redox dependiente del contexto. La evidencia in vitro a altas concentraciones muestra actividad prooxidante mediante la generación de peróxido de hidrógeno. Sin embargo, dadas las bajas concentraciones plasmáticas alcanzadas a los niveles de uso propuestos (es decir, del orden de nM), el Panel de la EFSA no considera que exista una preocupación de seguridad respecto a una actividad prooxidante del nuevo alimento. Se destacó que las funciones antioxidantes-prooxidantes dependen en gran medida de la dosis y que el sistema antioxidante-prooxidante se encuentra en un equilibrio muy sensible.
7.5 Consideraciones renales
Se observaron cambios funcionales y morfológicos en los riñones cuando se inyectó PQQ por vía intraperitoneal a ratas a una dosis de 11,5 mg/kg (Watanabe et al., 1989). Esta observación se obtuvo mediante la vía intraperitoneal, no la vía oral utilizada en humanos, y a dosis considerablemente más altas que los niveles de uso suplementario. Los doce estudios clínicos realizados por el solicitante no plantean preocupaciones de seguridad. Sin embargo, el Panel de la EFSA señala que estos estudios no fueron diseñados para evaluar la función renal y tienen un valor limitado para la evaluación de seguridad. La EFSA identificó el monitoreo de la función renal como una brecha en el expediente de seguridad y recomendó estudios adicionales de toxicidad crónica y carcinogenicidad a largo plazo.
7.6 Poblaciones excluidas de la aprobación regulatoria
El uso previsto es para suplementos alimenticios destinados a adultos sanos, excepto mujeres embarazadas y en período de lactancia. Los suplementos alimenticios que contienen PQQ no están destinados a su uso por niños. Estas exclusiones se basan en la ausencia de datos, no en un daño demostrado.
7.7 Absorción, distribución y metabolismo
La información sobre la absorción, distribución, metabolismo y excreción de la PQQ en animales y humanos es limitada. La información sobre la absorción, distribución, metabolismo y excreción de la PQQ en animales y humanos es limitada. Esta es una brecha de datos explícitamente reconocida tanto por los revisores de la EFSA como de la FDA. Dado que los niveles de PQQ en tejidos y fluidos corporales humanos son 5 a 10 veces más bajos que los que se encuentran en los alimentos, es probable que la PQQ presente en los tejidos humanos derive, al menos en parte, de la dieta.
7.8 Brechas de datos sobre el uso crónico a largo plazo
Considerando la baja ingesta basal de PQQ en comparación con la ingesta propuesta del compuesto altamente purificado a través de suplementos alimenticios, y el posible consumo a largo plazo de dichos suplementos por parte de algunos consumidores, los revisores de la EFSA consideraron necesaria una evaluación toxicológica completa, incluidos estudios destinados a examinar la posible toxicidad crónica y la carcinogenicidad. Esta sigue siendo una brecha de datos vigente en el expediente regulatorio del compuesto, según las evaluaciones públicas más recientes disponibles.
Referencias
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