Ácido Eicosapentaenoico (EPA)
1. Identidad
Nombres Químicos y Nomenclatura
El ácido eicosapentaenoico (EPA; también conocido como ácido icosapentaenoico) es un ácido graso omega-3 designado en la literatura fisiológica como 20:5(n−3). También lleva el nombre trivial de ácido timnodónico. En estructura química, el EPA es un ácido carboxílico con una cadena de 20 carbonos y cinco dobles enlaces cis; el primer doble enlace se localiza en el tercer carbono desde el extremo omega. La forma natural biológicamente activa es el ácido (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaenoico, con todos los dobles enlaces en configuración cis.
El ALA contiene 18 átomos de carbono, mientras que el EPA y el DHA se consideran omega-3 de cadena larga (LC) porque el EPA contiene 20 carbonos y el DHA contiene 22. Los AGPI se designan frecuentemente según su número de átomos de carbono y de dobles enlaces. El ALA, por ejemplo, se conoce como C18:3n-3. De manera similar, el EPA se conoce como C20:5n-3 y el DHA como C22:6n-3.
El EPA es un ácido graso poliinsaturado (AGPI) que actúa como precursor de la prostaglandina-3 (que inhibe la agregación plaquetaria), el tromboxano-3 y los eicosanoides leucotrieno-5.
Fuentes Naturales
El EPA y el DHA se encuentran en mariscos y pescados, especialmente en peces de agua fría como el salmón, la caballa y el atún, así como en crustáceos/moluscos y en suplementos de aceite de pescado. Se obtiene en la dieta humana al consumir pescado graso o aceite de pescado —de hígado de bacalao, arenque, caballa, salmón, menhaden y sardina— y también se encuentra en la leche materna humana.
Dado que el suministro de aceite de pescado —la fuente natural más abundante y ampliamente utilizada de EPA y DHA— está disminuyendo significativamente, se requieren fuentes biológicas alternativas y sostenibles para proporcionar AGPI-CL en altas cantidades y calidad. Una alternativa comercialmente significativa son las microalgas: Almega®PL es un aceite rico en compuestos polares (>15%) derivado de la microalga Nannochloropsis que contiene EPA (>25%) sin DHA.
Las células de mamíferos no pueden sintetizar AGPI de cadena larga de novo, aunque el EPA puede sintetizarse a partir del ácido graso esencial ácido α-linolénico (ALA), 18:3(ω-3), pero la conversión es mínima. La forma más efectiva de enriquecer las células con EPA es mediante la ingesta dietética de aceites de pescado.
Formas y Preparaciones Comunes
El EPA está disponible en varias formas químicas distintas como suplemento dietético y como fármaco de prescripción:
- Ácido graso libre (FFA): La forma natural, no modificada, del EPA tal como se presenta en el pescado entero y en muchos aceites de pescado de grado alimentario.
- Forma de triglicérido (TG): EPA esterificado a un esqueleto de glicerol, como se encuentra en los concentrados de aceite de pescado re-esterificados en triglicérido (rTG).
- Forma de éster etílico (EE): Actualmente existe un método para producir EPA a partir de fuentes naturales como el aceite de kril. Durante la purificación, el EPA se convierte en su forma de éster etílico y luego puede restaurarse a su forma de ácido libre.
- Forma de fosfolípido (PL): Una forma que se encuentra naturalmente en las algas es la forma de lípido polar —una mezcla de varias formas no-TG/EE, incluyendo PC (fosfatidilcolina), LPC (lisofosfatidilcolina) y otros fosfolípidos.
- Icosapent etílico (fármaco de prescripción): El icosapent etílico se fabrica a partir del ácido graso omega-3 EPA. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) otorgó la aprobación del icosapent etílico en 2012 a Amarin Corporation, convirtiéndolo en el segundo medicamento a base de aceite de pescado después de los ésteres etílicos de ácidos omega-3 (nombre comercial Lovaza, aprobado a su vez en 2004). En diciembre de 2019, la FDA también aprobó Vascepa como el primer fármaco específicamente "para reducir el riesgo cardiovascular en personas con niveles elevados de triglicéridos".
Los suplementos de aceite de pescado se presentan en forma líquida, en cápsulas y en píldoras. Los ésteres etílicos de ácidos omega-3, los ácidos carboxílicos omega-3 y los ésteres etílicos de ácidos omega-3 A contienen tanto EPA como DHA, mientras que el icosapent etílico contiene únicamente ésteres etílicos de EPA.
2. Uso Tradicional e Histórico
Tradiciones Dietéticas Prescientíficas
Si bien el EPA como compuesto químico aislado no se identificó hasta mediados del siglo XX, las poblaciones que consumían grandes cantidades de animales marinos grasos han demostrado desde hace mucho tiempo patrones de salud asociados con una alta ingesta de omega-3. A comienzos de la década de 1970, los inuit todavía eran una sociedad de cazadores y pescadores, que vivía principalmente de carne de foca y pescado. Las enfermedades cardíacas representaban el 5,3 por ciento de las muertes entre los hombres groenlandeses de 45 a 64 años, comparado con sus contrapartes estadounidenses que consumían una dieta muy distinta, donde el 40 por ciento de las muertes se debían a enfermedad coronaria. La dieta tradicional inuit constituye así uno de los contextos dietéticos históricamente más significativos para el alto consumo de EPA, aunque sus efectos sobre la salud no se atribuyeron específicamente al EPA hasta el análisis bioquímico moderno.
El aceite de hígado de bacalao —una fuente rica tanto en EPA como en DHA— tiene un historial documentado de uso medicinal en el norte de Europa que se extiende varios siglos. Las comunidades pesqueras noruegas e islandesas lo han utilizado tradicionalmente para prevenir y tratar afecciones musculoesqueléticas y para mantener la salud general durante los fríos inviernos dependientes de la pesca, aunque estas preparaciones no estaban caracterizadas químicamente y su contenido de EPA no se conocía en esa época.
Descubrimiento Científico y Surgimiento de la Investigación sobre EPA
El Dr. Jörn Dyerberg es un pionero en el mundo de los ácidos grasos omega-3, habiendo hecho el descubrimiento de sus importantes beneficios para la salud cardíaca hace más de cuatro décadas mientras investigaba a los inuit nativos de Groenlandia. Junto con su colega el Dr. Hans Olaf Bang, ambos emprendieron una investigación que comenzó a finales de la década de 1960 y se prolongó hasta bien entrada la década de 1970. Comenzó con su curiosidad sobre la dieta alta en grasas de los inuit y su muy baja incidencia de enfermedad cardíaca.
Sus hallazgos iniciales, publicados en The Lancet en junio de 1971, los sorprendieron: el inuit groenlandés promedio tenía niveles de colesterol sérico y de lípidos más bajos que el danés promedio. Sus niveles también eran más bajos que los de los inuit que vivían en Dinamarca, lo que sugería una explicación ambiental, y no genética.
Fue en una publicación posterior de 1975 en el American Journal of Clinical Nutrition donde detallaron los omega-3 específicos ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA). Esto condujo a varias publicaciones fundamentales durante las siguientes décadas y a una corriente de interés en estas moléculas recién descubiertas.
Tras su investigación en Groenlandia, los investigadores publicaron un artículo fundamental en The Lancet el 15 de julio de 1978, titulado "Eicosapentaenoic acid and prevention of thrombosis and atherosclerosis?" (¿Ácido eicosapentaenoico y prevención de la trombosis y la aterosclerosis?). Aquí presentaron datos que respaldaban la idea de que el EPA (proveniente de los mariscos y pescados consumidos por este pueblo inuit) podría sustituir al ácido araquidónico en la vía de la ciclooxigenasa en las plaquetas y reducir la "adherencia" plaquetaria.
El avance decisivo llegó en la década de 1970, cuando Dyerberg y Bang reportaron que la baja incidencia de enfermedad coronaria aterosclerótica en los esquimales de Groenlandia se debía al alto contenido de lípidos marinos de su dieta. Posteriormente encontraron que el EPA, que estaba aumentado en el plasma de los esquimales, inhibía la agregación plaquetaria, y concluyeron que la baja incidencia de enfermedad coronaria se debía al efecto antitrombótico del EPA.
Se encontró que la ingesta promedio de EPA y DHA entre los inuit era de más de 13 g por día, mientras que los estadounidenses consumían menos de 200 mg, y casi el 25% no tenía ninguna ingesta de omega-3.
La primera preparación de EPA altamente purificada para uso humano se desarrolló en Japón. Esto eventualmente condujo a los grandes ensayos clínicos japoneses a gran escala y, en última instancia, al desarrollo farmacéutico global de productos de EPA purificado.
3. Constituyentes Clave y Mecanismos de Acción
Identidad Bioquímica
Los ácidos grasos de cadena larga influyen en la inflamación a través de una variedad de mecanismos; muchos de estos están mediados por, o al menos asociados con, cambios en la composición de ácidos grasos de las membranas celulares. Los cambios en estas composiciones pueden modificar la fluidez de la membrana, la señalización celular que conduce a una expresión génica alterada, y el patrón de producción de mediadores lipídicos. Las células involucradas en la respuesta inflamatoria son típicamente ricas en el ácido graso n-6 ácido araquidónico, pero el contenido de ácido araquidónico y de los ácidos grasos n-3 EPA y DHA puede alterarse mediante la administración oral de EPA y DHA.
Modulación de Eicosanoides
El EPA y el DHA son capaces de inhibir parcialmente varios aspectos de la inflamación, incluyendo la quimiotaxis de leucocitos, la expresión de moléculas de adhesión y las interacciones adhesivas leucocito-endotelio, la producción de eicosanoides como prostaglandinas y leucotrienos a partir del ácido graso n-6 ácido araquidónico, la producción de citocinas inflamatorias, y la reactividad de los linfocitos T-helper 1. Además, el EPA da lugar a eicosanoides que a menudo tienen menor potencia biológica que los producidos a partir del ácido araquidónico, y el EPA y el DHA dan lugar a mediadores antiinflamatorios y proresolutivos de la inflamación llamados resolvinas, protectinas y maresinas.
Una de las teorías tradicionales es que los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 compiten con el sustrato omega-6 canónico ácido araquidónico para generar eicosanoides como las prostaglandinas de la serie 3 y los leucotrienos de la serie 5, que se considera que son más antiinflamatorios que sus contrapartes derivadas del ácido araquidónico.
Mediadores Proresolutivos Especializados (SPM)
Las resolvinas son una familia de mediadores lipídicos derivados de los ácidos grasos poliinsaturados omega-3, incluido el EPA, que se generan durante la fase de resolución de la inflamación aguda. La serie E de resolvinas (resolvina E1, E2 y E3) se biosintetiza a partir de un intermediario común, el ácido 18-hidroxi-eicosapentaenoico (18-HEPE), generado por la conversión del EPA mediada por la ciclooxigenasa (COX)-2, y se ha demostrado que posee propiedades antiinflamatorias significativas, protegiendo así a los órganos del daño colateral. Se ha planteado la hipótesis de que estas resolvinas de la serie E contribuyen a las acciones beneficiosas que se han atribuido al EPA en ciertas enfermedades humanas, particularmente aquellas en las que se sospecha que la inflamación es un componente clave de la patogénesis.
Más recientemente, los investigadores descubrieron que tanto el EPA como el DHA podían convertirse enzimáticamente in vivo en nuevos mediadores lipídicos bioactivos —denominados resolvinas, protectinas y maresinas (colectivamente denominados mediadores proresolutivos especializados)— que estimulan la resolución de la inflamación y han demostrado ser órdenes de magnitud más potentes que sus precursores.
Modulación de Factores de Transcripción
Los mecanismos subyacentes a las acciones antiinflamatorias del EPA y el DHA incluyen la alteración de la composición de ácidos grasos de los fosfolípidos de la membrana celular, la disrupción de las balsas lipídicas (lipid rafts), la inhibición de la activación del factor de transcripción proinflamatorio factor nuclear κB, reduciendo así la expresión de genes inflamatorios, y la activación del factor de transcripción antiinflamatorio receptor activado por proliferadores peroxisomales γ (PPARγ).
Mecanismo de Reducción de Triglicéridos
Existe fuerte evidencia de que la reducción en la concentración de triglicéridos es causada por mecanismos como la reducción de la síntesis y secreción hepática de triglicéridos-VLDL y el aumento del aclaramiento de triglicéridos de los quilomicrones y las partículas de VLDL. A nivel celular, el EPA inhibe la acción de la acil CoA:1,2 diacilglicerol aciltransferasa, aumenta la beta-oxidación mitocondrial y peroxisomal hepática, y así produce una reducción en la síntesis hepática de triglicéridos, disminuyendo sus niveles en sangre.
Acciones sobre la Placa y Antitrombóticas
Se ha observado un aumento de la composición lipídica de EPA en especímenes de placa carotídea y un aumento de la razón EPA/ácido araquidónico circulante tras el tratamiento con EPA. El EPA inhibe la agregación plaquetaria bajo algunas condiciones ex vivo. Los análisis de mediación del ensayo REDUCE-IT sugirieron que la reducción de triglicéridos explicaba una minoría del beneficio del fármaco, con aproximadamente dos tercios del beneficio causado por el gran aumento del EPA sérico ocurrido durante el tratamiento. Este hallazgo implica mecanismos pleiotrópicos significativos más allá de la reducción de lípidos.
Mecanismos Neurológicos
El conjunto de evidencia existente demuestra que los ácidos grasos omega-3, en particular el EPA y el DHA, tienen efectos antidepresivos que pueden atribuirse a su modulación de la neuroinflamación, la función de los neurotransmisores y la neuroplasticidad. A pesar de la diferente bioactividad entre el EPA y el DHA, existe una base biológica sólida que respalda su potencial ansiolítico y antidepresivo, que comprende la modulación de las propiedades de la membrana neuronal, la expresión de receptores y la neurotransmisión, actividad antioxidante, antiinflamatoria y proresolutiva, y la promoción de la neuroplasticidad y la neuroprotección.
4. Evidencia Científica por Área de Uso
4.1 Enfermedad Cardiovascular y Reducción de Triglicéridos
Fuerza de la evidencia: Sólida para la reducción de triglicéridos; significativa pero controvertida para la reducción de eventos cardiovasculares mayores.
Los ácidos grasos omega-3 como el EPA pueden reducir el riesgo de eventos de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) a través de varios mecanismos, incluyendo la reducción de triglicéridos (TG), la estabilización de membranas, y propiedades antitrombóticas, antiinflamatorias o antiarrítmicas.
Ensayo JELIS: El primer ensayo prospectivo, aleatorizado y a gran escala sobre el tratamiento combinado con una estatina y EPA demostró que la adición de EPA a la terapia con estatinas proporciona un beneficio adicional en la prevención de eventos coronarios mayores, aparentemente a través de mecanismos independientes de los lípidos. El Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS) evaluó los efectos del uso a largo plazo de EPA 1.800 mg/día además de una estatina en pacientes japoneses con hipercolesterolemia. JELIS se diseñó como un ensayo prospectivo, aleatorizado, abierto, con evaluación de resultados ciega (blinded-endpoint), con un seguimiento máximo de 5 años. En el ensayo JELIS, en el que participaron más de 18.000 personas que tomaban estatinas y ya sea 1,8 g de EPA purificado o un placebo diariamente durante cinco años, los participantes que recibieron el suplemento de EPA experimentaron una reducción del 19% en los eventos cardiovasculares. Sin embargo, aquellos con niveles más altos de triglicéridos (>150 mg/dL) y HDL-C más bajo (<40 mg/dL) experimentaron una reducción del 53% en los eventos cardiovasculares con el tratamiento con EPA.
Ensayo REDUCE-IT: El ensayo Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl–Intervention Trial (REDUCE-IT) mostró un beneficio cardiovascular significativo del EPA en comparación con el placebo en 8.179 pacientes tratados con estatinas con triglicéridos elevados y enfermedad cardiovascular o diabetes. En REDUCE-IT, 8.179 pacientes de alto riesgo recibieron 3,6 g/día de EPA como éster etílico o aceite mineral como placebo, con un seguimiento medio de 4,9 años. El ensayo REDUCE-IT mostró grandes reducciones de riesgo relativas y absolutas en eventos isquémicos con icosapent etílico (un éster etílico de EPA de grado farmacéutico altamente purificado), incluyendo una reducción significativa de la muerte cardiovascular en pacientes de prevención secundaria y de prevención primaria de alto riesgo con triglicéridos levemente a moderadamente elevados. Curiosamente, el beneficio se extendió a través de todo el rango de valores basales de triglicéridos en el ensayo, incluyendo el subgrupo de pacientes que ingresaron al ensayo con niveles normales de triglicéridos.
Ensayo STRENGTH y la Controversia de REDUCE-IT: Un ensayo posterior —STRENGTH (Study to Assess Statin Residual Risk with Epanova in High Cardiovascular Risk Patients with Hypertriglyceridemia)— no mostró una reducción significativa de los eventos cardiovasculares adversos mayores con una combinación de EPA y DHA entre 13.078 pacientes tratados con estatinas en comparación con el placebo. REDUCE-IT utilizó éster etílico de EPA con aceite mineral como control, mientras que STRENGTH utilizó una formulación de ácido carboxílico tanto de EPA como de DHA con aceite de maíz como control. Notablemente, REDUCE-IT demostró una reducción en el riesgo de MACE con EPA, mientras que STRENGTH no mostró tal beneficio con la combinación de EPA y DHA. A pesar de la extensa discusión tras la publicación de estos ensayos, las razones subyacentes de esta discrepancia siguen siendo elusivas.
El ensayo REDUCE-IT ha estado inmerso en controversia, con sugerencias de que el beneficio observado podría haberse exagerado debido al uso de un placebo perjudicial.
Evidencia Metaanalítica: Un metaanálisis de 38 ensayos controlados aleatorizados encontró que los ácidos grasos omega-3 mejoraron los resultados cardiovasculares, con una mayor reducción del riesgo cardiovascular en los estudios de EPA solo en comparación con los de suplementos combinados de EPA más DHA. Un metaanálisis de ensayos con EPA mostró mayores reducciones de riesgo relativo en los resultados cardiovasculares que los de EPA+DHA. Varias recomendaciones de guías clínicas respaldaron el éster etílico purificado de EPA tras REDUCE-IT.
Reducción de Triglicéridos (Hallazgo Consistente): Tanto el EPA como el DHA reducen los niveles de triglicéridos, siendo probable que el DHA tenga un efecto ligeramente mayor. La FDA recomienda no exceder los 3 g/día de EPA y DHA combinados, con hasta 2 g/día provenientes de suplementos dietéticos.
Datos Observacionales del Biobanco del Reino Unido: Un gran análisis prospectivo basado en datos del UK Biobank siguió a más de 415.000 personas de 40 a 69 años durante 12 años. Se encontró que, entre los participantes sin ECV preexistente, el uso regular de suplementos de aceite de pescado se asoció con un mayor riesgo de desarrollar fibrilación auricular (HR: 1,13; IC del 95%: 1,10–1,17) y un riesgo ligeramente elevado de accidente cerebrovascular (HR: 1,05; IC del 95%: 1,00–1,11). Este hallazgo observacional contrasta con la evidencia de los ECA y subraya la incertidumbre residual en los contextos de prevención primaria.
4.2 Depresión y Trastornos del Ánimo
Fuerza de la evidencia: Moderada, particularmente para las formulaciones predominantes en EPA como terapia adyuvante.
Los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 han recibido considerable atención en el campo de la salud mental, en particular en lo referente al tratamiento de la depresión. Un conjunto de evidencia examina el papel de los ácidos grasos omega-3 en la prevención y el tratamiento de los trastornos depresivos. No obstante, los ensayos clínicos de suplementación con omega-3 han arrojado resultados inconsistentes. Algunos estudios han demostrado reducciones significativas de los síntomas depresivos tras el tratamiento con omega-3, mientras que otros han mostrado un impacto beneficioso mínimo o nulo.
Evidencia Clave de ECA: Peet y Horrobin (2002) llevaron a cabo un estudio aleatorizado, controlado con placebo, de búsqueda de dosis, de etil-eicosapentaenoato (EPA) como monoterapia en 70 adultos (de 18 a 70 años) con depresión persistente a pesar del tratamiento con un antidepresivo estándar. Los sujetos que recibieron 1 g/día de EPA mostraron tasas de respuesta significativamente más altas que los sujetos que recibieron placebo (53% frente a 29%), con una mejoría notable del estado de ánimo depresivo, la ansiedad, las alteraciones del sueño, el cansancio, la disminución de la libido y la ideación suicida. El grupo de 2 g/día mostró poca evidencia de diferencia fármaco-placebo, y el grupo de 4 g/día mostró una tendencia no significativa hacia la mejoría.
Evidencia Metaanalítica: Un metaanálisis analizó 26 estudios que incluían a 2.160 participantes y mostró un efecto beneficioso general de los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 sobre los síntomas depresivos (DME = −0,28; P = 0,004). En comparación con el placebo, las formulaciones puras de EPA (=100% EPA) y las formulaciones predominantes en EPA (≥60% EPA) demostraron beneficios clínicos con una dosis de EPA ≤1 g/día (DME = −0,50; P = 0,003, y DME = −1,03; P = 0,03, respectivamente), mientras que las formulaciones puras de DHA y predominantes en DHA no mostraron tales beneficios.
Los resultados respaldan los efectos antidepresivos del EPA en proporciones ≥60% del EPA + DHA total en una población principalmente clínica, en dosis ≥1 g/día y <2 g/día. Sin embargo, el EPA en dosis ≥2 g/día no parece ser eficaz contra la gravedad de la depresión.
La suplementación con omega-3 redujo significativamente los síntomas depresivos en comparación con el placebo, con un tamaño de efecto combinado de g de Hedge = −0,45 (p<0,01). Los efectos más pronunciados se observaron en individuos con síntomas depresivos de moderados a graves. El análisis de subgrupos reveló que la suplementación con EPA fue más eficaz cuando se combinó con antidepresivos.
A pesar de las limitaciones metodológicas, las revisiones sistemáticas y metaanálisis recientes coinciden en respaldar la utilidad clínica de las formulaciones ricas en EPA, especialmente en la terapia adyuvante para la depresión resistente al tratamiento (DRT), la depresión bipolar (fase depresiva) y los trastornos del ánimo perinatales.
Limitaciones: La heterogeneidad metodológica —incluyendo la variabilidad en el tamaño de la muestra, los criterios diagnósticos, la duración del tratamiento y, en particular, el uso de placebos biológicamente activos como el aceite de oliva o de girasol— complica las comparaciones entre ensayos y puede atenuar los tamaños de efecto reales.
4.3 Inflamación y Artritis Reumatoide
Fuerza de la evidencia: Moderada. La evidencia clínica más consistente en enfermedad inflamatoria es para la artritis reumatoide.
Como resultado de sus acciones antiinflamatorias, los AGPI n-3 marinos tienen eficacia terapéutica en la artritis reumatoide, aunque los beneficios en otras enfermedades y afecciones inflamatorias no se han demostrado de manera inequívoca.
El EPA y el DHA son capaces de inhibir parcialmente varios aspectos de la inflamación, incluyendo la quimiotaxis de leucocitos, la expresión de moléculas de adhesión y las interacciones adhesivas leucocito-endotelio, la producción de eicosanoides como prostaglandinas y leucotrienos a partir del ácido graso n-6 ácido araquidónico, la producción de citocinas inflamatorias y la reactividad de las células T.
Un creciente cuerpo de evidencia indica que los ácidos grasos omega-3 pueden prevenir o mejorar los síntomas asociados con afecciones de salud crónicas como la enfermedad cardiovascular, la enfermedad neurodegenerativa y la artritis reumatoide, y pueden ser beneficiosos en el combate de enfermedades relacionadas con el envejecimiento.
4.4 Hipertrigliceridemia (Uso de Prescripción)
Fuerza de la evidencia: Sólida. Indicación aprobada por la FDA.
VASCEPA es un éster etílico de EPA indicado como adyuvante de la terapia con estatinas máximamente tolerada para reducir el riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, revascularización coronaria y angina inestable que requiera hospitalización en pacientes adultos con niveles elevados de triglicéridos (TG) (≥150 mg/dL) y enfermedad cardiovascular establecida o diabetes mellitus, y 2 o más factores de riesgo adicionales para enfermedad cardiovascular.
El icosapent etílico y los ésteres etílicos de ácidos omega-3 están aprobados para adultos con triglicéridos muy altos (≥500 mg/dL) como adyuvante de la dieta para disminuir los niveles de triglicéridos y reducir los eventos cardiovasculares.
4.5 EPA Derivado de Microalgas: Efectos sobre el Colesterol
La terapia con EPA altamente purificado ha demostrado ser particularmente eficaz en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular, pero se sabe menos sobre los beneficios de la suplementación exclusivamente con EPA para la población general sana. Un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de extracto de microalgas rico en EPA (derivado de Nannochloropsis) en 120 participantes a quienes se les dio 1 g/día del extracto algal de EPA o placebo durante 12 semanas, midió las diferencias en el Índice Omega-3, marcadores cardiometabólicos y otros indicadores generales de salud al inicio, a las seis y a las 12 semanas.
5. Sistemas Corporales y Áreas de Salud
El EPA se ha investigado en relación con los siguientes sistemas corporales y áreas de salud principales:
- Sistema Cardiovascular: El EPA está bien descrito en numerosos estudios que abordan la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares debido a sus propiedades reductoras de la presión arterial y antiinflamatorias. La evidencia abarca la reducción de triglicéridos, los efectos antiplaquetarios, la estabilización de placas y la reducción de eventos cardiovasculares adversos mayores en poblaciones de alto riesgo que toman estatinas.
- Sistema Inmunológico e Inflamatorio: Los efectos antiinflamatorios de los AGPI n-3 marinos sugieren que pueden ser útiles como agentes terapéuticos en trastornos con un componente inflamatorio. Esto incluye la artritis reumatoide, las afecciones inflamatorias intestinales y la inflamación sistémica.
- Sistema Nervioso Central / Salud Mental: Los ácidos grasos omega-3, particularmente el EPA y el DHA, exhiben propiedades antiinflamatorias, optimizan la transmisión serotoninérgica y estabilizan las membranas neuronales. Las formulaciones predominantes en EPA tienen la evidencia clínica más consistente para la depresión.
- Metabolismo Lipídico / Sistema Hepático: El EPA reduce la síntesis hepática de VLDL, disminuye los triglicéridos circulantes y modifica los perfiles de las partículas de lipoproteínas. Sus efectos sobre el LDL-colesterol son menos consistentes y pueden diferir de los del DHA.
- Sistema Plaquetario y de Coagulación: El EPA inhibe la agregación plaquetaria al competir con el ácido araquidónico en la vía de la ciclooxigenasa, produciendo tromboxano A3 (menos proagregante) en lugar de tromboxano A2.
- Sistema Endocrino / Metabólico: El EPA se ha estudiado en el contexto de la obesidad y la diabetes debido a sus propiedades antiinflamatorias y reductoras de la presión arterial.
- Salud Ocular: El EPA y el DHA se han estudiado en la enfermedad de ojo seco con resultados mixtos. Un gran ensayo clínico aleatorizado y doble ciego realizado en los Estados Unidos encontró que el EPA y el DHA provenientes de suplementos de aceite de pescado no son mejores que el placebo para aliviar los síntomas o signos de la enfermedad de ojo seco.
- Salud Perinatal / Reproductiva: Las formulaciones ricas en EPA se han estudiado en los trastornos del ánimo perinatales.
6. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en los Estudios
Las siguientes dosis reflejan las utilizadas o reportadas en la literatura clínica y los documentos regulatorios citados. No constituyen recomendaciones.
- Reducción de triglicéridos / riesgo cardiovascular (prescripción, REDUCE-IT): 8.179 pacientes de alto riesgo recibieron 3,6 g/día de EPA como éster etílico (icosapent etílico) o aceite mineral como placebo, con un seguimiento medio de 4,9 años.
- Reducción de triglicéridos / riesgo cardiovascular (ensayo JELIS): El ensayo JELIS utilizó EPA 1.800 mg/día además de una estatina en pacientes japoneses con hipercolesterolemia.
- Depresión (ECA de Peet y Horrobin, 2002): Un estudio aleatorizado, controlado con placebo, de búsqueda de dosis, utilizó dosis de etil-EPA de 1 g/día, 2 g/día y 4 g/día en 70 adultos con depresión persistente. Los sujetos que recibieron 1 g/día de EPA mostraron tasas de respuesta significativamente más altas que el placebo (53% frente a 29%). El grupo de 2 g/día mostró poca evidencia de diferencia fármaco-placebo.
- Depresión (búsqueda de dosis metaanalítica): Los resultados respaldan los efectos antidepresivos del EPA en dosis ≥1 g/día y <2 g/día en una población principalmente clínica. El EPA en dosis ≥2 g/día no parece ser eficaz contra la gravedad de la depresión.
- EPA derivado de microalgas (colesterol/cardiovascular, ECA): Los participantes (n=120) recibieron 1 g/día de Almega®PL (aceite algal rico en EPA) o placebo durante 12 semanas.
- Enfermedad de ojo seco (ECA referenciado por el NIH): 349 participantes recibieron suplementos diarios de 3.000 mg de omega-3 (2.000 mg de EPA más 1.000 mg de DHA), y 186 recibieron un placebo que contenía 5.000 mg de aceite de oliva.
- Forma de dosificación de prescripción (Vascepa/Vazkepa): El icosapent etílico (Vazkepa®/Vascepa®) está aprobado en una dosis de 4 g por día. Está disponible en cápsulas de gelatina blanda de 1 g (998 mg) de EPA-EE, conteniendo cada cápsula el equivalente a 914 mg de EPA como ácido graso libre. Se recomienda dosificar con las comidas.
Respecto a los límites superiores seguros: según la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA), el consumo a largo plazo de suplementos de EPA y DHA en dosis combinadas de hasta aproximadamente 5 g/día parece ser seguro. Dosis de 2 a 15 g/día de EPA y/o DHA también podrían aumentar el tiempo de sangrado al reducir la agregación plaquetaria. La EFSA señaló que no se ha demostrado que estas dosis causen problemas de sangrado ni afecten la función inmunitaria, la homeostasis de la glucosa o la peroxidación lipídica. De manera similar, la FDA ha concluido que los suplementos dietéticos que proporcionan no más de 5 g/día de EPA y DHA son seguros cuando se usan según lo recomendado.
7. Consideraciones de Seguridad e Interacciones
Perfil de Seguridad General
Los efectos secundarios comúnmente reportados de los suplementos de omega-3 suelen ser leves. Estos incluyen sabor desagradable, mal aliento, acidez estomacal, náuseas, malestar gastrointestinal, diarrea, dolor de cabeza y sudor con olor característico. Los suplementos dietéticos de omega-3, como el aceite de pescado, tienen el potencial de interactuar con medicamentos.
Fibrilación Auricular
Los efectos secundarios más comunes del icosapent etílico (EPA de prescripción) son el dolor musculoesquelético, el edema periférico, la fibrilación auricular y la artralgia. En los ensayos clínicos, el icosapent etílico se asoció con un mayor riesgo de fibrilación auricular o flutter auricular. Entre los participantes sin ECV preexistente en el análisis prospectivo del UK Biobank, el uso regular de suplementos de aceite de pescado se asoció con un mayor riesgo de desarrollar fibrilación auricular (HR: 1,13; IC del 95%: 1,10–1,17). Esta señal se ha observado en múltiples conjuntos de datos de ensayos y observacionales, y se considera una preocupación clínicamente relevante en dosis más altas.
Riesgo de Sangrado
Los AGPI omega-3 no se asociaron con un mayor riesgo de sangrado en general, incluyendo eventos fatales y del sistema nervioso central, en comparación con el control. Sin embargo, los pacientes que reciben EPA purificado en dosis altas pueden incurrir en un riesgo adicional de sangrado, aunque su significancia clínica es muy modesta. El riesgo de sangrado pareció estar más estrechamente asociado con la dosis de EPA que con el uso concomitante de terapia antiplaquetaria.
Dosis de 2 a 15 g/día de EPA y/o DHA también podrían aumentar el tiempo de sangrado al reducir la agregación plaquetaria.
Interacciones Farmacológicas
Los efectos adversos de los suplementos de ácidos grasos omega-3 pueden incluir fibrilación auricular de nueva aparición y una mayor propensión al sangrado. Pueden existir interacciones farmacológicas en personas que reciben aspirina o clopidogrel (Plavix).
Tomar suplementos de aceite de pescado podría reducir ligeramente la presión arterial, lo cual es relevante para las personas que toman medicamentos antihipertensivos.
Notas Adicionales de Seguridad
El omega-3 puede causar raramente sangrado clínico o subclínico, empeoramiento del control glucémico en personas con intolerancia a la glucosa, aumento del colesterol LDL, y posiblemente hipotensión cuando se combina con tratamiento antihipertensivo.
Las personas con una alergia desconocida al pescado o a los mariscos no revelada durante la evaluación pueden experimentar una reacción anafiláctica. En casos raros, los suplementos de aceite de pescado pueden desencadenar reacciones alérgicas.
Los hallazgos de seguridad y eficacia del EPA en sujetos mayores de 60 años no parecieron diferir de los de sujetos menores de 60 años. Las mujeres tendieron a tener una mayor captación de EPA en los fosfolípidos séricos que los hombres; sin embargo, se desconoce la significancia clínica de esto.
La farmacocinética del EPA no se ha estudiado en poblaciones pediátricas. El EPA no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
No está claro si el aceite de pescado es seguro para las personas alérgicas a los mariscos.
La FDA ha reconocido el aceite de pescado de menhaden como Generalmente Reconocido Como Seguro (GRAS) bajo el 21 CFR 184.1472, siempre que la ingesta diaria combinada de EPA y DHA no exceda los 3 g por persona por día.
Referencias
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