Trébol rojo (Trifolium pratense L.): Una referencia integral
1. Identidad y clasificación botánica
Nombre botánico: Trifolium pratense L. Familia: Fabaceae (Leguminosae). Trifolium significa "tres hojas" en latín, mientras que pratense significa "que crece en las praderas". La planta es un miembro perenne de la familia de las leguminosas, estrechamente emparentada con los frijoles y los guisantes.
El trébol rojo también es conocido por los nombres comunes de trébol de vaca, trébol silvestre, trébol púrpura, pan de abeja, hierba de vaca y trébol de pradera. A medida que se propagó desde su hábitat nativo en Europa, el norte de África y Asia central, el trébol rojo fue adoptado por herbolarios rusos, practicantes de la medicina tradicional china y sanadores indígenas norteamericanos.
Los suplementos dietéticos de trébol rojo se utilizan actualmente para tratar los síntomas de la menopausia debido a su alto contenido de las isoflavonas levemente estrogénicas daidzeína, genisteína, formononetina y biochanina A. La importancia de Trifolium pratense L. como suplemento dietético y su uso en la medicina tradicional ha motivado la elaboración de perfiles metabólicos exhaustivos.
Descripción de la planta
Coronada por una suave flor de color rosa intenso con aspecto de cepillo, la planta de trébol rojo es tan bonita como persistente. Aunque prefiere suelos soleados y bien drenados, puede crecer en muchos tipos de condiciones de suelo y clima. Es bien conocida como uno de los mejores cultivos de rotación para fijar nitrógeno en las tierras de cultivo.
Formas y preparaciones comunes
El trébol rojo está disponible en forma de infusiones, tinturas, tabletas y cápsulas, como ungüento para aplicación tópica, y como extractos estandarizados a isoflavonas específicas. Las flores de Trifolium pratense L. se utilizan en la medicina tradicional occidental y en la medicina tradicional china, en una variedad de preparaciones, incluyendo infusiones, decocciones y tinturas.
Dos extractos ampliamente promocionados son Promensil, para el tratamiento de los síntomas de la menopausia, y Trinovin, para la salud prostática. También existen extractos comerciales comercializados para problemas de salud relacionados con la menopausia, como la pérdida ósea y la dislipidemia (Rimostil®).
Las partes aéreas totales del trébol rojo generalmente contienen más isoflavonas que las cabezuelas florales por sí solas, por lo que serían la parte de la planta óptima para elaborar suplementos dietéticos botánicos de isoflavonas.
2. Uso tradicional e histórico
Tradiciones europeas
Los herbolarios europeos documentaron su uso para afecciones respiratorias, cicatrización de heridas y bienestar reproductivo femenino ya desde el siglo XIV. En la tradición popular, el trébol rojo se asoció con la doctrina cristiana de la Trinidad debido a sus hojas trifoliadas; en Inglaterra se llevaba como amuleto mágico para proteger contra el mal. Los griegos y los romanos lo asociaron con las diosas de la tríada, mientras que el trébol recordaba a los sacerdotes celtas su símbolo trilobulado del sol.
El King's American Dispensatory (1898) registró su uso como alterativo y remedio para la tos ferina y otras tos espasmódicas. Describía al trébol rojo como "un excelente alterativo" con utilidad reconocida en la tos ferina y otras tos espasmódicas, incluidas las del sarampión, la bronquitis, la laringitis y la tisis.
Uso indígena norteamericano
El valor del trébol rojo como remedio medicinal se hizo más conocido después de que llegara a América del Norte, donde los herbolarios nativos americanos encontraron numerosos usos medicinales para esta planta común de los caminos. Los pueblos indígenas de América del Norte utilizaban el trébol rojo como tónico de primavera y purificador de la sangre. El trébol rojo se usó como tratamiento contra el cáncer; sus flores, combinadas con otras hierbas, se popularizaron comercialmente en Estados Unidos en la década de 1930, y numerosos llamados "compuestos de Trifolium" se comercializaron como purificadores de sangre, o alterativos, para ayudar a eliminar del cuerpo las toxinas metabólicas.
Medicina tradicional china y medicina popular rusa
Las flores de Trifolium pratense L. se utilizan en la medicina tradicional china para diversos propósitos. La medicina tradicional china reconocía al trébol rojo por aclarar el calor y favorecer la salud de la piel. Los sanadores populares rusos y los médicos tradicionales chinos han utilizado desde hace tiempo el trébol rojo para el asma, la bronquitis y para despejar los pulmones.
Preparaciones tradicionales según su propósito
- Afecciones respiratorias: El trébol rojo era muy apreciado como hierba medicinal depurativa, especialmente cuando la enfermedad crónica se había instalado en los pulmones o la piel; los sanadores populares rusos y los médicos tradicionales chinos lo usaban para el asma, la bronquitis y para despejar los pulmones.
- Afecciones de la piel: Las flores de trébol rojo se usan tradicionalmente para favorecer la salud de la piel; los primeros practicantes de herbolaria encontraban que sus beneficios se experimentaban mejor cuando se cosechaban y secaban para luego consumirse como infusión o tintura herbal.
- Alterativo / purificador de la sangre: Como parte de una clasificación de hierbas conocidas como alterativas, el trébol rojo tradicionalmente favorece las funciones de desintoxicación del hígado y el sistema linfático.
- Salud femenina y apoyo reproductivo: El trébol rojo se ha utilizado tradicionalmente en los sistemas herbolarios europeos y norteamericanos para la salud femenina, la desintoxicación suave y el apoyo respiratorio.
3. Componentes clave y compuestos activos
Isoflavonas: los principales bioactivos
Se han identificado treinta y una isoflavonas en las hojas y tallos, 25 en las raíces y 26 en las flores del trébol rojo (Trifolium pratense), con las concentraciones más altas de formononetina y biochanina A —las dos principales isoflavonas agliconas del trébol rojo— encontradas en las hojas.
La biochanina A y la formononetina son los precursores vegetales 4′-O-metilados de la genisteína y la daidzeína, respectivamente, y son las isoflavonas predominantes en la alfalfa, el garbanzo y el trébol rojo. Se ha demostrado que el trébol rojo contiene cantidades sustanciales de isoflavonoides, especialmente biochanina A y formononetina, junto con sus respectivos glucósidos, que constituyen una de las principales fuentes de isoflavonoides en los suplementos dietéticos occidentales.
En los extractos clínicos de trébol rojo enriquecidos con isoflavonoides (RCE, por sus siglas en inglés), el contenido de isoflavonoides puede ser mucho más alto, alcanzando niveles de hasta 14.5% p/p de biochanina A y 14.3% de formononetina, además de 0.23% de daidzeína y 0.41% de genisteína.
Las cuatro isoflavonas principales del trébol rojo son:
- Biochanina A — la más abundante en la mayoría de los extractos; un precursor de la genisteína tras su desmetilación en el organismo.
- Formononetina — la segunda más abundante; un precursor de la daidzeína, que puede metabolizarse posteriormente a equol en ciertos individuos.
- Genisteína — presente en cantidades menores como aglicona en la planta.
- Daidzeína — presente en cantidades menores; puede ser metabolizada a equol por la microbiota intestinal en algunos individuos.
Se han identificado de manera tentativa un total de 28 compuestos fenólicos en las raíces del trébol rojo. Los fenólicos más abundantes en las raíces cultivadas en maceta fueron el malonato de glucósido de formononetina (1.51–4.26 mg/g), la formononetina (2.21–3.57 mg/g) y la biochanina A (1.73–2.17 mg/g).
Las isoflavonas predominantes acumuladas en los tejidos del trébol rojo son glucósidos y conjugados glucosil-malonato de las agliconas formononetina, calicosina, pratenseína, genisteína y biochanina A. Además de estas, se han identificado y cuantificado dos glucósidos de isoflavonoides, 17 agliconas de isoflavonoides y compuestos relacionados; se han identificado por primera vez en el trébol rojo tres derivados de tricina (agliconas de flavonoides metoxilados en el anillo B).
Conversión metabólica y biodisponibilidad
In vivo, la formononetina se metaboliza a daidzeína, la cual puede metabolizarse a equol en las personas productoras de equol. Se cree que los suplementos de isoflavonas ricos en agliconas son más biodisponibles que los productos ricos en glucósidos. El análisis de las isoflavonas del trébol rojo en suero muestra principalmente metabolitos conjugados, lo que explica, al menos en parte, el perfil de seguridad farmacocinética del trébol rojo.
4. Mecanismos de acción
Actividad estrogénica y de modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM)
Las isoflavonas del trébol rojo, con similitudes estructurales con el 17β-estradiol endógeno, revelan sus efectos biológicos mediante la activación de los receptores de estrógeno (RE), con una mayor afinidad por el RE-β en comparación con el RE-α. Las isoflavonas se asemejan al 17-beta-estradiol en su estructura y, como tales, son capaces de unirse al receptor de estrógeno (RE) in vitro, comportándose de manera muy similar a un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) natural.
Se ha comprobado que las isoflavonas de la soya y el trébol rojo ejercen una actividad parcial agonista y antagonista del RE dependiendo de las concentraciones locales de estrógeno, con propiedades antagonistas en concentraciones similares a los niveles premenopáusicos, y propiedades agonistas en niveles posmenopáusicos.
Aunque son menos potentes que los compuestos estrogénicos convencionales, sus propiedades selectivas de unión al receptor beta-estrogénico permiten efectos beneficiosos en órganos o sistemas específicos.
Modulación de la aromatasa y de enzimas
Se ha demostrado que la isoflavona biochanina A del trébol rojo inhibe la actividad y expresión de la aromatasa (Wang et al., publicado en el British Journal of Nutrition, 2008). Las isoflavonas, que son estructuralmente similares al 17-β-estradiol, revelan actividad estrogénica tanto al afectar los receptores de estrógeno como la actividad de la aromatasa, y también pueden afectar la actividad de la 5-α-reductasa, responsable de la transformación de la testosterona en dihidrotestosterona.
Mecanismos no hormonales
Además de la activación de los receptores de estrógeno, se han reportado varios efectos no hormonales de las isoflavonas, incluyendo la inhibición de la tirosina quinasa y la actividad antioxidante. Los extractos enriquecidos con isoflavonas han mostrado efectos neuroprotectores en neuronas corticales humanas y una reducción del envejecimiento cutáneo en ratones al aumentar el contenido de colágeno.
5. Evidencia científica por área de uso
5.1 Síntomas vasomotores de la menopausia (sofocos, sudores nocturnos)
Esta es el área más ampliamente investigada de la suplementación con trébol rojo. Los estudios sobre los efectos del trébol rojo en los sofocos asociados con la menopausia han arrojado resultados inconsistentes, y algunos de los estudios presentaron un alto riesgo de sesgo.
Revisiones sistemáticas y metaanálisis:
Un metaanálisis de ocho ensayos (diez comparaciones) demostró una reducción estadísticamente significativa en la incidencia diaria de sofocos en las mujeres que recibieron trébol rojo en comparación con las que recibieron placebo: diferencia media ponderada (DMP) de −1.73 sofocos por día, IC del 95% de −3.28 a −0.18; p = 0.0292. El análisis mostró diferencias sustanciales particularmente en las comparaciones de mujeres posmenopáusicas con ≥5 sofocos por día, cuando el período de seguimiento fue de 12 semanas, con una dosis de isoflavonas de ≥80 mg/día, y cuando las formulaciones contenían una mayor proporción de biochanina A.
Existe evidencia de un beneficio estadística y clínicamente significativo al usar un extracto estandarizado específico de isoflavonas de trébol rojo (Promensil) a 80 mg/día para el tratamiento de los sofocos en mujeres menopáusicas, en los estudios incluidos en dicho metaanálisis. La preparación fue segura durante la duración a corto plazo de los estudios (3 meses).
A pesar de estos hallazgos positivos, revisiones sistemáticas anteriores fueron más cautelosas. Las conclusiones de las revisiones sistemáticas han sido contradictorias: una sugirió un beneficio marginal, mientras que otra no encontró evidencia de eficacia. Una revisión que aplicó los criterios de ensayos bien diseñados de la FDA y la EMEA encontró que ninguno de los cinco ensayos de trébol rojo bien diseñados demostró un beneficio significativo o clínicamente relevante para el alivio de los sofocos.
Los estudios sobre los efectos del trébol rojo en los síntomas de la menopausia, como los sofocos, y en los niveles sanguíneos de colesterol y otros lípidos, han arrojado resultados inconsistentes. Una revisión sistemática y metaanálisis de 2016 encontró que el trébol rojo mejoró significativamente la sequedad y la atrofia vaginal, pero mostró menos efecto terapéutico sobre el estado psicológico, los problemas sexuales y los trastornos del sueño. Esa revisión concluyó que el consumo de trébol rojo puede disminuir la frecuencia de los sofocos, especialmente en mujeres con sofocos severos (5 o más por día).
Ensayos clínicos específicos:
Un ensayo controlado aleatorizado, doble ciego y paralelo incluyó a 62 mujeres perimenopáusicas de entre 40 y 65 años que informaban ≥5 sofocos por día y una hormona foliculoestimulante ≥35 UI/L. Las participantes recibieron un tratamiento dos veces al día con un extracto biodisponible de trébol rojo que proporcionaba 34 mg/día de isoflavonas con probióticos, o una formulación de placebo enmascarada durante 12 semanas. Se encontró una disminución significativa en la frecuencia de sofocos en 24 horas (P < 0.01) y en la intensidad de los sofocos (P < 0.05) al comparar el cambio respecto al valor basal del grupo de extracto de trébol rojo (−4.3 sofocos/24 h) con el placebo (+0.79 sofocos/24 h). La frecuencia de sofocos autoinformada también se redujo significativamente en el grupo de extracto de trébol rojo en comparación con el placebo.
En un ensayo, la isoflavona de trébol rojo (80 mg/día) alivió significativamente los sofocos, el estado de ánimo, el dolor y los síntomas cognitivos. El único ensayo en una revisión sistemática que redujo significativamente los síntomas cognitivos fue el de trébol rojo a 80 mg.
Fuerza de la evidencia: El trébol rojo se ha estudiado en personas, pero la investigación no ha mostrado evidencia concluyente de beneficios para ninguna afección de salud. Parte de la investigación sobre el trébol rojo para los sofocos asociados con la menopausia no fue de alta calidad, los hallazgos sobre los niveles de colesterol fueron contradictorios, y solo se han realizado unos pocos estudios sobre la densidad ósea. Los estudios sobre los efectos del trébol rojo en los sofocos asociados con la menopausia han arrojado resultados inconsistentes, y algunos de los estudios presentaron un alto riesgo de sesgo. En general, la evidencia se inclina hacia un beneficio modesto, particularmente con dosis más altas (≥80 mg/día de isoflavonas totales) y en mujeres con síntomas más frecuentes, pero no puede considerarse concluyente.
5.2 Salud cardiovascular
La posibilidad de que el riesgo cardiovascular elevado asociado con la menopausia pueda reducirse aumentando la ingesta dietética de isoflavonas se probó en 17 mujeres midiendo la distensibilidad arterial —un índice de la elasticidad de las arterias grandes como la aorta torácica—. Un período inicial de preinclusión de 3 a 4 semanas y un período de placebo de 5 semanas fueron seguidos por dos períodos de tratamiento activo de 5 semanas con 40 mg y luego 80 mg de isoflavonas derivadas del trébol rojo.
La distensibilidad arterial aumentó un 23% en relación con la del período de placebo con la dosis de 80 mg de isoflavonas, y ligeramente menos con la dosis de 40 mg (placebo: 0.197 ± 0.015; 40 mg: 0.237 ± 0.007; 80 mg: 0.244 ± 0.014). Los lípidos plasmáticos no se vieron afectados significativamente.
Un metaanálisis de un extracto estandarizado sugiere posibles reducciones en el colesterol total en mujeres peri- y posmenopáusicas, pero los estudios fueron heterogéneos. El trébol rojo podría tener un efecto beneficioso sobre los niveles de colesterol en mujeres posmenopáusicas, pero se necesita más investigación antes de poder llegar a conclusiones definitivas.
Fuerza de la evidencia: El estudio de distensibilidad arterial de Nestel et al. (1999) proporcionó resultados positivos notables para la elasticidad vascular, pero involucró solo a 17 mujeres en un diseño cruzado. Actualmente falta evidencia clínica que respalde la eficacia de los extractos semipurificados de isoflavonas de trébol rojo para la reducción de los niveles de lipoproteínas de baja densidad en la sangre. La evidencia cardiovascular en general es preliminar; el hallazgo de distensibilidad arterial aún no se ha replicado en ensayos a gran escala.
5.3 Densidad mineral ósea
En algunos estudios se ha reportado que las isoflavonas de trébol rojo reducen la pérdida ósea, además de mejorar la distensibilidad arterial. En un ensayo que involucró a mujeres posmenopáusicas osteopénicas, un extracto de trébol rojo rico en isoflavonas, agliconas y probióticos atenuó la pérdida de densidad mineral ósea causada por la deficiencia de estrógeno y mejoró el recambio óseo.
Solo se ha realizado un pequeño número de estudios sobre los efectos del trébol rojo en la densidad ósea en mujeres posmenopáusicas, y los resultados han sido inconsistentes.
Fuerza de la evidencia: Preliminar. El número de ensayos clínicos en humanos que abordan los criterios de valoración ósea es pequeño, y los hallazgos no son uniformes. La evidencia disponible proviene en gran medida de ensayos de corta duración en mujeres posmenopáusicas.
5.4 Salud de la piel y las mucosas
Los extractos de trébol rojo enriquecidos con isoflavonas han mostrado efectos neuroprotectores en neuronas corticales humanas y una reducción del envejecimiento cutáneo en ratones al aumentar el contenido de colágeno. Aunque son menos potentes que los compuestos estrogénicos convencionales, sus propiedades selectivas de unión al receptor beta-estrogénico permiten efectos beneficiosos en órganos o sistemas específicos. El interés en las isoflavonas de trébol rojo ha crecido igualmente entre los médicos y las mujeres, con reportes que evidencian efectos positivos sobre los síntomas menopáusicos, la salud vaginal, los lípidos séricos y un perfil de seguridad prometedor.
Una revisión sistemática y metaanálisis de 2016 encontró que el trébol rojo mejoró significativamente la sequedad y la atrofia vaginal.
Fuerza de la evidencia: La evidencia preclínica (animal e in vitro) para la síntesis de colágeno y los efectos en la piel es consistente. Los datos de ensayos clínicos sobre los resultados en la piel y la mucosa vaginal son limitados en volumen, pero direccionalmente positivos en el contexto de la transición menopáusica.
5.5 Cáncer de mama — Consideraciones de seguridad y eficacia
Las isoflavonas de soya y trébol rojo son controvertidas debido a su presunta actividad estrogénica y a posibles efectos sobre el cáncer de mama. Las revisiones sistemáticas han examinado la soya y el trébol rojo por su eficacia para mejorar los síntomas menopáusicos en mujeres con cáncer de mama, y por su posible impacto en el riesgo de incidencia o recurrencia del cáncer de mama.
Los estudios preclínicos sugieren que el extracto de trébol rojo puede actuar como agonista de estrógeno y estimular la proliferación de células de cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos. Sin embargo, la isoflavona biochanina A inhibió la actividad y expresión de la aromatasa y, por lo tanto, podría conferir un efecto protector.
En un estudio in vitro, las isoflavonas y los extractos vegetales redujeron significativamente la actividad de proliferación de las líneas de células cancerosas tratadas; no se observó promoción del crecimiento, pero sí inducción de apoptosis o necrosis, así como detención del ciclo celular, siendo la genisteína la isoflavona más potente. Las isoflavonas y los extractos vegetales de la soya y el trébol rojo no promueven el crecimiento de las células cancerosas humanas, sino que inducen una disminución de la proliferación celular, un aumento de la apoptosis y la detención del ciclo celular in vitro.
Un estudio que investigó la seguridad del trébol rojo en mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama no encontró cambios en la densidad mamaria ni en el grosor del revestimiento uterino a lo largo de un período de tres años, lo cual resulta algo tranquilizador. Sin embargo, el estudio fue demasiado corto para determinar el efecto a largo plazo del trébol rojo sobre el riesgo de cáncer.
Fuerza de la evidencia: Los datos in vitro y en animales son mixtos y mecanísticamente complejos. En resumen, el trébol rojo parece útil para aliviar los síntomas menopáusicos, pero no hay datos que respalden sus efectos anticancerígenos. No está justificado extrapolar clínicamente los hallazgos in vitro.
5.6 Salud prostática
Algunas investigaciones preliminares sugieren que los suplementos de trébol rojo podrían mejorar algunos síntomas del agrandamiento de la próstata y podrían reducir la micción nocturna. Sin embargo, el trébol rojo no parece afectar la tasa de flujo urinario, los valores de PSA ni el tamaño de la próstata.
Preocupan los hallazgos de que el trébol rojo inhibe el crecimiento de las células prostáticas normales y aumenta la resistencia de las células de cáncer de próstata a la radiación de alta dosis in vitro. Hallazgos recientes de un estudio preclínico sugieren que el trébol rojo podría aumentar la resistencia de las células de cáncer de próstata a la radiación de alta dosis mientras inhibe el crecimiento de las células prostáticas normales. Hasta que se disponga de datos definitivos, los pacientes deben evitar el uso de trébol rojo durante la radioterapia para el cáncer de próstata.
Fuerza de la evidencia: Los datos en humanos sobre criterios de valoración relacionados con la próstata son muy limitados. Los hallazgos in vitro generan preocupación sobre su uso durante la radioterapia; sin embargo, la evidencia clínica es insuficiente para extraer conclusiones firmes.
6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con el trébol rojo
- Endocrino / hormonal: Modulación fitoestrogénica de los receptores de estrógeno; efectos sobre los síntomas vasomotores menopáusicos y el equilibrio hormonal.
- Cardiovascular: Mejora de la distensibilidad arterial; efectos modestos sobre el perfil lipídico en algunos estudios.
- Esquelético: Posible atenuación de la pérdida de densidad mineral ósea posmenopáusica.
- Piel y mucosas: Síntesis de colágeno; atrofia vaginal; salud de la mucosa en la menopausia.
- Reproductivo / ginecológico: Se ha reportado que el trébol rojo es útil para el tratamiento de los síntomas menopáusicos, el síndrome premenstrual y la mastalgia.
- Respiratorio: Uso tradicional como expectorante para la bronquitis y la tos; no confirmado por ensayos clínicos modernos.
- Neurológico: Los extractos de trébol rojo enriquecidos con isoflavonas demostraron efectos neuroprotectores en neuronas corticales humanas. Este hallazgo es exclusivamente preclínico.
7. Formas de dosificación y dosis reportadas en los estudios
El trébol rojo está disponible en forma de infusiones, tinturas, tabletas y cápsulas, como ungüento para aplicación tópica, y como extractos estandarizados a isoflavonas específicas.
La mayor parte de la evidencia de ensayos clínicos se centra en extractos estandarizados de isoflavonas. Las dosis clave documentadas en la literatura primaria y en las revisiones sistemáticas incluyen:
- Se usaron 40 mg y 80 mg de isoflavonas derivadas de trébol rojo (que contenían genisteína, daidzeína, biochanina y formononetina) en períodos de tratamiento cruzado de 5 semanas en el ensayo de distensibilidad arterial de Nestel et al.
- Se usaron 34 mg/día de isoflavonas (como un extracto biodisponible de trébol rojo con probióticos) en el ECA doble ciego de 12 semanas con 62 mujeres perimenopáusicas.
- 80 mg/día de isoflavonas de trébol rojo fue la dosis utilizada en el ensayo que alivió significativamente los sofocos, el estado de ánimo, el dolor y los síntomas cognitivos.
- Un estudio doble ciego con mujeres posmenopáusicas encontró que las isoflavonas de trébol rojo a una dosis de 80 mg diarios durante 90 días resultaron en un aumento de los niveles de testosterona.
- Los metaanálisis sugieren que una dosis de ≥80 mg/día y un período de seguimiento de 12 semanas produjeron los resultados más consistentemente positivos para los síntomas vasomotores.
Respecto a las preparaciones comerciales estandarizadas, el extracto más ampliamente estudiado (Promensil) está formulado con 40 mg u 80 mg de cuatro isoflavonas —genisteína, daidzeína, formononetina y biochanina A— obtenidas del trébol rojo (Trifolium pratense). Las diferencias en los resultados entre productos pueden deberse en parte a la baja calidad de ciertas preparaciones, o en parte a la cantidad de agliconas dentro del extracto en comparación con las isoflavonas glucosiladas; se cree que los suplementos de isoflavonas ricos en agliconas son más biodisponibles que los productos ricos en glucósidos.
8. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas
Perfil general de seguridad
Existe evidencia de un beneficio estadística y clínicamente significativo al usar un extracto estandarizado específico de isoflavonas de trébol rojo a 80 mg/día para el tratamiento de los sofocos en mujeres menopáusicas. La preparación fue segura durante la duración a corto plazo de los estudios (3 meses). El extracto de trébol rojo fue bien tolerado. Los resultados sugieren que las dosis moderadas de RCE fueron más eficaces y superiores al placebo para reducir los síntomas vasomotores fisiológicos y autoinformados.
Interacciones anticoagulantes y antiplaquetarias
El trébol rojo puede aumentar los efectos de los anticoagulantes y los medicamentos antiplaquetarios. Se reportó una hemorragia subaracnoidea en una mujer de 53 años tras el uso de un suplemento herbal que contenía trébol rojo, dong quai y ginseng siberiano, el cual tomaba para los sofocos asociados con la perimenopausia. El trébol rojo también se asoció con efectos tóxicos cuando lo utilizó una paciente que recibía inyecciones de metotrexato para una psoriasis grave.
Interacciones con el citocromo P450
El trébol rojo inhibe el CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4, y puede interactuar con sustancias metabolizadas por estas enzimas. Sin embargo, un estudio farmacocinético clínico dedicado encontró resultados tranquilizadores: el análisis de las isoflavonas de trébol rojo en suero mostró principalmente metabolitos conjugados, lo que explica, al menos en parte, el perfil de seguridad farmacocinética del trébol rojo.
Una investigación sobre el efecto del trébol rojo en los niveles de ARNm de enzimas del citocromo P450 en ratas también examinó el efecto del trébol rojo sobre la expresión del citocromo P450 cuando se coadministraba con tamoxifeno y raloxifeno. La exposición al trébol rojo resultó en una regulación negativa significativa de la mayoría de los ARNm de las isoformas del citocromo P450. La importancia clínica de estos hallazgos en humanos requiere mayor investigación.
Afecciones sensibles a las hormonas
Las pacientes con cáncer de mama deben evitar el trébol rojo, ya que puede estimular la proliferación de células de cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos in vitro. Sin embargo, la biochanina A, una isoflavona del trébol rojo, inhibe la actividad y expresión de la aromatasa, y podría conferir un efecto protector. El efecto neto clínico en pacientes con cáncer no se ha caracterizado de manera adecuada.
Un estudio encontró que las isoflavonas de trébol rojo redujeron el grosor del revestimiento uterino, un hallazgo que sugiere una baja posibilidad de aumentar el riesgo de cáncer de endometrio. También se observó una disminución estadísticamente significativa del grosor endometrial en mujeres posmenopáusicas tras el consumo de trébol rojo en una revisión sistemática, basada en un solo ensayo.
Cáncer de próstata y radioterapia
Hallazgos preclínicos sugieren que el trébol rojo podría aumentar la resistencia de las células de cáncer de próstata a la radiación de alta dosis mientras inhibe el crecimiento de las células prostáticas normales. Hasta que se disponga de datos definitivos, los pacientes deben evitar el uso de trébol rojo durante la radioterapia para el cáncer de próstata.
Embarazo y lactancia
El trébol rojo contiene fitoestrógenos que pueden actuar como el estrógeno humano. No existe suficiente información confiable sobre la seguridad del uso del trébol rojo durante el embarazo y la lactancia. Debido a sus componentes anticoagulantes y similares al estrógeno, el trébol rojo no debe ser utilizado por mujeres embarazadas o en período de lactancia, ni por mujeres que hayan tenido cáncer de mama o de útero.
Poblaciones pediátricas y hepáticas
La seguridad en niños pequeños y en aquellos con enfermedad hepática o renal grave tampoco se ha establecido.
Interacciones hierba-fármaco
Con base en sus componentes, los extractos de trébol rojo podrían potencialmente interferir con los tratamientos hormonales y los medicamentos anticoagulantes. El trébol rojo puede ralentizar la descomposición de los fármacos que se metabolizan en el hígado y aumentar sus efectos.
Referencias
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