IngredientesEl ácido oleanólico (ácido 3β-hidroxioleán-12-en-28-oico) es un compuesto triterpenoide pentacíclico de presencia extendida en todo el reino vegetal. También se conoce por el sinónimo ácido oleánico. El ácido oleanólico existe en la naturaleza como ácido libre o como aglicona de saponinas triterpenoides, y a menudo se encuentra ubicuamente junto con su isómero, el ácido ursólico. La fórmula molecular y el peso molecular del OA son C₃₀H₄₈O₃ y 456.70 g/mol, respectivamente.
El ácido oleanólico se caracteriza por un esqueleto triterpénico que presenta un grupo carboxilo en C-28 y un grupo hidroxilo en C-3. Es uno de los compuestos triterpenoides pentacíclicos más comunes. Es un compuesto no volátil, de color amarillo claro, soluble en 1-butanol y acetato de etilo, y menos soluble en etanol, 2-propanol, metanol, acetona y agua, donde la solubilidad aumenta con el incremento de la temperatura. En su estado sólido refinado, el ácido oleanólico forma cristales blancos en forma de agujas, es inodoro e insípido, es inestable frente a ácidos y álcalis, y es insoluble en agua pero soluble en metanol, etanol, éter etílico, acetona y cloroformo.
La estructura química del ácido oleanólico tiene tres sitios "activos": el grupo hidroxilo en C-3, el doble enlace entre C-12 y C-13, y el ácido carboxílico en C-28, los cuales pueden modificarse químicamente para alterar sus efectos físicos y farmacológicos.
El triterpenoide ácido oleanólico (ácido 3β-hidroxi-oleán-12-en-28-oico) se extrae de más de 1600 plantas diferentes. Actúa como ácido libre o como aglicona de saponinas triterpenoides y está ampliamente distribuido en el reino vegetal, particularmente en la familia Oleaceae. Este compuesto está abundantemente presente en diversas plantas comestibles y medicinales, incluidas las hojas, frutos y ceras epicuticulares de las aceitunas (Olea europaea), manzanas (Malus domestica), uvas (Vitis vinifera) y romero (Rosmarinus officinalis), con concentraciones reportadas de hasta 197 mg/kg en aceite de oliva virgen.
Fue estudiado y aislado por primera vez a partir de varias plantas, incluidas Olea europaea (hojas, fruto), Rosa woodsii (hojas), Prosopis glandulosa (hojas y ramitas), Phoradendron juniperinum (planta entera), Syzygium claviflorum (hojas), Hyptis capitata (planta entera), Mirabilis jalapa y Ternstroemia gymnanthera (partes aéreas). Otras especies de Syzygium, incluida la manzana de java (Syzygium samarangense) y las manzanas rosa, lo contienen, al igual que Ocimum tenuiflorum (albahaca sagrada). Entre las fuentes dietéticas comunes, el ácido oleanólico se encuentra en manzana, granada, limón, uvas, peras y aceituna.
Existen fuentes adicionales de plantas medicinales que conforman una lista muy extensa. El ácido oleanólico también se encuentra en Achyranthes aspera, Allium cepa (cebolla), Allium sativum (ajo), Arctostaphylos uva-ursi, Calendula officinalis, Cornus officinalis, Eriobotrya japonica (níspero), Hedera helix, Ligustrum lucidum, Olea europaea, Panax ginseng, Plantago major, Prunella vulgaris, Psidium guajava (guayaba), Rosmarinus officinalis, Sambucus nigra, Syzygium aromaticum (clavo de olor), Thymus vulgaris, Uncaria tomentosa, Vaccinium corymbosum (arándano azul), Vaccinium myrtillus (arándano europeo), Vitis vinifera y Zizyphus jujuba, entre muchas otras.
El ácido oleanólico se extrae de las hojas y frutos de plantas de las familias Oleaceae, Gentianaceae, Rubiaceae y Amaranthaceae, entre otras, y está presente principalmente en forma libre y/o combinado con azúcares (como glucósidos de saponina).
Las formulaciones de OA más utilizadas en el mercado son tabletas, cápsulas y píldoras. La extracción generalmente involucra solventes orgánicos como el etanol (70–95%) o métodos avanzados como la extracción asistida por ultrasonido o por microondas, para aislarlo de matrices vegetales como el orujo de aceituna. Las formulaciones de investigación se han ampliado para incluir sistemas de administración de fármacos autonanoemulsionantes (SNEDDS), liposomas, nanopartículas, complejos fosfolipídicos y microemulsiones, todos ellos orientados a abordar las limitaciones inherentes de solubilidad del compuesto.
La biosíntesis del ácido oleanólico comienza con el mevalonato para crear escualeno. La escualeno monooxigenasa, en el siguiente paso, oxida el escualeno y forma un epóxido que da lugar al 2,3-oxidoescualeno. La beta-amirina sintasa crea beta-amirina mediante una cascada de formación de anillos. Después de la formación de la beta-amirina, la CYP716AATR2, también conocida como una enzima del citocromo P450, oxida el carbono 28 convirtiéndolo en alcohol. La CYP716AATR2 convierte el alcohol en aldehído y finalmente en un ácido carboxílico, formando el ácido oleanólico.
Estas enzimas multifuncionales catalizan un proceso de tres pasos: hidroxilación inicial del grupo metilo inerte en C-28 para formar eritrodiol (28-hidroxi-β-amirina), seguida de oxidación al aldehído correspondiente (oleán-12-en-3β,28-diol-28-al), y finalmente al ácido carboxílico, produciendo ácido oleanólico (ácido 3β-hidroxioleán-12-en-28-oico).
El ácido oleanólico se ha utilizado en la medicina tradicional durante siglos sin que se hayan reportado efectos adversos graves. El compuesto es parte integral de numerosas tradiciones etnofarmacológicas en todo el mundo, aunque los textos clásicos hacían referencia a las fuentes vegetales más que a la molécula aislada.
Durante siglos, los triterpenoides naturales se han utilizado como agentes antioxidantes y antiinflamatorios. El ácido 3β-hidroxioleán-12-en-28-oico, conocido como ácido oleanólico (OA), es un triterpenoide bien caracterizado presente en plantas medicinales, frutas, hierbas y aceite de oliva, como Olea europaea, Calendula officinalis y Viscum album. En la región mediterránea, las hojas y el aceite del olivo se han utilizado históricamente en la medicina popular para afecciones cutáneas, trastornos digestivos y como antimicrobianos, y actualmente se ha identificado al ácido oleanólico como uno de los constituyentes bioactivos responsables de estos efectos.
En la medicina tradicional china, los extractos de Ligustrum lucidum (Nu Zhen Zi) y de las hojas de Eriobotrya japonica (bi mei cha) se han utilizado durante siglos para "tonificar el hígado y el pulmón", reducir la tos y eliminar la humedad-calor. Los frutos de Ligustrum lucidum (aligustre brillante), los frutos de Forsythia suspensa y la raíz de Panax ginseng son medicamentos clásicos de la MTC de los cuales se ha aislado el ácido oleanólico como principal compuesto marcador activo.
Estudios experimentales han demostrado que el OA posee propiedades hepatoprotectoras y nefroprotectoras eficaces, inhibe la agregación plaquetaria, y tiene propiedades hipolipemiantes, hipoglucemiantes, antiinflamatorias, anticancerígenas, antiestrés, antiulcerosas y antimicrobianas. El OA se utiliza para tratar la ictericia aguda, la hepatitis crónica por intoxicación, la fibrosis hepática y la cirrosis.
El ácido oleanólico fue aprobado en China para enfermedades hepáticas en la década de 1980, después de que se reportaran sus efectos beneficiosos contra la cirrosis hepática aguda y crónica inducida por CCl₄ en animales de laboratorio. En China, el ácido oleanólico se utiliza como medicamento de venta libre (OTC) de administración oral para tratar enfermedades hepáticas humanas, como la hepatitis aguda y crónica. El OA se ha utilizado en la medicina china para tratar trastornos hepáticos durante más de 20 años.
El ácido oleanólico, un triterpenoide pentacíclico presente de manera ubicua en el reino vegetal, recibe una atención destacada por parte de la comunidad científica debido a su actividad biológica frente a múltiples enfermedades. El ácido oleanólico posee una amplia gama de actividades biológicas con potencial terapéutico mediante mecanismos complejos y multifactoriales.
El mecanismo de la acción antioxidante del OA se ejerce mediante la modulación de vías de señalización clave relacionadas con la respuesta antioxidante e inflamatoria, como la vía Nrf2, que activa genes responsables de la protección celular contra el estrés oxidativo. El ácido oleanólico facilita la acumulación nuclear de Nrf2, provocando la inducción de genes dependientes de Nrf2, lo cual contribuye a la protección contra la hepatotoxicidad. El ácido oleanólico tiene efectos dependientes e independientes de Nrf2, ambos de los cuales probablemente contribuyen a la hepatoprotección mediada por el ácido oleanólico.
El ácido oleanólico reduce la activación de NF-κB, que es el principal regulador de la respuesta inflamatoria, lo que conduce a una reducción en el nivel de citocinas inflamatorias. El ácido oleanólico exhibe una alta actividad antiinflamatoria, inhibiendo la producción de óxido nítrico (NO) y prostaglandina E₂ (PGE₂), suprimiendo la expresión de NF-κB y activando la expresión de Nrf2. El ácido oleanólico disminuye significativamente la expresión de MafK y la acetilación de p65 mediada por MafK, lo que sugiere su potencial uso en aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades inducidas por estrés oxidativo.
Se encontró que el OA mejora la sensibilidad a la insulina y la captación de glucosa, y que suprime la producción hepática de glucosa, probablemente mediante la modulación de la vía de señalización IRS/PI3K/Akt/FoxO1 y mitigando el estrés oxidativo mediante la regulación de las vías MAPK. Se demostró que el OA podría mejorar la diabetes al inhibir el nivel de α-glucosidasa y α-amilasa.
El ácido oleanólico puede reducir la acumulación de lípidos en las células, y puede promover la translocación nuclear de PPARγ mientras reduce los niveles de expresión de PPARγ, C/EBP-β y SREBP-1c. Estudios en animales han confirmado además la importancia del objetivo central PPARG y de la vía de señalización PPAR en los efectos antiobesidad del OA. Los ensayos de gen reportero mostraron que el ácido oleanólico aumentó la actividad de PPARα en líneas celulares de queratinocitos. La flor de Punica granatum y su componente ácido oleanólico potenciaron la actividad reportera de PPARα en células de riñón embrionario humano 293, un efecto completamente suprimido por un antagonista selectivo de PPARα.
Los derivados naturales y sintéticos del OA pueden modular múltiples vías de señalización, incluidas el factor nuclear-κB, AKT, el transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3), el objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR), las caspasas, la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) en una variedad de células tumorales. El ácido oleanólico es un potente inhibidor del proceso inflamatorio celular y un conocido inductor de las enzimas de biotransformación de xenobióticos de fase 2. Los principales mecanismos moleculares subyacentes a los efectos anticancerígenos del ácido oleanólico están mediados por caspasas, la proteína quinasa activada por 5′-monofosfato de adenosina (AMPK), la quinasa regulada por señales extracelulares 1/2, las metaloproteinasas de matriz (MMP), las proteínas proapoptóticas Bax y Bid, y la vía PI3K/Akt/mTOR.
El ARNm de TGR5 también es inducido por el ácido oleanólico; TGR5 es un receptor acoplado a proteína G de superficie celular que responde a ácidos biliares y que, al activarse, suprime la producción de citocinas proinflamatorias en macrófagos, particularmente interleucina-1α (IL-1α), IL-1β y el factor de necrosis tumoral α (TNFα). Se ha demostrado que el OA activa el receptor acoplado a proteína G de Takeda (TGR5).
El mecanismo del potencial inhibitorio del OA sobre la acetilcolinesterasa (AChE) se ha investigado mediante simulaciones de dinámica molecular y acoplamiento (docking), así como en células de neuroblastoma humano SH-SY5Y in vitro y en un modelo de pez cebra in vivo. El potencial inhibitorio hacia la enzima AChE se examinó con un valor de CI₅₀ de 9.22 μM.
Nivel de evidencia: moderado (preclínica extensa; datos humanos limitados; aprobación regulatoria en China).
El OA es eficaz para proteger contra diversos agentes hepatotóxicos, y uno de los mecanismos protectores es la reprogramación del hígado para activar el factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (Nrf2). El espectro de protección del OA se extiende ahora desde el daño hepático agudo hasta la fibrosis y cirrosis crónicas, desde la lesión por isquemia-reperfusión hasta el daño hepático inmunomodulado, desde la toxicidad por etanol hasta la toxicidad por fármacos antituberculosos, y desde la toxina de hongos faloidina hasta la ligadura del conducto biliar y la colestasis inducida por ácidos biliares.
Se ha reportado que el ácido oleanólico exhibe una potente actividad hepatoprotectora. Disminuye la necrosis, la esteatosis y la degeneración de las células parenquimatosas hepáticas inducidas por CCl₄, así como la cirrosis crónica inducida por alcohol. Se comercializa en China para la hepatitis humana.
Detalles de estudios en animales: se administró OA a ratas a 20 mg/kg por vía subcutánea; a ratones BALB/c se les administró rifampicina (10 mg/kg), isoniazida (10 mg/kg) y pirazinamida (30 mg/kg) durante 11 semanas para producir daño hepático, mostrando que la coadministración de una mezcla de OA/ácido ursólico en dosis bajas (4–8 mg/kg, sc) durante 11 semanas disminuyó significativamente las actividades de las enzimas séricas y mejoró las lesiones histopatológicas producidas por los fármacos antituberculosos.
En un estudio preclínico realizado en ratones, se utilizó la activación farmacológica de Nrf2 con ácido oleanólico (22.5 mg/kg, sc durante 4 días). A los ratones se les administró faloidina (1.5 mg/kg, ip durante 8 horas) para examinar el daño hepático. La faloidina aumentó las actividades enzimáticas séricas y provocó una hemorragia y necrosis hepática extensas tanto en ratones Nrf2-nulos como en ratones de tipo silvestre, pero se observó menor daño en los ratones con Nrf2 activado y en los ratones pretratados con OA.
La evidencia clínica en humanos es limitada. Si bien el ácido oleanólico cuenta con estatus regulatorio de venta libre para enfermedades hepáticas en China, aún no se dispone ampliamente en la bibliografía científica revisada de ensayos controlados aleatorizados sólidos en humanos.
Nivel de evidencia: preliminar (predominantemente estudios en animales; un ensayo clínico en humanos identificado en revisiones sistemáticas).
Existe evidencia que sugiere que el ácido oleanólico podría ser eficaz contra la dislipidemia, la diabetes y el síndrome metabólico, al potenciar la respuesta a la insulina, preservar la funcionalidad y supervivencia de las células β, y proteger contra las complicaciones de la diabetes.
Una revisión sistemática de 2019 que abarcó bases de datos de 2013 a 2019 identificó la amplitud de la evidencia disponible: se incluyeron tanto estudios en animales (n = 23) como ensayos clínicos en humanos (n = 1) para evaluar los efectos de las formulaciones de OA sobre parámetros relacionados con la resistencia a la insulina y los componentes del SMet. La evaluación de la calidad metodológica se realizó utilizando la herramienta SYRCLE's Risk of Bias para estudios en animales y la escala de Jadad. Según los estudios incluidos en la revisión, el OA mejora los niveles de presión arterial, la hipertrigliceridemia, la hiperglucemia, el estrés oxidativo y la resistencia a la insulina.
Una revisión sistemática posterior, de 2022, sobre resistencia a la insulina identificó lo siguiente: la búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos PubMed, Web of Science, Scopus, Cochrane y CINAHL entre enero de 2001 y mayo de 2022. La búsqueda electrónica produjo 5034 artículos, pero, tras aplicar los criterios de inclusión, se identificaron 13 estudios en animales y 3 experimentos celulares. Se encontró que el OA mejora la sensibilidad a la insulina y la captación de glucosa, y que suprime la producción hepática de glucosa, probablemente mediante la modulación de la vía de señalización IRS/PI3K/Akt/FoxO1 y mitigando el estrés oxidativo mediante la regulación de las vías MAPK.
Datos clínicos en humanos: un ensayo clínico de pequeña escala evaluó el efecto hipolipemiante del OA. Se administró OA a pacientes hiperlipidémicos durante cuatro semanas (cuatro tabletas de una vez, tres veces al día). Los resultados mostraron que los niveles séricos de colesterol total, triglicéridos y colesterol HDL disminuyeron significativamente. Se realizó otro estudio clínico para evaluar si la ingesta regular de un aceite de oliva enriquecido con OA es eficaz en la prevención de la diabetes. Individuos prediabéticos (176 pacientes) fueron aleatorizados para recibir 55 mL/día de aceite de oliva enriquecido con OA (dosis equivalente de 30 mg de OA/día) o el mismo aceite sin enriquecer (grupo control). Los resultados mostraron que la ingesta de aceite de oliva enriquecido con OA reduce el riesgo de desarrollar diabetes en pacientes prediabéticos. Estos estudios en humanos son limitados en número y escala, y se necesitan ECA más rigurosos antes de poder extraer conclusiones clínicas.
En un modelo de prediabetes en ratas, la prediabetes se indujo exponiendo ratas Sprague Dawley a una dieta alta en grasas y carbohidratos durante 20 semanas. Las ratas prediabéticas fueron luego tratadas con OA (80 mg/kg) o metformina (500 mg/kg), con y sin intervenciones dietéticas, durante un período de 12 semanas.
Nivel de evidencia: fuerte a nivel preclínico (celular y en animales); sin ensayos sólidos en humanos.
El ácido oleanólico ha mostrado una actividad antiinflamatoria significativa al inhibir el edema de pata inducido por dextrano y al suprimir la artritis inducida por adyuvante en ratas y ratones. El compuesto y sus derivados exhiben actividad antiinflamatoria, la cual ha sido investigada junto con actividades citotóxicas, antitumorales, antioxidantes, anti-VIH, anticolinesterasa, inhibidoras de alfa-glucosidasa, antimicrobianas, hepatoprotectoras, antipruriginosas, espasmolíticas, antiangiogénicas, antialérgicas, antivirales e inmunomoduladoras.
Nivel de evidencia: preclínico (modelos celulares y animales); no existen ensayos clínicos completos en humanos para el OA en sí mismo; derivados sintéticos (p. ej., CDDO-Me) se encuentran en ensayos de Fase I.
El ácido oleanólico es un compuesto conocido por sus potentes propiedades antitumorales y ha sido objeto de investigaciones tanto en modelos celulares como animales. Aunque el OA posee una buena actividad biológica, su baja solubilidad en agua y su baja biodisponibilidad limitan su uso terapéutico, por lo que trasladar el potencial del OA al ámbito de la oncología clínica sigue siendo un desafío. Una revisión sistemática y metaanálisis utilizó evidencia proveniente de estudios en modelos animales para obtener información sobre los mecanismos antitumorales del OA.
El ácido oleanólico también inhibe la iniciación y promoción tumoral. Se han investigado los efectos del OA y sus derivados en diversos tipos de cáncer; sin embargo, los cánceres de mama y hepatocelular son los más estudiados.
Los derivados sintéticos del OA —el ácido 2-ciano-3,12-dioxooleán-1,9-dien-28-oico (CDDO) y su éster metílico en C-28 (CDDO-Me) y su imidazol en C-28 (CDDO-Im)— han demostrado potentes actividades antiangiogénicas y antitumorales en modelos de cáncer en roedores. Estos agentes han sido evaluados en estudios de Fase I en pacientes con cáncer. El compuesto original OA aún no ha avanzado hasta ensayos clínicos de Fase II/III completados en oncología.
Nivel de evidencia: preliminar (in vitro y basada en análogos; sin ensayos en humanos para el OA en sí mismo).
Se encontró que el ácido oleanólico exhibe una actividad débil anti-VIH y débil anti-VHC in vitro, pero se están investigando análogos sintéticos más potentes como posibles fármacos. Una revisión de análogos del ácido oleanólico y sus actividades antivirales patogénicas seleccionadas incluye el VIH, el virus de la influenza, los virus de la hepatitis B y C, y los virus del herpes. La modificación de los grupos funcionales hidroxilo y ácido carboxílico del OA ha dado como resultado compuestos potentes con actividad antiviral. La actividad anti-VIH de los compuestos sintetizados opera mediante la inhibición de la replicación del VIH-1. Los compuestos sintetizados también impidieron la entrada del virus al inhibir la unión de la proteína hemaglutinina del virus de la influenza a las células huésped.
Nivel de evidencia: preliminar (in vitro; sin ensayos en humanos).
El ácido oleanólico y el ácido ursólico han mostrado una actividad biológica incuestionable, incluidos efectos antibacterianos, antivirales y antiprotozoarios. La modificación del ácido oleanólico también dio lugar a potentes agentes antibacterianos. El OA y sus análogos acilados fueron evaluados en cuanto a actividad antimicrobiana frente a cinco patógenos fúngicos de plantas y dos bacterias grampositivas y dos gramnegativas. La evidencia se limita a modelos in vitro y estudios en animales; no se han identificado ensayos clínicos en humanos específicamente sobre los efectos antimicrobianos del OA en infecciones.
Nivel de evidencia: evidencia preclínica emergente; sin ensayos en humanos completados.
El ácido oleanólico es un triterpenoide pentacíclico común ampliamente disponible en la naturaleza y se ha demostrado que tiene efectos protectores en la enfermedad renal. Sin embargo, aún faltan estudios exhaustivos sobre su papel en las enfermedades renales. Los efectos relevantes incluyen efectos antiinflamatorios, inmunomoduladores, contra el estrés oxidativo, potenciadores de la autofagia y antifibróticos en enfermedades renales.
Nivel de evidencia: temprano/preliminar (modelos celulares, modelos animales y estudios computacionales; sin ensayos en humanos).
Los estudios confirman propiedades farmacológicas neuroprotectoras de este compuesto. El ácido oleanólico se estudia por sus propiedades neuroprotectoras. El mecanismo del potencial inhibitorio del OA sobre la acetilcolinesterasa (AChE) se ha investigado mediante simulaciones de dinámica molecular y acoplamiento (docking). Las investigaciones en modelos animales de isquemia cerebral y neurodegeneración muestran señales prometedoras, pero no hay datos en humanos.
Nivel de evidencia: evidencia preclínica sólida; un pequeño ensayo clínico en humanos sobre dislipidemia; faltan ECA de mayor tamaño.
El OA presenta ventajas específicas en el tratamiento del síndrome metabólico y las enfermedades cardiovasculares. El OA logra efectos terapéuticos a través de una variedad de vías, lo que despierta gran interés en el tratamiento de estas afecciones. El efecto hipolipemiante se evaluó en un pequeño ensayo clínico en humanos (ver Sección 5.2 anterior), mostrando cambios significativos en los perfiles lipídicos séricos. El trabajo preclínico demuestra reducción de la acumulación de grasa y de marcadores inflamatorios, pero la base de evidencia clínica sigue siendo escasa.
Nivel de evidencia: preclínico (modelos animales); sin ensayos en humanos.
Los resultados de experimentos in vivo indicaron que la intervención dietética con ácido oleanólico puede mejorar eficazmente la acumulación de grasa en el tejido hepático y atenuar los niveles de IL-6 y TNF-α en suero causados por una dieta alta en grasas. El ácido oleanólico no causó lesiones en órganos vitales a las concentraciones experimentales utilizadas. La simulación por computadora indicó que el ácido oleanólico podría unirse directamente a PPARγ con una conformación de acoplamiento razonable y estable.
El ácido oleanólico es un fármaco típico de la Clase IV del BCS, con baja solubilidad en agua y baja permeabilidad, metabolizado por isoenzimas del citocromo P450 (CYP) en el tracto intestinal, como la CYP3A. Según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS), el OA se clasifica como un fármaco de Clase IV del BCS, caracterizado por una solubilidad acuosa extremadamente baja y una permeabilidad intestinal subóptima, lo cual limita en conjunto su absorción y biodisponibilidad.
Al ser hidrofóbico (logP = 6.32, pKa = 5.11), el ácido oleanólico exhibe una baja solubilidad acuosa. Durante un estudio de disolución in vitro, se disolvió menos de 1 μg/ml de ácido oleanólico desde su forma sólida en bruto en un tampón acuoso (pH 1 o 7) después de 2 horas. En un estudio farmacocinético en humanos, se reportó que el Tmax fue de 5.2 horas después de la administración oral de una cápsula de ácido oleanólico, lo que indica una absorción in vivo retrasada. La biodisponibilidad oral absoluta del ácido oleanólico fue de solo el 0.7% para dosis orales de 25 y 50 mg/kg en ratas.
Una barrera importante para la traslación clínica es la farmacocinética subóptima del OA. El OA exhibe una baja solubilidad acuosa y una biodisponibilidad oral limitada, y su extenso metabolismo puede reducir aún más la exposición sistémica efectiva, lo que dificulta establecer relaciones consistentes entre exposición y respuesta in vivo.
El ácido oleanólico también sirve como marco para el desarrollo de nuevos triterpenoides semisintéticos que podrían ser fundamentales para encontrar modalidades terapéuticas para diversas dolencias. Existen avances recientes en el diseño y síntesis de derivados químicos del OA para mejorar su solubilidad, biodisponibilidad y potencia. Recientemente, se han desarrollado sistemas de administración de fármacos nanoparticulados, que podrían ayudar a generar formulaciones útiles de OA para aplicaciones clínicas. Los sistemas de administración de fármacos nanoparticulados mejoran la tasa de disolución y la biodisponibilidad del OA, proporcionando un método de formulación factible para uso clínico.
El ácido oleanólico se ha utilizado con éxito como medicamento oral de venta libre para tratar trastornos hepáticos humanos en China debido a su efecto hepatoprotector. Además, ejerce efectos antiinflamatorios, antitumorales y antihiperlipidémicos.
No se ha establecido una dosis humana estandarizada por parte de las principales agencias regulatorias internacionales (p. ej., NIH, EMA, OMS) para el ácido oleanólico como suplemento dietético. Las dosis en los ensayos publicados en humanos son escasas, y las comparaciones entre estudios se ven complicadas por las diferencias en la formulación, el vehículo y la vía de administración.
El ácido oleanólico cuenta con el estatus GRAS (Generalmente Reconocido como Seguro) otorgado por la FDA, y no es tóxico, con baja toxicidad reportada en estudios en animales. Se ha utilizado en la medicina tradicional durante siglos sin que se hayan reportado efectos adversos graves.
Los experimentos in vivo en animales indicaron que la intervención dietética con ácido oleanólico puede mejorar eficazmente la acumulación de grasa en el tejido hepático; el ácido oleanólico no causó lesiones en órganos vitales a las concentraciones experimentales utilizadas.
Dosis altas de ácido oleanólico pueden causar efectos adversos leves como malestar gastrointestinal, náuseas, diarrea y hepatotoxicidad. Cabe destacar que el mismo compuesto que es hepatoprotector en dosis bajas a moderadas puede volverse hepatotóxico en dosis altas. Esto ha sido documentado en la literatura científica, y los investigadores han señalado un efecto bifásico que depende de la dosis utilizada.
El ácido oleanólico también puede causar una caída en la presión arterial y en los niveles de glucosa en sangre, lo cual podría ser problemático para las personas que toman medicamentos para la hipertensión o la diabetes.
El ácido oleanólico puede reducir la presión arterial, por lo que podría potenciar los efectos de los medicamentos utilizados para tratar la hipertensión, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y los bloqueadores de los canales de calcio.
El ácido oleanólico puede potenciar los efectos inmunosupresores de los medicamentos utilizados para tratar trastornos autoinmunes o para prevenir el rechazo de órganos después de un trasplante.
El ácido oleanólico es metabolizado por isoenzimas del citocromo P450 (CYP) en el tracto intestinal, como la CYP3A. Estas son razones de la baja biodisponibilidad oral del OA, lo cual ha restringido su amplia aplicación. Dado que la CYP3A es la principal enzima metabólica involucrada, teóricamente son posibles interacciones con otros sustratos, inhibidores o inductores de CYP3A, aunque los estudios documentados específicamente sobre interacciones farmacológicas en humanos son limitados en la literatura científica revisada aquí.
Las limitaciones farmacocinéticas siguen siendo un obstáculo central, incluidas la baja solubilidad acuosa, la absorción variable, el extenso metabolismo de primer paso, la exposición tumoral incierta y la limitada vinculación PK/PD. La derivatización y los nanotransportadores pueden introducir nuevas incertidumbres relacionadas con el destino metabólico, las interacciones fármaco-fármaco, la acumulación fuera del objetivo, la capacidad de fabricación y la seguridad a largo plazo.
En todo el campo, las conclusiones están además limitadas por la heterogeneidad de los modelos, la cobertura incompleta de subtipos, los controles limitados con células normales y las pruebas insuficientes de causalidad mecanicista. En general, el ácido oleanólico y sus derivados deben considerarse como candidatos preclínicos con relevancia potencial. La mayoría de las investigaciones científicas se han realizado en modelos de cultivo celular y modelos animales. Tanto estudios en animales (n = 23) como ensayos clínicos en humanos (n = 1) fueron incluidos en una revisión sistemática integral de 2019 que abarcó seis años de literatura, lo que refleja la relativa escasez de datos en humanos. Se requieren futuros ensayos controlados aleatorizados bien diseñados y con potencia estadística adecuada en poblaciones humanas para establecer los parámetros de eficacia y seguridad del OA como suplemento dietético o agente farmacéutico.
Condiciones de salud que ácido oleanólico puede ayudar a apoyar.
El OA es un potente antioxidante natural que neutraliza las especies reactivas de oxígeno, inhibe la peroxidación lipídica y regula al alza las enzimas antioxidantes endógenas (SOD, GPx, catalasa) mediante la activación de la vía Nrf2. Estos mecanismos han sido confirmados en múltiples modelos experimentales in vitro e in vivo.
El OA inhibe el desarrollo de aterosclerosis en múltiples modelos animales, reduciendo la acumulación de placa lipídica, disminuyendo el LDL-C, e induciendo vasorrelajación mediante la liberación de NO dependiente del endotelio. También podría proteger las paredes arteriales a través de la regulación positiva de angiotensina-(1-7) mediada por FXR.
El AO reduce la inflamación sinovial en modelos de osteoartritis al suprimir la disfunción de los fibroblastos sinoviales inducida por IL-1β mediante el eje SIRT3-NF-κB. Inhibe la COX-2, la PGE2, la iNOS y las metaloproteinasas de matriz en el tejido articular. La medicina tradicional china también utiliza plantas que contienen AO para las afecciones articulares.
El AO exhibe actividad antihipertensiva en modelos animales a través de mecanismos diuréticos/natriuréticos, reducción directa de la frecuencia cardíaca y regulación negativa de la sPLA2 y la ácido graso sintasa. En ratas hipertensas sensibles a la sal de Dahl, el AO previno el desarrollo de hipertensión severa durante 6 semanas.
El ácido oleanólico (AO) reduce la hiperglucemia en modelos animales al suprimir la gluconeogénesis hepática a través del eje Akt/FoxO1 e inhibir la alfa-glucosidasa. Mejora la sensibilidad a la insulina y favorece la función de las células beta pancreáticas. Una revisión sistemática de 2022 confirmó estos mecanismos en 13 estudios en animales y 3 experimentos celulares, aunque los ECA en humanos siguen siendo escasos.
El OA ejerce efectos osteoprotectores en ratones ovariectomizados y ratas hembra de edad avanzada, aumentando significativamente la densidad mineral ósea, mejorando la microarquitectura ósea, potenciando el balance de calcio y modulando el metabolismo de la vitamina D mediante la regulación positiva (upregulation) de CYP27B1 renal.
El AO tiene actividad antifúngica documentada, incluso contra especies de Candida, en estudios preclínicos, y figura en múltiples revisiones farmacológicas como poseedor de propiedades antimicrobianas y antifúngicas. Esta actividad se menciona junto con sus efectos antibacterianos y antiparasitarios.
El AO reduce el colesterol total y el colesterol LDL, y aumenta el colesterol HDL en múltiples modelos animales de hiperlipidemia y aterosclerosis, con efectos comparables a la atorvastatina en algunos modelos de aterosclerosis. Estos efectos moduladores de lípidos están mediados en parte por las vías PPARγ y AdipoR1/R2.
El AO es un agente antiinflamatorio natural bien documentado. Inhibe el NF-κB, la COX-2 y la iNOS, suprime citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6) y reduce la expresión de moléculas de adhesión de células endoteliales. Los efectos antiinflamatorios se han reproducido en numerosos modelos in vitro y animales.
El OA exhibe actividad analgésica en modelos animales estándar de dolor, incluidos el retorcimiento inducido por ácido acético y la inflamación inducida por carragenina. Sus efectos antinociceptivos están mediados en parte por la inhibición de la COX y la supresión de NF-κB, en concordancia con su perfil antiinflamatorio más amplio.
El AO protege contra la neurotoxicidad impulsada por la neuroinflamación y revierte el deterioro de la memoria inducido por escopolamina en roedores mediante la activación de la vía TrkB/BDNF-ERK1/2-CREB. También reduce la toxicidad astrocitaria impulsada por el beta-amiloide relacionada con el Alzheimer y los marcadores de deterioro cognitivo.
El OA mejora la colitis inducida por sulfato de dextrano sódico (DSS) en ratones al restaurar el equilibrio Th17/Treg, inhibir el NF-κB, preservar las proteínas de unión estrecha intestinal (ZO-1, ocludina) y reducir las citocinas inflamatorias. Múltiples estudios murinos independientes confirman estos efectos.
El OA alivia los síntomas similares a la dermatitis atópica (eccema) en un modelo murino inducido por DNCB, al suprimir las citocinas Th2, reducir la histamina sérica y bloquear la activación de Akt/NF-κB/STAT1 en los queratinocitos. Tanto la vía tópica como la oral han mostrado eficacia en modelos animales.
El AO ha demostrado preclínicamente actividad antifúngica relevante para las infecciones fúngicas de la piel, incluida actividad contra dermatofitos, como parte de su perfil más amplio de actividad antimicrobiana. Esto está respaldado por evidencia in vitro y evidencia limitada en animales.
Los mecanismos antiinflamatorios del OA (inhibición de NF-κB, supresión de COX-2, restauración de las uniones estrechas) son directamente relevantes para la fisiopatología de la gastritis. Reduce los marcadores inflamatorios de la mucosa gástrica en modelos preclínicos, lo cual está respaldado por múltiples estudios mecanísticos.
El OA ejerce múltiples actividades biológicas relevantes para el envejecimiento saludable, entre ellas la defensa antioxidante, la actividad antiinflamatoria, la hepatoprotección, la neuroprotección, la preservación ósea y la regulación metabólica. Una revisión de PMC de 2025 confirmó el papel del OA como antioxidante natural frente al estrés oxidativo subyacente en el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con el envejecimiento.
El OA reduce la acumulación de grasa y atenúa la obesidad en modelos animales con dieta alta en grasas, en parte mediante la modulación del metabolismo lipídico a través de PPARγ y la inhibición de la adipogénesis. En ratones alimentados con dieta alta en grasas (HFD), el tratamiento con OA suprimió los incrementos en la masa grasa y el peso corporal.
El AO protege al corazón de la disfunción contráctil inducida por hiperglucemia, de la lesión por isquemia-reperfusión y del daño oxidativo en mioblastos cardíacos y en corazones aislados de rata. Reduce la apoptosis cardíaca y el estrés oxidativo, y ha sido descrito como un nuevo triterpenoide cardioprotector.
El OA (ácido oleanólico) muestra una potente actividad antiviral específicamente contra el HSV-1 en estudios celulares y animales, incluso contra cepas resistentes al aciclovir. Suprime la replicación viral mediante la regulación negativa del complejo helicasa-primasa (UL5, UL8, UL52) y reduce las lesiones cutáneas in vivo.
El OA reduce la inflamación intestinal y restaura la integridad de la barrera mucosa en modelos de colitis inducida por DSS mediante el reequilibrio de las células Th17/Treg, la supresión de NF-κB y la regulación positiva de las proteínas de unión estrecha. Estos hallazgos son consistentes en varios estudios independientes.
El OA mejora la sensibilidad a la insulina y suprime la producción hepática de glucosa en modelos animales mediante la modulación de la vía IRS-1/PI3K/Akt/FoxO1. Una revisión sistemática de 2022 confirmó estos objetivos moleculares en 13 estudios con animales, aunque todavía se necesitan ECA en humanos.
El OA protege contra la fibrosis renal, el daño renal oxidativo y la nefropatía diabética en múltiples modelos animales. Los mecanismos incluyen el aumento antioxidante mediado por Nrf2, la inhibición de la vía TGF-β/Smad y la supresión de la infiltración de células inflamatorias. La protección contra el estrés oxidativo renal también está documentada en modelos de prediabetes inducida por dieta.
El OA tiene efectos hepatoprotectores bien establecidos, demostrados en múltiples modelos animales y reconocidos en la farmacopea china, donde figura como fármaco hepatoprotector. Reduce las elevaciones de enzimas hepáticas, potencia los sistemas enzimáticos antioxidantes (SOD, GPx) y suprime la inflamación a través de las vías PPARα y NF-κB. Los datos limitados en humanos sugieren un beneficio potencial en la hepatitis y la fibrosis hepática.
El AO aborda simultáneamente múltiples componentes del síndrome metabólico —hiperglucemia, dislipidemia, hipertensión y obesidad—, lo que lo convierte en un agente terapéutico candidato según una revisión sistemática de 2019. Un estudio cruzado en humanos con triterpenoides del aceite de oliva (incluido el AO) reportó reducciones en la oxidación del ADN y en los biomarcadores inflamatorios plasmáticos.
El OA demuestra efectos protectores óseos consistentes en modelos animales ovariectomizados y de edad avanzada, al aumentar la densidad mineral ósea, mejorar la microarquitectura ósea, modular la homeostasis del calcio y activar las enzimas de síntesis de vitamina D. Se lo considera un candidato para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica.
El AO tiene propiedades antioxidantes y antiinflamatorias relevantes para el envejecimiento cutáneo, inhibe la 5-alfa-reductasa en la piel, modula la síntesis de colágeno y mejora la función de barrera cutánea. Los estudios preclínicos muestran efectos sobre la biología de los fibroblastos y la regulación del sebo relevantes para el envejecimiento cutáneo.
El OA reduce consistentemente los niveles de triglicéridos en modelos animales de hiperlipidemia, síndrome metabólico y aterosclerosis. Los efectos se presentan junto con reducciones en el colesterol total y el LDL, y parecen estar mediados por la modulación de la actividad de PPARγ y de la lipasa.
El OA (ácido oleanólico) ha demostrado propiedades cicatrizantes de úlceras gástricas e intestinales en modelos preclínicos, incluyendo la promoción de la reepitelización de heridas y la reducción de la ulceración. El uso del OA como parte de preparaciones multicomponentes en heridas humanas también ha mostrado beneficios en la cicatrización.
El AO (ácido oleanólico) demuestra actividad antiviral en estudios preclínicos contra el VHS-1 (incluidas las cepas resistentes al aciclovir), el VIH, la influenza y los virus de la hepatitis B/C. Su mecanismo anti-VHS-1 implica la disrupción del complejo helicasa-primasa viral (UL8), bloqueando la replicación en la etapa inmediata temprana de la infección.
El OA promueve la cicatrización de heridas al estimular la migración celular mediante la activación del receptor de EGF y de la MAP cinasa, aumentar la resistencia a la tracción de la herida en animales y modular la producción de colágeno. El uso de mezclas que contienen OA en heridas humanas ha demostrado una cicatrización acelerada y una mejora de los resultados estéticos en al menos un estudio.
Sistemas corporales que ácido oleanólico puede ayudar a apoyar.
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