Guanábana (Annona muricata L.): Una Referencia Integral
1. Identidad y Descripción Botánica
1.1 Nomenclatura y Taxonomía
Annona muricata Lin., comúnmente llamada guanábana, pertenece a la familia Annonaceae, que comprende más de 130 géneros y 2300 especies. También conocida como soursop, graviola y guanábana, es una planta de hoja perenne distribuida principalmente en las regiones tropicales y subtropicales del mundo. En las regiones de habla hispana, la fruta se denomina frecuentemente guanábana, en Brasil graviola, en el sudeste asiático sirsak (indonesio) o durian belanda (malayo), y en las Antillas Francesas corossol. También se la conoce por muchos otros nombres indígenas, incluyendo annone, anona, araticum grande, araticum-manso, coronsol, corossol épineux, grand corossol, cachiman épineux, mkononono, saput, sauersack, stachelannone, taggannona y zuurzak.
1.2 Características Físicas
Annona muricata (Annonaceae), comúnmente llamada guanábana debido a la naturaleza agria y ácida de la pulpa de la fruta madura y en su punto, es un árbol pequeño, de hoja perenne y de porte erguido que crece entre 5 y 10 metros de altura. Es fácilmente reconocible por su fruto verde, espinoso y con forma de corazón, que puede alcanzar hasta 12 pulgadas de longitud. Las hojas tienen forma obovada, oblata y acuminada, con una cara superior verde oscuro, gruesa y brillante. Los frutos son verde oscuro y espinosos, y los pétalos de la flor son gruesos y amarillentos. Esta planta se cultiva ampliamente en zonas tropicales y subtropicales, como el sudeste asiático, Sudamérica y las selvas tropicales de África.
1.3 Formas y Preparaciones Comunes
Los frutos de A. muricata se utilizan ampliamente para preparar jarabes, dulces, bebidas, helados y batidos. Todas las partes de A. muricata son utilizadas en la medicina tradicional por las personas que viven en zonas tropicales, y las hojas, la corteza del tallo, las raíces y las semillas se emplean principalmente como ingredientes medicinales. Como suplemento dietético, la planta está disponible comercialmente en múltiples formas, incluyendo polvo de hoja encapsulado, extractos de hoja estandarizados (acuosos y etanólicos), tinturas líquidas e infusiones de hoja suelta. La planta produce fruta comestible durante todo el año y se utiliza ampliamente como medicina tradicional para enfermedades de la piel, enfermedades respiratorias y fiebre.
2. Uso Tradicional e Histórico
2.1 Orígenes en las Américas
La guanábana es originaria de las regiones tropicales de las Américas, y su cultivo se remonta a la época precolombina, cuando las poblaciones indígenas la valoraban mucho por su sabor ácido y sus propiedades terapéuticas. Los orígenes de la guanábana se remontan particularmente al Caribe y América Central, donde los pueblos indígenas fueron de los primeros en cultivarla y utilizarla por sus propiedades culinarias y de bienestar. Las hojas y la corteza del árbol de guanábana también se empleaban en la medicina tradicional, con la creencia de que trataban afecciones como la fiebre, el dolor y las infecciones, sentando las bases del duradero significado cultural de la guanábana.
2.2 Difusión durante la Época Colonial
La llegada de los exploradores europeos a las Américas a finales del siglo XV y principios del siglo XVI marcó un punto de inflexión en la historia de la guanábana. Los exploradores y colonizadores europeos se encontraron con la fruta y comenzaron a documentar sus usos y beneficios, introduciendo la guanábana en otras regiones tropicales a través de las extensas rutas comerciales de la época colonial. Para el siglo XVII, la guanábana había llegado a las regiones tropicales de Asia y África, donde se adaptó rápidamente a los nuevos entornos.
2.3 Usos Medicinales Tradicionales por Región
Se atribuye una amplia gama de actividades etnomedicinales a diferentes partes de A. muricata, y las comunidades indígenas de África y Sudamérica utilizan ampliamente esta planta en su medicina popular. Las hojas de A. muricata se utilizan para tratar dolores de cabeza, insomnio, cistitis y cáncer; las semillas se utilizan para tratar infecciones parasitarias; y la fruta se utiliza para tratar la diarrea y la neuralgia, eliminar lombrices y parásitos, aumentar la producción de leche en mujeres lactantes y reducir la fiebre.
En varios países tropicales del África subsahariana, como Uganda, todas las partes de la planta se utilizan para tratar la malaria, el dolor de estómago, las infecciones parasitarias, la diabetes y el cáncer. Además, las semillas se utilizan como tratamientos antihelmínticos y antiparasitarios, y las hojas, la corteza y las raíces de A. muricata se han empleado por sus efectos antiinflamatorios, antihipertensivos, sedantes, antidiabéticos, relajantes del músculo liso y antiespasmódicos.
Es una planta arbustiva ubicada principalmente en las regiones de selva tropical de Nigeria, donde se utiliza localmente para diversos fines etnomedicinales, como laxante y purgante, y para la cicatrización de heridas. En la cuenca del Amazonas, la planta se conoce como graviola; las tribus indígenas tienen una relación profundamente arraigada con la planta, y consideran las hojas como una herramienta vital para la limpieza interna, y en las regiones montañosas de Perú, las hojas de graviola tienen una larga historia como remedio tradicional para las molestias intestinales, y las tribus preparan una decocción amarga de hojas secas para tratar parásitos y catarro (inflamación de las membranas mucosas).
Las hojas y los tallos también se utilizan en la medicina tradicional para síntomas asociados con la inflamación y la infección. En algunos países del Caribe, la guanábana/graviola es uno de los remedios herbales comunes utilizados entre pacientes con cáncer de próstata, mama y colorrectal.
3. Constituyentes Clave y Compuestos Activos
3.1 Principales Clases Fitoquímicas
Los principales compuestos de A. muricata son acetogeninas, alcaloides, flavonoides, aceites esenciales, vitaminas, carotenoides, amidas y ciclopéptidos. Además, la planta contiene minerales como K, Ca, Na, Cu y Fe. Entre los metabolitos secundarios de A. muricata, las acetogeninas constituyen aproximadamente el 49%, los alcaloides el 26%, los flavonoides el 19% y otros el 6%, los cuales se informa que son responsables de las actividades farmacológicas de la planta.
Los fitoquímicos presentes en Annona muricata incluyen alcaloides, flavonoides, carbohidratos, glucósidos cardíacos, saponinas, taninos, fitosteroles, terpenoides y proteínas.
3.2 Acetogeninas Anonáceas
Los estudios fitoquímicos revelan que las acetogeninas anonáceas son los principales constituyentes de A. muricata. Se han aislado más de 100 acetogeninas anonáceas a partir de hojas, cortezas, semillas, raíces y frutos de A. muricata. Estas moléculas son estructuralmente distintas de la mayoría de los otros compuestos vegetales porque son derivados de ácidos grasos de cadena muy larga, que típicamente contienen entre 32 y 37 átomos de carbono. La estructura de una acetogenina se asemeja a una cadena de hidrocarburo larga y cerosa con una cabeza polar especializada y sistemas de anillos.
Entre las acetogeninas clave identificadas y aisladas de A. muricata se incluyen la annonacina, las annomuricinas A y B, la annopentocina, la annohexocina, la bullatacina, la escuamocina y la muricatacina. La annonacina fue la acetogenina más abundante reportada tanto en las hojas como en el fruto de A. muricata, pero también se ha reportado en semillas, cáscara y raíces.
3.3 Alcaloides
Los alcaloides identificados en A. muricata incluyen coreximina y reticulina. Otros alcaloides encontrados en la planta incluyen nornuciferina, xilopina, atesperminina, asimilobina y s-norcoridina, según lo identificado mediante tamizaje fitoquímico. La rutina, xi-anomuricina, kaempferol-3-O-rutinósido, nornuciferina, xilopina, atesperminina, ácido cafeico, asimilobina, s-norcoridina, loliolida, annohexocina, annomuricina, annopentocina y sacarosa han sido identificados como componentes bioactivos del extracto.
3.4 Flavonoides y Compuestos Fenólicos
Los compuestos fenólicos de A. muricata, como la quercetina y el ácido gálico, se informa que son los compuestos más responsables de la capacidad antioxidante de la planta. La rutina ha sido identificada como el compuesto fenólico predominante en los extractos etanólicos de hoja. El extracto etanólico acidificado mostró el mayor contenido fenólico, con la rutina como compuesto predominante. Otros polifenoles identificados en diversas partes de la planta incluyen el kaempferol y el ácido cafeico. Los flavonoides como la quercetina y el kaempferol han sido estudiados por su capacidad antioxidante, la cual puede ayudar a reducir el estrés oxidativo.
3.5 Composición Nutricional del Fruto
El fruto de la guanábana es dulce, con un sabor exótico, y está cargado de vitaminas esenciales, minerales y compuestos polifenólicos ricos en antioxidantes. La guanábana (Annona muricata) exhibe propiedades nutricionales significativas, siendo rica en proteínas, lípidos, fibra y minerales. Se ha reportado que la composición aproximada de la pulpa y el jugo incluye proteína (0,58–7,45%), lípidos (0,10–0,74%), fibra (1,26–24,23%), cenizas (1,29–2,22%), carbohidratos (8,63–21,0%) y humedad (45,0–88,23%). La guanábana también contiene vitaminas C y B, potasio, hierro, folato, zinc y magnesio.
4. Mecanismos de Acción
4.1 Inhibición del Complejo I Mitocondrial
Las acetogeninas son agentes citotóxicos potentes que se unen e inhiben con fuerza la ubiquinona oxidorreductasa en el complejo I mitocondrial (un componente proteico unido a la membrana del sistema de transporte de electrones mitocondrial) y la NADH oxidasa unida a ubiquinona en las membranas plasmáticas. Las acetogeninas se unen firmemente dentro del canal de unión a ubiquinona del Complejo I, bloqueando la transferencia de electrones, lo que efectivamente detiene toda la cadena de transporte de electrones.
La annonacina manifiesta sus efectos tóxicos en la célula mediante la supresión del complejo I mitocondrial, lo que resulta en el agotamiento del ATP, y la represión de la NADH oxidasa unida a ubiquinona, que es vital para la expresión en las membranas de las células cancerosas, lo que mata a la célula cancerosa y detiene la proliferación celular.
4.2 Inducción de Apoptosis en Células Cancerosas
Estas acetogeninas destruyen preferentemente las células cancerosas mediante su acción como toxina de la ADN topoisomerasa I, impiden que las células cancerosas entren en su fase G1, activan vías vinculadas a Bax y a la caspasa-3, y bloquean la NADH-ubiquinona oxidorreductasa (complejo I) en las mitocondrias. Los estudios in vivo demostraron una inhibición del crecimiento tumoral superior al 60% en modelos de xenoinjerto utilizando fracciones ricas en acetogeninas; estos hallazgos están respaldados por estudios mecanísticos que muestran la inducción de apoptosis mediante la activación de la caspasa-3 y la detención del ciclo celular en la fase G1.
4.3 Mecanismos Antidiabéticos
Se han investigado los efectos inhibitorios de las partes del fruto de la guanábana sobre enzimas clave vinculadas a la diabetes tipo 2 (α-amilasa y α-glucosidasa) y a la hipertensión [enzima convertidora de angiotensina-I (ECA)]. Los datos revelaron que los extractos acuosos de las partes del fruto de la guanábana inhibieron las actividades de la α-amilasa, la α-glucosidasa y la ECA de manera dependiente de la dosis; el extracto del pericarpio tuvo las mayores actividades inhibitorias de α-amilasa (CE50 = 0,46 mg/mL), α-glucosidasa (CE50 = 0,37 mg/mL) y ECA (CE50 = 0,03 mg/mL).
Los estudios in vitro encontraron que los extractos basados en pulpa y hoja de guanábana exhibieron mayor inhibición enzimática que la acarbosa y mayor inhibición de la alfa-glucosidasa que de la alfa-amilasa; un estudio in silico reportó que la inhibición enzimática de la guanábana no es competitiva y señaló a las acetogeninas como un componente activo principal.
4.4 Mecanismos Antihipertensivos
Los estudios sugieren los posibles efectos beneficiosos de los extractos de hoja de Annona muricata frente a la hipertensión en modelos animales; en particular, los estudios han mostrado las propiedades antioxidantes y antiinflamatorias de los extractos de hoja de A. muricata, reflejadas en su capacidad para atenuar el estrés oxidativo y las citocinas inflamatorias en ratas hipertensas. Los extractos de A. muricata también disminuyeron el riesgo aterogénico y mejoraron los perfiles lipídicos.
4.5 Actividad Antioxidante
Los beneficios percibidos para la salud de la graviola se atribuyen en parte a sus propiedades antioxidantes. Los extractos de guanábana pueden captar radicales, reducir el Fe³⁺ a Fe²⁺ y quelar el Fe²⁺. Se ha determinado que los extractos de fruta son eficaces para captar radicales DPPH (78,6%) a una concentración de 250 µl/mL, así como para inhibir la peroxidación lipídica (16,2%).
5. Evidencia Científica por Área de Salud
5.1 Actividad Anticancerígena
Naturaleza de la evidencia: Predominantemente estudios in vitro y en animales; la evidencia clínica en humanos es extremadamente limitada y preliminar.
Las investigaciones in vitro han mostrado que los extractos de Annona muricata exhiben una notable citotoxicidad contra diversas líneas celulares cancerosas. La investigación ha revelado una actividad potente contra las células de cáncer pancreático (PANC-1, CI50 = 4,6 µg/mL) mediante la disrupción mitocondrial. Un estudio que utilizó extracto metanólico de hoja (LMAM) exhibió una inhibición significativa de las células de cáncer de mama MCF-7 con un valor de CI50 de 85,55 µg/mL; la tinción de Hoechst mostró características morfológicas propias de la apoptosis en las células tratadas con LMAM, y el análisis del ciclo celular confirmó un aumento del 30% en la fase G1 tras el tratamiento con 100 µg/mL de LMAM, induciendo así la detención del ciclo celular.
Entre los numerosos fitoquímicos de A. muricata, las acetogeninas y los flavonoides han demostrado propiedades citotóxicas destacadas en varios modelos de cáncer in vivo e in vitro. Las acetogeninas de A. muricata exhibieron efectos anticancerígenos potentes (CI50 = 14,69 µM) sobre tumores de mama multirresistentes a fármacos mediante la alteración de la señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) y la inducción de apoptosis en células MCF-7/ADR a través de la vía mitocondrial.
A nivel clínico, la evidencia es extremadamente escasa. Un estudio que administró 300 mg de extracto acuoso de hoja de A. muricata en forma de cápsula a pacientes con cáncer colorrectal después del desayuno reportó inhibición del crecimiento de células de cáncer colorrectal (DLD-1 y COLO 205); se reportó que el extracto acuoso de hoja de A. muricata tenía actividad inhibitoria selectiva contra las células de cáncer colorrectal y no inhibía el crecimiento celular normal. La inhibición estuvo modulada por la actividad de las acetogeninas en la cadena de transporte de electrones mitocondrial del complejo I, obstaculizando la formación de ATP necesaria para el crecimiento de las células cancerosas. En un estudio reportado por separado, se mostró que el consumo de 5 g de polvo de extracto de hoja y semillas de A. muricata tres veces al día, acompañado de modificaciones en el estilo de vida, ayudaba al proceso de curación en pacientes con cáncer de colon.
La graviola/guanábana también se promueve ampliamente como tratamiento alternativo para el cáncer, aunque falta evidencia clínica. La investigación ha identificado la necesidad de investigación clínica que explore los mecanismos de acción, la dosis eficaz y tolerable, y cualquier efecto adverso, incluidas las posibles interacciones farmacológicas con Annona muricata, para informar su uso en el manejo del cáncer, ya sea solo o como parte de un enfoque de tratamiento integrado. Debe recalcarse que la mayoría de estos estudios se han centrado en la evaluación anticancerígena in vitro de aislados en diversas líneas celulares cancerosas.
5.2 Efectos Antidiabéticos
Naturaleza de la evidencia: Ensayos de inhibición enzimática in vitro y modelos animales; no se identificaron ensayos clínicos en humanos robustos.
En modelos animales, los extractos de graviola mostraron efectos antidiabéticos. Un extracto acuoso de hoja de A. muricata, administrado durante 24 semanas a ratones obesos, condujo a una pérdida de peso significativa en comparación tanto con el control normal (P=0,003) como con los controles obesos no tratados (P=0,034), particularmente con una dosis de extracto de 100 mg/kg. La absorción intestinal de glucosa disminuyó (P<0,05) mientras que la absorción de glucosa en el tejido muscular aumentó; también se demostraron mejoras significativas en los niveles basales de insulina (P<0,001) y en los niveles generales de insulina (P<0,05) en un modelo diabético con el extracto en comparación con los controles.
In vitro, los contenidos fenólicos en los extractos de partes del fruto de la guanábana variaron de 85,65 a 560,21 mg/100 g, y el pericarpio mostró la mayor actividad inhibitoria enzimática. Estos resultados in vitro requieren mayor validación en entornos clínicos humanos, la cual no se ha realizado adecuadamente hasta la fecha.
5.3 Efectos Antihipertensivos
Naturaleza de la evidencia: Inhibición de la ECA in vitro y modelos en ratas; no se identificaron ensayos clínicos en humanos.
El extracto de hoja de Annona muricata (AMLE, por sus siglas en inglés) redujo significativamente los triglicéridos, el colesterol total, el LDL, el VLDL, el índice aterogénico, el índice de riesgo coronario y la presión arterial en modelos de ratas con hipertensión inducida por L-NAME. En un modelo murino, la graviola también mostró efectos hipotensores y podría tener efectos aditivos con fármacos antihipertensivos. No se ha establecido la relevancia clínica de estos hallazgos para el manejo de la hipertensión en humanos.
5.4 Actividad Antiparasitaria y Antimalárica
Naturaleza de la evidencia: Estudios in vitro, in vivo (animales) y estudios in silico limitados; no se identificaron ensayos adecuados en humanos.
Entre 49 artículos de investigación revisados desde 1981 hasta 2021, se mostró que las actividades de A. muricata incluían actividad antiprotozoaria (10% de los estudios revisados). Numerosas investigaciones han corroborado las actividades antiparasitaria, antimalárica y anticonvulsiva, entre otras, en A. muricata. Estos estudios se han realizado predominantemente en entornos animales o de laboratorio.
5.5 Actividad Antiulcerosa
Naturaleza de la evidencia: Únicamente estudios en animales e in vitro.
En modelos animales, los extractos de graviola mostraron efectos antiulcerosos. En la revisión integral de 49 estudios publicados, la actividad antiulcerosa constituyó el segundo hallazgo farmacológico más común (17% de los estudios), aunque toda la evidencia revisada fue preclínica.
5.6 Actividad Antimicrobiana y Antifúngica
Naturaleza de la evidencia: Únicamente estudios in vitro; sin ensayos en humanos.
La investigación demostró un efecto inhibitorio significativo del extracto de A. muricata, con capacidad para reducir el crecimiento fúngico en un 58% y la densidad celular en un 65% en Candida albicans; el extracto afectó tanto la membrana plasmática fúngica como la integridad de la pared celular, con una reducción significativa de la viabilidad celular. Estos hallazgos muestran que el extracto de A. muricata es una fuente de diversidad química que actúa como un potencial agente antifúngico con una aplicación prometedora para el tratamiento de infecciones causadas por C. albicans.
5.7 Actividad Antiviral
Naturaleza de la evidencia: Modelos in vitro y subrogados de laboratorio; sin ensayos en humanos.
Los extractos de A. muricata han mostrado eficacia contra virus porque pueden disminuir la replicación viral. Los estudios que caracterizan tanto extractos acuosos como etanólicos de hoja han evaluado los efectos antivirales utilizando bacteriófagos como subrogados, pero hasta la fecha no se ha reportado evidencia de la capacidad antiviral de las hojas de guanábana específicamente contra enterovirus.
5.8 Cicatrización de Heridas
Naturaleza de la evidencia: Únicamente estudios en animales (in vivo).
Dos dosis de extracto de acetato de etilo de A. muricata mostraron una actividad significativa de cicatrización de heridas, tanto en análisis macroscópicos como microscópicos de las heridas; el tratamiento de heridas con un ungüento que contenía extracto de acetato de etilo de A. muricata provocó un aumento significativo de los niveles antioxidantes y una disminución del nivel de MDA en los tejidos de la herida, en comparación con los del control vehículo. Los extractos de corteza y hoja de A. muricata también mostraron efectos de cicatrización de heridas en comparación con heridas no tratadas.
5.9 Efectos Neurológicos y Cognitivos
Naturaleza de la evidencia: Estudios en animales; sin ensayos en humanos. Nota: la evidencia apunta en ambos sentidos: un posible beneficio cognitivo, pero también un riesgo neurotóxico bien documentado (véase la Sección 7).
El deterioro cognitivo causado por la escopolamina se vio mejorado por los extractos de A. muricata a 50 y 100 mg/kg en estudios con animales, lo que sugiere que los extractos a esas dosis pueden mejorar la función cognitiva en el modelo experimental. Sin embargo, esto debe contextualizarse frente al importante cuerpo de evidencia que documenta el potencial neurotóxico de la annonacina (discutido más abajo).
6. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas
- Oncología: Actividad citotóxica y proapoptótica predominantemente in vitro en múltiples líneas celulares cancerosas; datos clínicos preliminares y metodológicamente débiles.
- Metabólico / Endocrino: Evidencia in vitro y en animales de la inhibición de enzimas metabolizadoras de carbohidratos (α-amilasa, α-glucosidasa) relevantes para la regulación de la glucosa en sangre.
- Cardiovascular: Evidencia in vitro de inhibición de la ECA y evidencia en modelos animales de reducción de la presión arterial y mejora del perfil lipídico.
- Gastrointestinal: Evidencia tradicional y de estudios en animales sobre efectos antiulcerosos, antidiarreicos y antiparasitarios.
- Enfermedades Infecciosas: Evidencia in vitro de propiedades antibacterianas, antifúngicas, antivirales y antiprotozoarias/antimaláricas.
- Tegumentario: Evidencia en modelos animales de aceleración de la cicatrización de heridas.
- Neurológico: Evidencia en modelos animales de modulación cognitiva; contrarrestada por el riesgo neurotóxico documentado en datos epidemiológicos y animales.
- Antioxidante / Inmunomodulador: Actividades establecidas de captación de radicales libres y antiinflamatorias en múltiples estudios in vitro y en animales.
7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios
La guanábana/graviola está disponible comercialmente como hoja seca entera, polvo de hoja encapsulado, extractos estandarizados (acuosos, etanólicos o metanólicos), tinturas líquidas y jugos de fruta. Los siguientes niveles de dosificación se han reportado en estudios publicados, no como recomendaciones, sino como un registro objetivo de lo que se ha probado:
- Se reportaron 300 mg de extracto acuoso de hoja de A. muricata en forma de cápsula, administrados después del desayuno, en un estudio con pacientes con cáncer colorrectal.
- Se reportó el consumo de 5 g de polvo de extracto de hoja y semillas tres veces al día, acompañado de modificaciones en el estilo de vida, en un estudio que examinaba la curación del cáncer de colon.
- Se administró una dosis de 100 mg/kg de extracto acuoso de hoja de A. muricata durante 24 semanas a ratones obesos en un estudio metabólico y de pérdida de peso.
- Se utilizaron dosis de 50 y 100 mg/kg de extracto metanólico en un modelo de ratón con deterioro cognitivo inducido por escopolamina.
- En estudios citotóxicos in vitro, se evaluaron concentraciones que oscilaban entre 25 y 250 µg/mL contra células de cáncer de mama MCF-7, con concentraciones de tratamiento de 50 y 100 µg/mL utilizadas en ensayos mecanísticos de seguimiento.
No se ha establecido ningún régimen de dosificación estandarizado y basado en evidencia para ninguna indicación en ensayos clínicos con humanos.
8. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Farmacológicas
8.1 Neurotoxicidad y Parkinsonismo Atípico — La Principal Preocupación de Seguridad
La preocupación de seguridad más ampliamente documentada y clínicamente significativa con la guanábana es la neurotoxicidad atribuible a la annonacina y acetogeninas relacionadas. La preocupación de seguridad más grave con la graviola involucra las mismas acetogeninas que la hacen biológicamente interesante; la annonacina, la acetogenina más abundante en la graviola, es suficientemente liposoluble para cruzar la barrera hematoencefálica, y una vez allí, puede dañar las neuronas al alterar su producción de energía.
La annonacina se ha vinculado a la incidencia anormalmente alta de parálisis supranuclear progresiva y parkinsonismo atípico en la isla caribeña de Guadalupe, donde el consumo de frutas como la guanábana (Annona muricata) es común. De 87 personas con parkinsonismo trasladadas a una clínica entre 1996 y 1998, el 25% tenía enfermedad de Parkinson, mientras que el 36% tenía parálisis supranuclear progresiva y el 39% tenía parkinsonismo atípico.
El consumo excesivo del fruto de graviola y de productos elaborados a partir de él se ha vinculado a una forma atípica de enfermedad de Parkinson que no responde al tratamiento estándar (l-DOPA). Más recientemente, se demostró que el consumo crónico de jugo de graviola puede desencadenar y agravar la fosforilación de la proteína tau cerebral, dando lugar a taupatías, incluida la enfermedad de Parkinson.
Esta clase de policétidos (acetogeninas) se encuentra entre los inhibidores más potentes del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial conocidos en la naturaleza, siendo aproximadamente 50 veces más potentes que el inhibidor clásico del complejo I, el MPP⁺, y dos veces más potentes que la rotenona en inducir la muerte neuronal.
En estudios con ratas, 28 días de exposición a annonacina causaron una pérdida del 32% de las neuronas productoras de dopamina en una región cerebral crítica para el movimiento, junto con daños significativos en otros tipos de neuronas; el patrón de daño cerebral se pareció mucho al observado en pacientes con enfermedad de Parkinson.
Hay más annonacina en el fruto de la graviola (768 µg/g de peso seco) que en las hojas (306 µg/g de peso seco). Un té elaborado con 2,5 g de hojas de graviola añadidas a 237 ml (una taza) de agua a 90 °C durante 10 minutos contenía solo el 0,213% de la annonacina presente en la totalidad de las hojas. A pesar de esta atenuación mediante la infusión, si un té elaborado con hojas de graviola puede causar daño en el cerebro y el hígado de las ratas, es probable que los frutos y las semillas de esta y otras plantas de la familia Annonaceae también puedan hacerlo, aunque a dosis mucho más bajas; de manera similar, las hojas enteras que se venden como suplementos dietéticos podrían ser tóxicas.
Los mecanismos neurotóxicos evidenciados fueron a través de la inhibición del complejo I mitocondrial neuronal y disfunciones de la proteína tau. Las acetogeninas demostraron una acción anticancerígena puntual y selectiva, aunque su selectividad sigue siendo poco clara, y se han identificado efectos asociados con la neurodegeneración. La evidencia de neurotoxicidad y citotoxicidad converge en una relación de selectividad asociada con células que requieren una alta demanda energética, lo que parece ser una característica clave para comprender estos efectos sinérgicos.
8.2 Hepatotoxicidad
Se ha demostrado mediante estudios epidemiológicos en poblaciones humanas (como las de la isla caribeña de Guadalupe y las de Nueva Caledonia) con ingestas altas y prolongadas de pulpa de fruta de guanábana que la annonacina se asocia con la aparición de una enfermedad neurodegenerativa conocida como parkinsonismo atípico. Este hallazgo, junto con los efectos conocidos de las acetogeninas sobre la toxicidad mitocondrial, hace que el consumo de guanábana, sus concentrados y derivados sin purificar sea motivo de preocupación. Los estudios en animales también han observado vacuolización citoplasmática y cambios eosinofílicos en los hepatocitos en los hígados de ratas a las que se administraron preparaciones de hoja de guanábana.
8.3 Posibles Interacciones Farmacológicas
En un modelo murino, la graviola mostró efectos hipoglucemiantes y podría tener efectos aditivos con fármacos antidiabéticos; no se conoce su relevancia clínica. En un modelo murino, la graviola también mostró efectos hipotensores y podría tener efectos aditivos con fármacos antihipertensivos.
Los estudios científicos que evalúan los posibles efectos potenciadores o aditivos de Annona muricata con fármacos antineoplásicos convencionales siguen siendo limitados; un estudio tuvo como objetivo evaluar los efectos citotóxicos de una infusión acuosa de AM sola y en combinación con fármacos antineoplásicos estándar en líneas celulares cancerosas, además de evaluar su seguridad en células sanas. En leucocitos humanos, el tratamiento con la infusión de AM sola, a concentraciones de 125 y 250 µg/mL, resultó en una notable disminución de la viabilidad celular; cuando se combinó con fármacos antineoplásicos, la infusión amplificó aún más los efectos citotóxicos. Este hallazgo plantea interrogantes sobre la seguridad del uso concurrente de preparaciones de guanábana y quimioterapia convencional, pero no ha sido evaluado en ensayos clínicos con humanos.
8.4 Precaución en Poblaciones Específicas
La exposición crónica a las acetogeninas puede potenciar el daño neural; por lo tanto, se recomienda el consumo moderado de infusiones, extractos y pulpa de frutas de Annonaceae, con base en la evidencia existente. El fruto entero proporciona nutrientes reales, particularmente fibra, vitamina C y potasio, sin las dosis concentradas de acetogeninas que se encuentran en los suplementos a base de hojas; las formas en suplemento conllevan más incertidumbre, tanto en términos de los beneficios potenciales como del riesgo de neurotoxicidad que acompaña a una exposición mayor y más frecuente a la annonacina.
El uso de productos que contienen annonacina en Guadalupe a menudo se extiende desde la primera infancia hasta la vejez, y el consumo diario no es infrecuente; se descubrió que el parkinsonismo atípico predominaba en hombres de edad avanzada que consumían regularmente infusiones herbales que contenían annonacina. El patrón acumulativo de exposición es, por lo tanto, una variable crítica en la evaluación del riesgo.
9. Evaluación General de la Evidencia
De 49 artículos de investigación obtenidos entre 1981 y 2021, se mostró que las actividades de A. muricata incluían anticancerígena (25%), antiulcerosa (17%), antidiabética (14%), antiprotozoaria (10%), antidiarreica (8%), antibacteriana (8%), antiviral (8%), antihipertensiva (6%) y de cicatrización de heridas (4%). La amplitud de estas actividades está bien documentada en la investigación preclínica. Sin embargo, la abrumadora mayoría de la evidencia de beneficio terapéutico proviene de ensayos celulares in vitro y de modelos animales. La traducción de estos hallazgos a una eficacia clínica establecida en humanos no se ha producido para ninguna indicación. El hallazgo individual más importante y mejor fundamentado sobre la guanábana en humanos no es un beneficio, sino un riesgo: la asociación entre el consumo regular y de gran volumen de productos de guanábana y el parkinsonismo atípico, documentada epidemiológicamente en Guadalupe y Nueva Caledonia y explicada mecanísticamente por la potente inhibición del Complejo I por parte de la annonacina en las neuronas dopaminérgicas.
Referencias
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