hojas de índigo

Hojas de Índigo (Indigofera tinctoria y especies relacionadas): Una Referencia Integral

1. Identidad, Clasificación Botánica y Fuentes Naturales

El término hojas de índigo se refiere principalmente a las hojas —y en algunas preparaciones, a las partes aéreas— de plantas del género Indigofera (familia Fabaceae), en particular Indigofera tinctoria L. (índigo verdadero o índigo indio), aunque el término también se aplica en el contexto del producto herbal procesado indigo naturalis (chino: Qing Dai), que puede derivarse de las hojas y tallos de varias especies vegetales relacionadas.

Los nombres científicos asociados con el producto indigo naturalis incluyen Baphicacanthus cusia Brem. (Tailandia), Indigofera anil L., Indigofera arrecta (Bengala, Natal), Indigofera tinctoria (Francia), Isatis indigotica Fortune ex Lindl., Isatis tinctoria L. subespecie villarsii, Persicaria tinctoria (Japón), Polygonum tinctorium, Strobilanthes cusia (Neess) Kuntze, e Indigofera suffruticosa Mill. (Guatemala). La variedad de plantas fuente utilizadas en distintas regiones refleja el estatus del indigo naturalis como un producto herbal procesado más que como un ingrediente botánico de una sola especie.

Indigofera es el tercer género más grande de la familia Fabaceae y consta de aproximadamente 750 especies distribuidas en todas las regiones tropicales y subtropicales. Alrededor del 75% de estas especies se restringen a África y Madagascar, y muchas también se encuentran en la región sino-himaláyica, Australia, y América Central y del Sur.

I. tinctoria es un arbusto de 1 a 2 metros de altura, bienal o perenne según el clima, con hojas de color verde oscuro y flores de color violeta rosáceo. Se conoce como Indigo en inglés, Neeli chetu en telugu, Neelam en tamil, y Neel en hindi.

Nombres Comunes y Sinónimos

• Los nombres comunes incluyen índigo común, índigo indio, indigo naturalis, y Qing dai en la medicina tradicional china.
• En el Ayurveda, la planta se conoce como Nili o Neelini.
• Indigofera tinctoria ha sido históricamente denominada "índigo verdadero" para distinguirla de especies relacionadas productoras de tinte.

Formas y Preparaciones Comunes

El indigo naturalis (IN, Qingdai) es un producto procesado a partir de las hojas y tallos. Adopta la forma de un polvo de color azul intenso o azul negruzco, producido al fermentar las hojas en agua y precipitar el pigmento. En contextos medicinales y de investigación contemporáneos, aparece en varias formas:

• Polvo crudo (Qing Dai): El polvo procesado tradicional, administrado por vía oral o usado tópicamente en ungüentos.
• Extracto en aceite (Lindioil™): Un extracto de indigo naturalis en aceite, desarrollado específicamente para aplicación tópica en la piel y las uñas en la investigación de la psoriasis.
• Cápsulas: Formulaciones estandarizadas en cápsulas utilizadas en ensayos clínicos para afecciones gastrointestinales.
• Ungüento/pasta: Preparaciones tópicas mezcladas con excipientes como vaselina o aceite de sésamo, utilizadas en estudios dermatológicos.
• Decocción/jugo de hojas: Preparaciones tradicionales para uso oral o tópico en la práctica ayurvédica y siddha.

2. Uso Tradicional e Histórico

Alcance Geográfico y Cultural

Indigofera tinctoria, comúnmente conocida como índigo verdadero, tiene una importancia histórica de larga data que conecta las aplicaciones tradicionales y modernas. Tradicionalmente, era muy valorada por su papel en el teñido de textiles, especialmente en regiones como la India, el sudeste asiático y África, donde creaba los icónicos tonos azules integrales a las prendas culturales y ceremoniales. Su uso se remonta a miles de años, lo que la convierte en una piedra angular de las prácticas antiguas de teñido.

Los textos sánscritos más antiguos de la India mencionan el uso de Indigofera y el tinte extraído de ella. Según escrituras y textos egipcios, el tinte azul de Indigofera se utilizaba en los textiles de las momias egipcias. Hallazgos arqueológicos de los siglos XI y XII en África Occidental revelan textiles teñidos con índigo, lo que resalta su importancia histórica en el comercio global.

Indigofera tinctoria (Avuri) se ha practicado como planta medicinal tradicional en la India, África y China para el tratamiento de trastornos nerviosos, epilepsia, bronquitis y enfermedades hepáticas.

Ayurveda y la Tradición Siddha (India)

En el Ayurveda, conocida como Neelini, Indigofera tinctoria se utiliza para el tratamiento de la fiebre, trastornos hepáticos y esplénicos, artritis reumatoide, gota, y canas. En la teoría ayurvédica, la planta se caracteriza como ligera de digerir (Laghu), secante (Rooksha), de sabor amargo (Tikta), y de potencia caliente (Ushna), equilibrando los doshas Kapha y Vata. Las aplicaciones documentadas incluyen su uso como purgante, agente fortalecedor del cabello (Keshya), antitóxico (Vishahara), y para afecciones que incluyen esplenomegalia, ascitis, gota y emergencias toxicológicas.

En la tradición siddha del sur de la India, las hojas de Indigofera se mezclaban con otras hierbas como el neem (Azadirachta indica) para crear cataplasmas refrescantes. Preparaciones como el Aceite Neelibhringadi se utilizaban en el Ayurveda para mejorar la calidad del cabello, tratar las puntas abiertas, el encanecimiento prematuro y la calvicie.

Medicina Tradicional China (MTC)

Qing Dai, comúnmente conocido como indigo naturalis, es una medicina tradicional china extraída de las hojas y tallos de plantas como Indigofera tinctoria, Strobilanthes cusia, y Polygonum tinctorium. Fue mencionado por primera vez en un texto fundacional de medicina china del siglo X y se ha utilizado durante siglos.

El indigo naturalis se utiliza en la medicina tradicional china por sus propiedades hemostáticas, antipiréticas, antiinflamatorias, sedantes, antibacterianas y antivirales. Debido a las propiedades de eliminación del calor, desintoxicación y enfriamiento de la sangre del índigo, los profesionales de la MTC han prescrito Qing Dai para una amplia gama de afecciones inflamatorias, incluyendo psoriasis, eccema, y enfermedades inflamatorias intestinales, incluida la colitis ulcerosa.

La leucemia mielocítica crónica se ha tratado históricamente con la receta tradicional china Danggui Longhui Wan, una mezcla de 11 medicinas herbales. En 1966, el Instituto de Hematología de la Academia China de Ciencias Médicas emprendió la investigación del factor activo de esta mezcla compleja. La actividad se rastreó hasta un ingrediente, el Qing Dai —un polvo de color azul oscuro preparado a partir de hojas de Baphicacanthus cusia, Polygonum tinctorium, Isatis indigotica, Indigofera suffruticosa, e Indigofera tinctoria. Aunque este polvo contenía un alto nivel del tinte azul índigo, la actividad antileucémica se atribuyó a la indirrubina, un isómero de color rojo y componente minoritario de la mezcla.

El Mundo Islámico Medieval y África

Lev y Amar (2008) informaron que las semillas de I. tinctoria eran utilizadas por la gente en el Cairo medieval (siglo X) para tratar enfermedades de la piel, inflamaciones y heridas. El cultivo del índigo y sus aplicaciones en la curación tradicional se extendieron por África Occidental junto con las tradiciones textiles, con uso documentado por parte de curanderos indígenas para afecciones cutáneas e infecciones.

Documentación de la Era Colonial

Hacia el siglo XVIII, los estudios botánicos coloniales revivieron el interés en los componentes de la planta. Los botánicos de la Compañía Británica de las Indias Orientales documentaron usos farmacológicos que incluían ayuda digestiva, reducción de la fiebre, y terapia cutánea.

3. Componentes Clave y Compuestos Activos

Se han aislado un total de sesenta y tres compuestos —incluyendo alcaloides indólicos, terpenoides, ácidos orgánicos, esteroides y nucleósidos— del indigo naturalis, de los cuales los alcaloides indólicos son los más importantes.

La indirrubina, el índigo (indigotina), la isatina, la triptantrina, y el β-sitosterol se consideran los componentes clave en el tratamiento de la colitis ulcerosa (CU) con indigo naturalis. El perfil fitoquímico más amplio de las hojas de Indigofera tinctoria incluye:

• Indicán (indoxil-β-D-glucósido): El glucósido precursor de la indigotina —hidrolizado por enzimas durante el proceso de fermentación y de tina para producir el famoso tinte azul.
• Indigotina (índigo): El pigmento azul principal y uno de los dos alcaloides bis-indólicos mayoritarios en el producto procesado.
• Indirrubina: Un isómero rojo con propiedades antiinflamatorias y antileucémicas, que ha demostrado en estudios de laboratorio inhibir las quinasas dependientes de ciclina. Aislada del indigo naturalis, la indirrubina se utilizó como un nuevo agente para tratar la leucemia en China en la década de 1970 y también es un ingrediente activo en el tratamiento de la psoriasis.
• Triptantrina: Exhibe actividad antimicrobiana y antiprotozoaria, particularmente contra Staphylococcus aureus y especies de Leishmania.
• Isatina: Un alcaloide minoritario identificado como un componente que contribuye a la actividad farmacológica del indigo naturalis en la investigación preclínica de la EII.
• Isorhamnetina: Un componente flavonoide con efectos antileucémicos validados en ensayos de viabilidad celular y apoptosis.
• Flavonoides (kaempferol, quercetina, apigenina): Ofrecen captación de radicales libres y soporte vascular. La apigenina y el kaempferol se encuentran entre los flavonoides identificados en varias partes de la planta.
• Taninos: Contribuyen con efectos astringentes y antioxidantes útiles en formulaciones tópicas para heridas menores.
• β-Sitosterol: Un fitosterol presente en el indigo naturalis con propiedades antiinflamatorias.

4. Mecanismos de Acción

Vía del Receptor de Hidrocarburos Aromáticos (AhR)

El indigo naturalis contiene ligandos para el receptor de hidrocarburos aromáticos (AhR) y promueve la regeneración de la mucosa al inducir la producción de interleucina-22 (IL-22), lo que sugiere un mecanismo por el cual podría inducir la curación de la mucosa en la colitis ulcerosa. La indirrubina regula varias vías inflamatorias activando la vía del AhR mediante la expresión de genes como CYP1A1.

NF-κB y Señalización de Citocinas

Los mecanismos antiinflamatorios del indigo naturalis incluyen la activación de la vía del AhR, la inhibición de NF-κB/NLRP3/IL-1β, y la modulación de las vías de señalización TLR4/MYD88/NF-κB y MAPK. Además, se observó inhibición de la vía MAPK e inhibición de NF-κB mediante la reducción de la expresión de proteínas relacionadas con la vía TLR4/MYD88/NF-κB.

Eje Th17/Treg

En modelos de colitis en ratones, la administración de Qing Dai suprimió significativamente la actividad de la mieloperoxidasa colónica, aumentó las actividades de las enzimas antioxidantes (T-SOD, CAT, GSH-Px), y regulóal alza la expresión de p-AMPK y Nrf-2. Además, redujo las citocinas de las células Th1 y Th17, las frecuencias de las células Th1 y Th17, y la fosforilación de p-STAT1 y p-STAT3 en los ganglios linfáticos mesentéricos de ratones con colitis.

Inhibición de Quinasas Dependientes de Ciclina (CDK)

Se detectó que la indirrubina es una nueva estructura líder con un potente potencial inhibitorio hacia las quinasas dependientes de ciclina (CDK), resultante de la unión de alta afinidad al sitio de unión al ATP de las enzimas. Se ha informado que la indirrubina inhibe las actividades de las quinasas dependientes de ciclina y del transductor de señales y activador de la transcripción-3 (STAT3), así como la proliferación de queratinocitos in vitro.

Modulación de la Vía de IL-17 en la Psoriasis

El indigo naturalis, y en particular la indirrubina y la triptantrina, tienen efectos antiproliferativos, antiinflamatorios y antiangiogénicos mediante la regulación de las vías TAK1, JAK3/STAT3, Wnt/β-catenina, Akt/PKB, FAK, y AP-1/c-Jun. Los principales componentes activos del indigo naturalis tienen propiedades antiinflamatorias. Se informó que la triptantrina inhibe la producción de interferón-γ por parte de los linfocitos de las placas de Peyer, y la síntesis de óxido nítrico y prostaglandina E2 por parte de macrófagos murinos.

Actividad Antimicrobiana

La investigación ha demostrado una amplia actividad antimicrobiana de la planta contra bacterias clínicamente significativas como Staphylococcus aureus, Escherichia coli, y Candida albicans.

5. Evidencia Científica por Área de Uso

5.1 Colitis Ulcerosa (CU)

La colitis ulcerosa es el área en la que el indigo naturalis ha recibido la investigación clínica más rigurosa, incluyendo al menos un ensayo controlado aleatorizado (ECA) multicéntrico publicado en una revista revisada por pares de gran relevancia.

Estudios Clínicos Clave

Naganuma et al., 2018 (Grupo de Estudio INDIGO, Gastroenterology): Un ensayo multicéntrico, doble ciego, evaluó la seguridad de 86 pacientes en Japón con CU activa (puntuaciones de Mayo de 6 o más), reclutados entre el 30 de marzo y el 27 de diciembre de 2016. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a grupos y recibieron una dosis diaria de 0,5, 1,0, o 2,0 g de indigo naturalis, o placebo (proporción 1:1:1:1) durante 8 semanas. En este estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, las tasas de eficacia clínica, remisión, y curación de la mucosa observadas en los tres grupos tratados con IN fueron significativamente más altas que las tasas observadas en el grupo placebo. Sin embargo, los autores encontraron que 8 semanas de IN (0,5–2,0 g por día) eran eficaces para inducir una respuesta clínica en pacientes con CU, pero concluyeron que el IN aún no debería utilizarse debido al potencial de efectos adversos, incluida la hipertensión arterial pulmonar.

Ensayo multicéntrico doble ciego a corto plazo (PLoS ONE, 2020): Cuarenta y seis pacientes con CU activa leve a moderada (índice de Lichtiger 5–10) fueron asignados aleatoriamente al grupo de IN o al grupo placebo y recibieron 5 cápsulas (500 mg) dos veces al día durante 2 semanas.

Revisión sistemática y metaanálisis (ScienceDirect, 2023): El indigo naturalis es una terapia tradicional que se ha reportado útil en la EII, especialmente en la CU. Se realizó una revisión sistemática de su eficacia y seguridad en la EII, concluyendo que el indigo naturalis es útil en el tratamiento de la colitis ulcerosa y ofrece a los clínicos una opción relativamente económica más.

Mecanismo de la vía AhR/IL-22 (Springer Nature, ECA 2024): Un ensayo controlado aleatorizado comparó Qing Dai con Adisa, seguido de análisis de UPLC-Q-TOF/MS y farmacología de redes para identificar componentes y objetivos centrales. Los experimentos in vivo en un modelo de ratón con CU exploraron el impacto de QD en la vía AhR-Th17/Treg. Los resultados mostraron la eficacia de QD en el tratamiento de la CU, con curación de la mucosa y remisión comparables a Adisa.

Resumen de Evidencia para la CU

El indigo naturalis parece ser una terapia de inducción muy eficaz para pacientes con EII, particularmente CU, aunque la probabilidad de eventos adversos es significativa y parece aumentar con la duración del tratamiento. Se ha informado que 8 semanas de administración oral de IN es eficaz en pacientes con CU activa leve a moderada; sin embargo, se reportaron eventos adversos graves, incluyendo hipertensión arterial pulmonar (HAP) o intususcepción, en pacientes tratados con IN durante períodos prolongados. La evidencia para la inducción a corto plazo es moderadamente sólida (nivel: ensayos controlados con dirección consistente), pero el perfil de seguridad para el uso prolongado limita sustancialmente su aplicabilidad clínica.

5.2 Psoriasis (Tipo Placa, Uso Tópico)

El indigo naturalis tópico para la psoriasis en placas se ha estudiado en múltiples ensayos aleatorizados o controlados de pequeña escala, principalmente de Taiwán.

Lin et al., 2008 (Archives of Dermatology): Se reclutaron cuarenta y dos pacientes ambulatorios con psoriasis en placas crónica. Los pacientes aplicaron ungüento de indigo naturalis o ungüento vehículo tópicamente en cada una de 2 lesiones de placas psoriásicas bilateralmente simétricas durante 12 semanas. Se lograron reducciones significativas en la suma de las puntuaciones de descamación, eritema, e induración (P <.001) —puntuación media de 6,3 después del tratamiento con indigo naturalis frente a 12,8 en los controles— y en el porcentaje de área de placa (P <.001) —media de 38,5% después del tratamiento frente a 90% en los controles. Aproximadamente 31 de 42 pacientes (74%) experimentaron aclaramiento o casi aclaramiento de la psoriasis en la lesión tratada con ungüento de índigo.

Ensayo doble ciego, controlado con placebo (BMC Complementary Medicine, 2017): Se realizó un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, utilizando indigo naturalis como monoterapia tópica para tratar la psoriasis en placas moderada en una cohorte china (n = 24). En la semana 8, se observaron mejoras significativas en las puntuaciones del Índice de Área y Severidad de la Psoriasis (PASI) respecto al valor basal en los pacientes tratados con indigo naturalis (56,3% tuvieron una respuesta de 75% de mejora [PASI 75]) en comparación con el placebo (0,0%). Se estableció una firma de expresión génica de la psoriasis moderada a partir de biopsias cutáneas basales, incluyendo la regulación al alza de la vía de IL-17 como componente clave; el tratamiento con indigo naturalis resultó en que la mayoría de estos genes de la firma retornaran hacia la normalidad, incluyendo la regulación a la baja de la vía de IL-17.

Psoriasis ungueal (Lindioil™, Phytomedicine, 2014): Lin et al. realizaron un ensayo intrasujeto, aleatorizado, de 24 semanas, con 31 pacientes con psoriasis ungueal. Los participantes aplicaron el extracto de IN (Lindioil™) dos veces al día en las uñas de una mano y aceite de oliva en las uñas contralaterales durante 12 semanas, seguido de tratamiento con extracto de IN en ambas manos durante otras 12 semanas. En comparación con el aceite de oliva, el ungüento de extracto de IN produjo mejoras significativamente mayores en las puntuaciones del Índice de Severidad de la Psoriasis Ungueal (NAPSI), y se reportó que la formulación era comparable a otros agentes tópicos habituales, sin eventos adversos reportados.

Revisión sistemática y metaanálisis (PMC, 2024): Los hallazgos de una revisión sistemática en siete bases de datos demostraron una tasa de respuesta más alta en los grupos con la fórmula de medicina herbal china (MHC) que en el grupo control para PASI60 (diferencia de tasas [RD] = 0,22, p < .0001). Entre todos los eventos adversos, solo la incidencia de reacciones adversas gastrointestinales fue mayor en el grupo con la fórmula MHC que en el grupo control (RD = 0,09, p < .0001).

Resumen de Evidencia para la Psoriasis

La evidencia para el indigo naturalis tópico en la psoriasis en placas y ungueal está entre las más sólidas para este ingrediente —múltiples ECA pequeños que muestran reducciones clínicamente significativas en las puntuaciones PASI. Sin embargo, la heterogeneidad en la formulación, los métodos de extracción, y las concentraciones complica la comparación directa entre estudios y presenta desafíos para la estandarización en la práctica clínica. Como terapia botánica, el indigo naturalis está sujeto a variabilidad en el abastecimiento, procesamiento, y control de calidad, lo que puede afectar la consistencia de la formulación. Se necesitan ensayos multicéntricos más grandes antes de poder hacer recomendaciones clínicas sólidas.

5.3 Leucemia

La indirrubina, en particular, ha sido identificada como un ingrediente activo principal en una receta medicinal tradicional china que contiene Indigofera tinctoria L. e Isatis tinctoria L., que se han utilizado durante muchos años para el tratamiento de la leucemia mielocítica crónica (LMC).

En ensayos clínicos con 314 pacientes que padecían leucemia mielocítica crónica y leucemia granulocítica crónica, se administró indirrubina por vía oral en una dosis de 150–450 mg por día. La indirrubina y el meisoindigo indujeron remisión hematológica en pacientes con LMC en fase crónica con la misma eficacia que la hidroxiurea y el busulfán; además, no hubo diferencias significativas en la duración media de la fase crónica, la supervivencia media, y la crisis blástica a los 60 meses desde el diagnóstico entre los grupos tratados con indirrubina, meisoindigo, hidroxiurea, y busulfán.

Estos estudios clínicos se realizaron en China en el contexto del tratamiento de la LMC y representan evidencia histórica de calidad moderada. La indirrubina como compuesto aislado —más que la preparación de la hoja entera— es objeto de investigación continua en el desarrollo de fármacos anticancerígenos. La indirrubina presenta problemas como recursos naturales limitados, baja solubilidad, y toxicidad potencial, lo que impide su aplicación clínica.

5.4 Efectos Antimicrobianos

Las actividades antimicrobianas, citotóxicas, antioxidantes, y antiinflamatorias son las más estudiadas para el género Indigofera, siendo I. tinctoria la especie más investigada. La mayoría de los estudios se han realizado sobre extractos de hojas y partes aéreas, y también se han probado algunos compuestos aislados. La evidencia sigue siendo predominantemente preclínica (in vitro), sin ensayos clínicos robustos en humanos para indicaciones de enfermedades infecciosas.

5.5 Efectos Hepatoprotectores

Investigadores del Departamento de Zoología de la Universidad Annamalai, Tamil Nadu, investigaron los efectos antihepatotóxicos de Indigofera tinctoria. Estos estudios se encuentran en etapa preclínica; es importante señalar que, como se discute en la sección de seguridad, la evidencia clínica apunta a un riesgo paradójico de hepatotoxicidad con el uso oral de indigo naturalis. No se ha establecido ningún beneficio hepatoprotector confirmado en humanos.

6. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con las Hojas de Índigo

• Sistema gastrointestinal: Colitis ulcerosa, curación de la mucosa, enfermedad inflamatoria intestinal (múltiples ensayos clínicos).
• Sistema dermatológico: Psoriasis en placas, psoriasis ungueal, eccema, curación de heridas (ensayos clínicos y series de casos para la psoriasis; uso tradicional y evidencia preclínica para el resto).
• Sistema hematológico: Leucemia mielocítica crónica —uso clínico histórico de la indirrubina en China.
• Sistema inmunitario: Modulación del equilibrio Th17/Treg, IL-17, IL-22, y la señalización de AhR (datos preclínicos y mecanísticos en humanos).
• Antimicrobiano: Actividad antibacteriana contra S. aureus, E. coli, y Candida albicans (in vitro).
• Cabello y cuero cabelludo: Uso tradicional para promover el crecimiento del cabello, el encanecimiento, y la caspa en la medicina ayurvédica y siddha.
• Neurológico/antipirético: Uso tradicional para la fiebre y afecciones del sistema nervioso en la medicina ayurvédica y china.

7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas

No existe una dosis oral humana bien establecida y basada en evidencia de Indigofera tinctoria adecuada para el autotratamiento general. Las siguientes dosis se extraen directamente de estudios clínicos publicados y referencias tradicionales:

• Indigo naturalis oral — CU (ECA INDIGO, 2018): Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a grupos y recibieron una dosis diaria de 0,5, 1,0, o 2,0 g de indigo naturalis, o placebo (proporción 1:1:1:1) durante 8 semanas.
• Cápsulas orales — CU a corto plazo (ensayo multicéntrico de 2020): Cuarenta y seis pacientes recibieron 5 cápsulas (500 mg) dos veces al día (total de 2,5 g por día de contenido de cápsula) durante 2 semanas.
• Indirrubina — oral, LMC: En ensayos clínicos con 314 pacientes con leucemia mielocítica crónica y leucemia granulocítica crónica, se administró indirrubina por vía oral en una dosis de 150–450 mg por día.
• Ungüento tópico — psoriasis en placas: Aplicado una o dos veces al día en las lesiones cutáneas afectadas en estudios de 8 a 12 semanas de duración; la concentración específica varió según la formulación del estudio.
• Extracto en aceite tópico (Lindioil™) — psoriasis ungueal: Los participantes aplicaron el extracto de IN dos veces al día en las uñas de una mano durante 12 semanas.
• Polvo oral ayurvédico: La dosis tradicional en el Ayurveda se cita como polvo de 3–5 g; decocción de 50–100 mL.

8. Consideraciones de Seguridad y Eventos Adversos Conocidos

Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP) — Grave y Bien Documentada

El uso de indigo naturalis en el tratamiento de enfermedades inflamatorias está clínicamente restringido por eventos adversos graves, incluyendo hipertensión arterial pulmonar y hepatotoxicidad.

En un ensayo controlado aleatorizado de indigo naturalis para la CU en Japón, se confirmó la eficacia clínica y de curación de la mucosa, pero el ensayo se interrumpió en parte debido a un reporte de hipertensión arterial pulmonar (HAP) en una paciente que se automedicó con indigo naturalis. Un caso reportado involucró a una mujer japonesa de 45 años diagnosticada con HAP (presión arterial pulmonar de 58/25 mmHg, media de 36 mmHg mediante cateterismo cardíaco derecho); los síntomas clínicos y los datos del examen habían mejorado completamente a los 4 meses de la interrupción del indigo naturalis, con normalización de los niveles de BNP y confirmación de la mejora mediante ecocardiografía transtorácica; el bosentán se retiró gradualmente a los 6 meses, sin detectarse recurrencia durante los siguientes 2 años.

En 337 instituciones participantes en la encuesta nacional de Japón, se identificaron 49.320 pacientes con CU, con IN utilizado en 877 (1,8%). Se reportaron eventos adversos en 91 pacientes (107 eventos), incluyendo disfunción hepática y HAP. La HAP fue reversible en todos los pacientes que se sometieron a tratamiento a largo plazo (>8 semanas) con IN; sin embargo, algunos requirieron tratamiento. La intususcepción ocurrió dentro de los 2 meses de tratamiento con IN, y se requirió cirugía en 4 de los 10 casos.

Hepatotoxicidad

De los 40 casos de elevación de enzimas hepáticas en la encuesta nacional, aproximadamente la mitad ocurrieron dentro de los 2 meses del inicio de la terapia con IN, pero los niveles mejoraron en todos los pacientes al suspender el IN. La ingesta a largo plazo de IN aumenta el riesgo de eventos adversos; por lo tanto, no se recomienda el uso de IN como terapia de mantenimiento.

La indirrubina, el componente principal del indigo naturalis con baja solubilidad acuosa, predispone a los ratones con colitis crónica a lesión hepática de una manera que imita estrechamente el daño hepático comúnmente observado en pacientes con colitis ulcerosa tratados con indigo naturalis. Se cree que estos efectos tóxicos se originan a partir de otros constituyentes químicos como el índigo y la indirrubina, en lugar de la triptantrina misma.

Eventos Gastrointestinales y Otros Eventos Adversos

Se ha reportado que el indigo naturalis causa disfunción hepática leve, dolor abdominal, y cefalea. También puede causar colitis e hipertensión arterial pulmonar. El indigo naturalis tópico puede causar prurito, erupción cutánea, eritema, y nasofaringitis. Un reporte de caso describe el desarrollo de pancreatitis con el uso de indigo naturalis oral; otro describe colitis e hipertensión pulmonar con un suplemento que contenía Qing Dai.

Toxicidad en Poblaciones Específicas

Se ha reportado que varias especies de Indigofera, incluyendo I. spicata, I. linnaei, I. suffruticosa, I. mysorensis, e I. tinctoria, son tóxicas para animales, y a veces para humanos. Esta toxicidad se debe principalmente a la presencia de dos tipos de compuestos: aminoácidos no proteinogénicos y nitrocompuestos.

La literatura de casos incluye envenenamiento grave tras la administración terapéutica de índigo a un niño. Ese tipo de reporte no prueba que toda forma sea altamente tóxica, pero es suficientemente sólido para descartar la suposición casual de que el índigo oral es inofensivo por ser "solo una planta".

Seguridad Tópica

En el ensayo de psoriasis ungueal, se reportó que la formulación de IN era comparable a otros agentes tópicos habituales, como los esteroides, sin eventos adversos reportados. En el metaanálisis de la revisión sistemática de psoriasis, la incidencia de reacciones adversas gastrointestinales fue mayor en el grupo con la fórmula MHC oral que en el grupo control (RD = 0,09, p < .0001).

Respuestas Regulatorias

El Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón emitió una notificación de seguridad farmacéutica en 2016 tras reportes de HAP asociada con el uso de indigo naturalis, lo que refleja la seriedad con la que las autoridades regulatorias trataron esta señal de evento adverso.

9. Fortaleza de la Evidencia: Una Evaluación General

El estado general de la evidencia clínica para las hojas de índigo y sus preparaciones procesadas se resume mejor de la siguiente manera:

• Psoriasis tópica (en placas y ungueal): Múltiples ECA pequeños con resultados consistentes; la evidencia es moderadamente sólida, pero está limitada por tamaños de muestra pequeños, duraciones cortas, y variabilidad en la formulación.
• Terapia de inducción para la CU (indigo naturalis oral): Un ECA multicéntrico (Naganuma 2018) y varios ensayos más pequeños que muestran señales de eficacia robustas; la evidencia es de fuerza moderada para la inducción, pero los eventos adversos graves (HAP, intususcepción, hepatotoxicidad) impiden una recomendación clínica de rutina basada en los datos actuales.
• LMC (indirrubina oral): Los ensayos clínicos históricos chinos mostraron remisión hematológica comparable a la quimioterapia estándar, pero estos estudios son anteriores a los estándares modernos de ensayos y se realizaron específicamente con indirrubina purificada en lugar de preparaciones de hoja entera.
• Antimicrobiano, hepatoprotector, antioxidante: Evidencia predominantemente in vitro y preclínica en animales; no hay eficacia confirmada en humanos para estas indicaciones.
• Aplicaciones ayurvédicas/tradicionales (cabello, fiebre, hígado, bazo): Basadas en uso tradicional histórico y datos limitados de plausibilidad farmacológica; sin ensayos clínicos controlados en humanos.

Referencias

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• Naganuma M et al. Efficacy of Indigo Naturalis in a Multicenter Randomized Controlled Trial of Patients With Ulcerative Colitis — Gastroenterology, 2018
• Naganuma M et al. Efficacy of Indigo Naturalis in a Multicenter Randomized Controlled Trial — PubMed, 2018
• Adverse events in patients with ulcerative colitis treated with indigo naturalis: a Japanese nationwide survey — Journal of Gastroenterology, 2019
• Pulmonary Arterial Hypertension Associated With Indigo Naturalis for Ulcerative Colitis: It May Be Reversible — Gastroenterology, 2018
• Efficacy and safety of short-term therapy with indigo naturalis for ulcerative colitis: a multicenter double-blind clinical trial — PLoS ONE, 2020
• Clinical outcomes of patients with remitting ulcerative colitis after discontinuation of indigo naturalis — PMC, 2024
• Indigo naturalis (Qing dai) for inflammatory bowel disease: A systematic review and meta-analysis — ScienceDirect, 2023
• Clinical, pharmacology and in vivo studies of QingDai promotes mucosal healing in ulcerative colitis by regulating the AHR-Th17/Treg pathway — Journal of Inflammation, 2024
• Indigo Naturalis in Inflammatory Bowel Disease: mechanisms of action and insights from clinical trials — PMC, 2024
• Indigo Naturalis Suppresses Colonic Oxidative Stress and Th1/Th17 Responses of DSS-Induced Colitis in Mice — PMC, 2019
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• Clinical assessment of patients with recalcitrant psoriasis in a randomized, observer-blind, vehicle-controlled trial using indigo naturalis — PubMed, 2008
• The efficacy and safety of topically applied indigo naturalis ointment in patients with plaque-type psoriasis — PubMed, 2007
• A Comprehensive Review of the Chemistry, Pharmacokinetics, Pharmacology, Clinical Applications, Adverse Events, and Quality Control of Indigo Naturalis — PubMed, 2021
• From natural dye to herbal medicine: a systematic review of chemical constituents, pharmacological effects and clinical applications of indigo naturalis — Chinese Medicine, Springer, 2020
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• A review of traditional uses, phytochemistry and pharmacology of the genus Indigofera — Journal of Ethnopharmacology, ScienceDirect, 2020
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