ajenjo dulce

Ajenjo dulce (Artemisia annua L.): Una referencia integral

1. Identidad y descripción botánica

Nomenclatura y taxonomía

Artemisia annua L., también conocida como ajenjo dulce, hierba dulce de Annie, artemisa dulce y ajenjo anual, es un miembro de la familia Asteraceae con un valor terapéutico y comercial significativo. Es un tipo común de ajenjo nativo de Asia templada, pero naturalizado en muchos países, incluidas zonas dispersas de América del Norte. Qinghao es el nombre botánico de la planta en la tradición china. El nombre en caracteres chinos Qing Hao se transcribe de diversas formas en los textos occidentales; su nombre chino Qing Hao significa "hierba verde".

Morfología

Artemisia annua pertenece a la familia de plantas Asteraceae y es una planta anual de día corto. Su tallo es erecto y de color pardusco o violeta-pardo. La planta en sí no tiene vellosidades y crece naturalmente entre 30 y 100 cm de altura, aunque en cultivo puede alcanzar los 200 cm. Las hojas están formadas por dos o tres foliolos divididos por profundos cortes y tienen un aroma bastante intenso. Las pequeñas flores verde-amarillentas aparecen en panículas sueltas y no tienen aroma. La hierba dulce de Annie se encuentra en el borde de los bosques, en laderas y en terrenos baldíos.

Origen natural y cultivo

Artemisia annua L., una planta perteneciente a la familia Asteraceae, crece de forma silvestre en Asia (principalmente en China, Japón y Corea) y fue introducida en Polonia, Brasil, España, Francia, Italia, Rumania, Estados Unidos y Austria, donde se domesticó. Como fuente de artemisinina, presente en la parte aérea de la planta, la hierba dulce de Annie se ha cultivado para tratar la malaria.

Formas y preparaciones comunes

El ajenjo dulce se utiliza en varias formas distintas, cada una con diferentes perfiles fitoquímicos y aplicaciones:

• Té de hoja seca (infusión/decocción): Los fitoquímicos de Artemisia sp. también mejoran la biodisponibilidad de la artemisinina y potencian de forma sinérgica su eficacia terapéutica, especialmente cuando se administran como hoja seca de Artemisia en infusión, o como hojas secas en polvo en cápsula o comprimidas en tableta.
• Cápsulas/tabletas de hoja seca en polvo: Preparaciones de la planta entera en forma de cápsula o tableta comprimida que conservan el espectro completo de metabolitos secundarios.
• Extractos estandarizados: Un extracto de A. annua, producido mediante un método de extracción con dióxido de carbono supercrítico y formulado con aceite de semilla de uva, se ha comercializado en Nueva Zelanda como producto natural para la salud articular.
• Aceite esencial: Artemisia annua L. es bien conocida como la fuente de la lactona sesquiterpénica endoperóxida única, la artemisinina. El aceite esencial es rico en mono- y sesquiterpenos y representa un subproducto con propiedades medicinales.
• Derivados aislados y semisintéticos: Artemisia annua es la fuente de la artemisinina y de sus derivados semisintéticos (incluidos dihidroartemisinina, artesunato, artemeter y arteter) utilizados en el desarrollo de tratamientos combinados contra la malaria (ACT = terapia combinada basada en artemisinina).

2. Uso tradicional e histórico

Primeros registros

Artemisia annua L. se utiliza comúnmente en la medicina tradicional china (MTC) y tiene una historia de más de 2000 años. A. annua L. fue registrada por primera vez en las Prescripciones para Cincuenta y Dos Enfermedades (Wu Shi Er Bing Fang), escrita en un tratado de seda desenterrado de las tumbas de la dinastía Han de Mawangdui (168 a. C.), y descrita como un tratamiento para las hemorroides.

Artemisia annua L., con el antiguo nombre de qinghao, es una hierba medicinal tradicional china. Ha aparecido en numerosos manuscritos médicos chinos antiguos, que describen sus usos, entre ellos el tratamiento de heridas, el alivio de fiebres intermitentes, así como la mejora del brillo de los ojos e incluso el aumento de la longevidad.

Materia médica clásica china

A. annua ha sido registrada de forma regular como hierba medicinal en numerosas obras clásicas de la materia médica china, entre ellas 〈Shang Han Lun〉 (Tratado sobre el daño por frío, 200–205), 〈Zhou hou bei ji fang〉 (Manual de prescripciones para el tratamiento de emergencias, siglo IV), 〈Shi liao ben cao〉 (Materia médica para la terapia dietética exitosa, 721–739), 〈Zheng lei ben cao〉 (Materia médica corregida y clasificada por categorías, 1082), 〈Meng xi bi tan〉 (Ensayos del estanque de los sueños, 1086), 〈Ben cao gang mu〉 (Materia médica clasificada, 1596), entre otras.

Con base en estos documentos, la hierba medicinal qinghao ha sido recomendada para tratar re lao (agotamiento debido al calor/fiebres), mie gu zheng lao re (eliminación del "calor óseo" y las fiebres derivadas del agotamiento), el tratamiento de nüe (fiebres intermitentes) y shi zhu, gui qi, fu lian (trastornos con convulsiones agudas).

El Clásico Pictórico de las Hierbas describe que el qinghao "es el mejor medicamento para tratar el síndrome de calor óseo y la fiebre en enfermedades consuntivas crónicas, y se utilizaba solo en las prescripciones antiguas". A. annua también puede utilizarse para tratar "úlceras", según se documenta en el Clásico de la Materia Médica de Shennong. Según la Materia Médica Recopilada de la Dinastía Tang, "los tallos crudos de Artemisia annua pueden aplicarse a heridas incisas (causadas por metal) y detienen eficazmente el sangrado".

Teoría de la medicina tradicional china

Artemisia annua es una hierba medicinal china de uso común, de sabor amargo y naturaleza fría. Asignada a los meridianos hepático, biliar y renal, tiene las funciones tradicionales de eliminar el calor del verano, eliminar el calor héctico y combatir la malaria. Clínicamente, se utiliza para el tratamiento de síntomas como la fiebre por deficiencia de Yin, la afección por calor de verano exógeno, y la malaria e ictericia por humedad-calor.

Según la Farmacopea de la República Popular China (PPRC), la hierba de ajenjo dulce puede utilizarse para resolver el calor-fuego del verano y prevenir la malaria.

Rango tradicional de uso

Como medicina tradicional china, Artemisia annua L. se ha utilizado desde la antigüedad para el tratamiento de diversas enfermedades, entre ellas las fiebres intermitentes por malaria, el "calor óseo" y las fiebres derivadas del agotamiento, la tuberculosis, los piojos, las heridas, la sarna, la disentería, entre otras.

Recomendación clínica del siglo IV

En el siglo IV d. C., Ge Hong recomendó el qinghao (A. annua, ajenjo dulce) para tratar la fiebre intermitente. Esta recomendación en el Zhou Hou Bei Ji Fang es notable por su instrucción de preparar la hierba como una infusión de agua fría en lugar de una decocción, un método de preparación que Tu Youyou identificó más tarde como fundamental para preservar la estructura termolábil de la artemisinina.

Evidencia arqueológica

Se ha recuperado un manojo de restos vegetales, incluidos tallos e inflorescencias colocados intencionalmente en el rincón de una tumba, del cementerio de Shengjindian (aproximadamente entre 2400 y 2000 AP según la datación por 14C), en Turpan, Xinjiang, China. La morfología de estos materiales se examinó mediante estereomicroscopio y microscopio electrónico de barrido. También se extrajo ADN antiguo de estos restos. Al comparar las características morfológicas y del ADN con ejemplares modernos, se identificó que estos restos vegetales pertenecen a Artemisia annua L.

Redescubrimiento en la era moderna

En 1967, se inició en China un proyecto de investigación nacional contra la malaria. Más de 380 extractos herbales fueron evaluados por la científica china Tu Youyou en cuanto a su actividad antimalárica, y se determinó que A. annua era la hierba más activa. El descubrimiento de la artemisinina y sus propiedades antimaláricas convirtió a la científica china Tu Youyou en receptora del Premio Lasker de 2011 y del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2015.

3. Componentes clave y compuestos activos

Complejidad fitoquímica general

Contiene 251 compuestos diferentes agrupados en las categorías de sesquiterpenos, monoterpenos, fenoles, flavonoides y otros. Las especies de Artemisia contienen principalmente lactonas sesquiterpénicas, cumarinas, flavonoides y ácidos fenólicos.

Artemisinina y lactonas sesquiterpénicas

La artemisinina es una lactona sesquiterpénica endoperóxida aislada de Artemisia annua y se utiliza frecuentemente para tratar la malaria. El puente peróxido de la artemisinina es la estructura clave detrás de su acción antimalárica. El compuesto fue denominado "qinghaosu" en chino, y posteriormente se adoptó la designación occidental artemisinina.

Artemisia annua L. sintetiza la artemisinina, conocida como qinghaosu, considerada una lactona sesquiterpénica endoperóxida única. La artemisinina es poco soluble en agua y aceite, pero se disuelve fácilmente en la mayoría de los solventes apróticos. Esta propiedad, junto con su vida media corta y el deseo de mejorar derivados más potentes, llevó a esfuerzos por modificar químicamente su estructura y sintetizar nuevos derivados de la artemisinina.

Entre los compuestos sesquiterpénicos clave, además de la artemisinina propiamente dicha, se encuentran la arteanuina B (también llamada artemisinina B), el ácido artemisínico (el precursor biosintético de la artemisinina), el ácido dihidroartemisínico y la artemisiteno. La investigación ha demostrado que la combinación de artemisinina, escopoletina, arteanuina B y ácido arteanuico tiene efecto antimalárico. El té de Artemisia annua, que contiene una mezcla de constituyentes activos, incluidos el ácido dihidroartemisínico, el ácido artemisínico y la artemisinina, podría ser más eficaz que el artesunato en el tratamiento de la malaria.

Derivados semisintéticos

Los científicos han creado dihidroartemisinina, artemeter, artesunato y otros derivados que conservan el puente peróxido de la artemisinina para aumentar su utilidad clínica. Los derivados más importantes de Artemisia annua L. son arteter, artemeter, artemisida, artemisinina, artemisona, artesunato y dihidroartemisinina.

Flavonoides y compuestos fenólicos

Los fenólicos de Artemisia annua consisten en cumarinas, flavonas, flavonoles, ácidos fenólicos y compuestos diversos. Si bien la artemisinina es el componente terapéuticamente activo principal, evidencia emergente demuestra que los demás fitoquímicos de este género también son terapéuticamente activos. Dichos compuestos incluyen flavonoides, otros terpenos, cumarinas y ácidos fenólicos. Un flavonoide clave presente en las preparaciones de té es la isovitexina; los análisis de HPLC y espectrometría de masas detectaron concentraciones de artemisinina (47.5±0.8 mg L⁻¹), ácido dihidroartemisínico (70.0±0.3 mg L⁻¹), arteanuina B (1.3±0.0 mg L⁻¹), isovitexina (105.0±7.2 mg L⁻¹) y una serie de ácidos polifenólicos en una preparación de té representativa.

La combinación de escopoletina, arteanuina B y ácido arteanuico favorece la resolución del calor-fuego del verano, lo que sugiere que la cumarina escopoletina también contribuye de manera significativa a la bioactividad tradicional más allá de los efectos puramente antimaláricos.

Componentes del aceite esencial

El aceite esencial es rico en mono- y sesquiterpenos. Se han reportado variaciones significativas en su porcentaje y composición: los componentes principales pueden ser el alcanfor (hasta 48%), el germacreno D (hasta 18.9%), la cetona de artemisia (hasta 68%) y el 1,8-cineol (hasta 51.5%).

El análisis de los aceites esenciales de A. annua reveló la presencia principalmente de monoterpenoides y sesquiterpenos, y los perfiles mostraron grandes diferencias en los tres componentes principales —cetona de artemisia, 1,8-cineol y alcanfor— según el origen fitogeográfico global. Los aceites pueden agruparse en: aceite vietnamita con 3.3–21.8% de alcanfor y 0.3–18.9% de germacreno D; aceite chino con alto contenido de cetona de artemisia (64%); aceite indio con 11.5–58.8% de cetona de artemisia; aceite francés con 2.8–55% de cetona de artemisia, 1.2–11.6% de 1,8-cineol y 15% de germacreno D; aceite norteamericano con 35.7–68% de cetona de artemisia y 22.8–31.5% de 1,8-cineol; y aceite iraní con 48% de alcanfor y 9.4% de 1,8-cineol.

Los constituyentes químicos de A. annua varían significativamente según la ubicación geográfica, y la distribución de A. annua puede desempeñar un papel clave en las características de eficacia y constituyentes químicos de la hierba de ajenjo dulce.

4. Mecanismos de acción establecidos

Mecanismo antimalárico: activación del endoperóxido

La artemisinina es una lactona sesquiterpénica endoperóxida. El puente peróxido de la artemisinina es la estructura clave detrás de su acción antimalárica. El modelo mecanístico dominante sostiene que el puente endoperóxido es activado por el hierro intraparasitario:

Se ha propuesto un mecanismo de dos pasos para la acción antimalárica de la artemisinina y otros endoperóxidos relacionados. En el primer paso, el puente endoperóxido de la artemisinina es escindido por hemo libre o hierro, lo que genera un radical inestable del fármaco.

El hemo y el hierro producidos por la hemozoína pueden activar la artemisinina para producir radicales libres. La artemisinina activada altera las funciones fisiológicas del Plasmodium al actuar sobre proteínas, lípidos y ácidos nucleicos, lo que conduce a la muerte del parásito.

En el primer paso, el puente endoperóxido de la artemisinina es escindido por hemo libre o hierro, lo que genera un radical inestable del fármaco. Esto provoca posteriormente la alquilación selectiva de proteínas del parásito de la malaria. Además, estos fármacos, al menos en parte, ejercen su efecto al interferir con la vía catabólica de la hemoglobina plasmodial y la inhibición de la polimerización del hemo.

Dado que la artemisinina es activa durante la etapa intraeritrocítica de la infección y contiene una función endoperóxido esencial para su actividad, una hipótesis razonable para el mecanismo de acción de la artemisinina es la activación reductora de su puente endoperóxido por el Fe(II) del hemo resultante de la digestión de la hemoglobina por parte de las especies de Plasmodium.

La escisión heterolítica del puente endoperóxido y la posterior captura de agua conducen a la formación de un hidroperóxido insaturado, capaz de modificar de forma irreversible los residuos proteicos mediante oxidación directa. La subsiguiente degradación de Fenton del hidroperóxido produce un radical hidroxilo, una especie que puede a su vez oxidar los residuos de aminoácidos diana.

Mecanismos anticancerígenos (preclínicos)

Los principales componentes anticancerígenos de Artemisia annua L. son la artemisinina y sus derivados, la quercetina y los polifenoles (pKAL). Estos compuestos inhiben la proliferación, invasión y metástasis de las células cancerosas, e inducen la apoptosis mediante la regulación de vías como PI3K/AKT, JAK-STAT, p53 y GPX4. También modulan el sistema inmune y el microambiente tumoral, potenciando la eficacia de los fármacos quimioterapéuticos.

Tras el descubrimiento en 2001 de que la artemisinina y sus derivados son activos frente a una gran cantidad de líneas celulares de cáncer humano, se ha obtenido evidencia preclínica y clínica que respalda de forma sólida una actividad anticancerígena significativa de derivados de la artemisinina como el artesunato. Sin embargo, los desafíos farmacológicos, como la vida media corta y la baja biodisponibilidad, pueden limitar la actividad anticancerígena.

Mecanismos antiinflamatorios e inmunosupresores

Dentro de la larga lista de trastornos reumáticos, los derivados de la artemisinina (artemisinina, artesunato, artemeter, dihidroartemisinina y los derivados semisintéticos DC32, SM 903 y SM934) se han investigado en la artritis reumatoide, la osteoartritis y la osteoporosis, así como en el lupus eritematoso y la gota.

Autoinducción farmacocinética

Debido al metabolismo de autoinducción, se han reportado disminuciones en las concentraciones plasmáticas tras dosis repetidas de artemisinina (qinghaosu) y artemeter. La inducción de CYP2B6 y CYP3A4, enzimas implicadas en el metabolismo de la artemisinina, se ha señalado como el mecanismo subyacente de su farmacocinética dependiente del tiempo. Esta propiedad de autoinducción tiene relevancia clínica, ya que puede reducir la biodisponibilidad propia del fármaco con dosis repetidas.

Efectos de sinergia y biodisponibilidad de la planta entera

El efecto antimalárico de los extractos de A. annua de planta entera (nACT) fue aproximadamente 10 veces mayor que el de la artemisinina sola cuando se administró a la misma dosis. Los extractos de A. annua mostraron una biodisponibilidad oral significativamente mayor, una vida media más prolongada, así como un tiempo medio de retención más extenso en ratas. Componentes como la desoxiartemisinina (DEART), el ácido artemisínico (AA) y el ácido dihidroartemisínico (DHAA) inhibieron el eflujo y la translocación de la glicoproteína P y facilitaron la reducción del eflujo de artemisinina.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Malaria (Plasmodium falciparum y otras especies)

Fuerza de la evidencia: Sólida — estándar de atención respaldado por la OMS para los derivados semisintéticos; preparaciones de planta entera: evidencia clínica preliminar a moderada.

Las artemisininas tienen actividad antimalárica in vitro e in vivo, y se cree que actúan liberando radicales libres en las vacuolas del parásito. Los derivados de la artemisinina son actualmente los fármacos antimaláricos más activos disponibles y se han introducido en todo el mundo como parte integral del tratamiento de la malaria activa, siempre en combinación con otros antimaláricos para prevenir la resistencia, como amodiaquina, lumefantrina y mefloquina.

El compuesto químico artemisinina, aislado de A. annua, es un medicamento utilizado para tratar la malaria causada por Plasmodium falciparum, la especie más letal del parásito de la malaria.

Los compuestos de artemisinina muestran una excelente eficacia, acción rápida y mínima toxicidad en el tratamiento de la malaria, y han contribuido en gran medida al control de la enfermedad.

En cuanto a la forma de planta entera (té) específicamente: el té de Artemisia annua, que contiene una mezcla de constituyentes activos, incluidos el ácido dihidroartemisínico, el ácido artemisínico y la artemisinina, podría ser más eficaz que el artesunato en el tratamiento de la malaria. Un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo, con 957 pacientes con malaria, comparó el té de Artemisia annua con la terapia de artesunato-amodiaquina.

Resistencia a la artemisinina

Se ha identificado la aparición de resistencia a la artemisinina en Camboya y en la frontera de Tailandia. La resistencia de Plasmodium falciparum a los fármacos basados en artemisinina (ART), la familia de fármacos de primera línea utilizada en la terapia combinada basada en artemisinina (ACT) para el tratamiento de la malaria, es motivo de gran preocupación. Las mutaciones en el gen kelch13 (k13) (por ejemplo, las que dan lugar a la variante Cys580Tyr [C580Y]) se identificaron como marcadores genéticos de parásitos resistentes a ART.

Las mutaciones de K13 permiten que un subconjunto de parásitos en fase temprana de anillo sobreviva al arresto del ciclo celular provocado por la exposición a ART, lo que les permite reiniciar la transcripción y completar su ciclo de desarrollo intraeritrocítico una vez que el ART ya no está presente en concentraciones inhibitorias.

5.2 Actividad anticancerígena

Fuerza de la evidencia: Preliminar. Los datos mecanísticos y preclínicos son extensos; la evidencia sólida proveniente de ensayos clínicos en humanos sigue siendo limitada.

Un análisis basado en farmacología de redes mostró que los constituyentes de Artemisia annua relacionados con dianas oncológicas incluyen compuestos activos sobre NFKB1, MAP2K1 y AR. Se identificaron sesenta y ocho vías de señalización KEGG significativas con p < 0.01, siendo las más enriquecidas el cáncer de próstata, el cáncer de mama, el melanoma y el cáncer de páncreas.

La artemisinina también se utiliza contra algunos tipos de cáncer, como el cáncer de hígado, el glioma cerebral, la leucemia, el cáncer de nasofaringe, el cáncer de vesícula biliar, el cáncer gástrico, el cáncer cervical, el cáncer de pulmón, el cáncer de mama y el cáncer de colon; sin embargo, es importante señalar que esto se refiere a estudios in vitro, en animales y en fases iniciales en humanos, y no a indicaciones clínicas establecidas. Dado que no existen trabajos publicados sobre el uso de extractos del género Artemisia específicamente para el tratamiento del cáncer en ensayos completados, las investigaciones clínicas presentadas en esta sección se realizaron con compuestos presentes en el género y sus análogos, más específicamente la artemisinina extraída de A. annua y sus análogos artesunato, dihidroartemisinina y artemeter.

5.3 Enfermedades parasitarias: esquistosomiasis, leishmaniasis, tripanosomiasis

Fuerza de la evidencia: Moderada para la profilaxis de la esquistosomiasis (basada en un metaanálisis de datos de ensayos clínicos); preliminar para otros parásitos.

El artemeter, el artesunato y la dihidroartemisinina comparten características terapéuticas antiesquistosómicas comunes. Estudios in vivo han demostrado que estas artemisininas son muy eficaces contra las infecciones juveniles y solo moderadamente eficaces contra las infecciones en adultos.

Esta observación sugiere que estos fármacos muestran un beneficio clínico particular cuando se utilizan como tratamientos profilácticos. Según los cálculos de un metaanálisis reciente, la administración de múltiples dosis bajas de artemeter o artesunato durante un período de 1 a 2 semanas logró una tasa de protección del 65 al 97% contra la esquistosomiasis japónica.

Se han resumido y discutido de forma crítica los resultados de estudios in vitro, en animales y en humanos, principalmente en relación con la malaria, pero también con otras enfermedades susceptibles a la artemisinina y a las especies de Artemisia, incluyendo la esquistosomiasis, la leishmaniasis y la tripanosomiasis.

5.4 Uso antiinflamatorio: osteoartritis

Fuerza de la evidencia: Preliminar. Existe un único ECA pequeño; los hallazgos fueron mixtos entre los grupos de dosis.

En un ensayo clínico aleatorizado doble ciego, se evaluaron tratamientos orales en 42 pacientes con Arthrem (extracto de A. annua obtenido con CO₂ supercrítico) a dosis de 150 mg y 300 mg, o placebo, dos veces al día durante 12 semanas, en cuanto a su eficacia sobre la rigidez, el dolor y las limitaciones funcionales en la osteoartritis de cadera y rodillas. Los resultados mostraron una disminución significativa en la puntuación de la escala visual analógica (EVA) y una mejora en la puntuación total de WOMAC únicamente con la dosis baja de 150 mg. Posteriormente, se llevó a cabo un ensayo de extensión abierto de 6 meses para examinar la seguridad de Arthrem a largo plazo.

Se investigó la seguridad y eficacia de un suplemento dietético derivado de Artemisia annua en la osteoartritis de cadera o rodilla. Se demostró que esta planta tiene potencial como antiinflamatorio/analgésico en la OA. La disminución del dolor a lo largo de 12 semanas con ART 150 mg está clínicamente confirmada. Estos hallazgos requieren replicación en ensayos más grandes antes de poder extraer conclusiones.

5.5 Enfermedades autoinmunes: lupus y artritis reumatoide

Fuerza de la evidencia: Preliminar. Principalmente datos preclínicos y series clínicas pequeñas; no existen ECA grandes para el extracto de la planta entera.

Dentro de la larga lista de trastornos reumáticos, los derivados de la artemisinina se han investigado en la artritis reumatoide, la osteoartritis, el lupus eritematoso y la gota. La lactona sesquiterpénica artemisinina de Artemisia annua L. está bien establecida para la terapia de la malaria, pero su espectro de bioactividad es mucho más amplio.

La nefritis lúpica, la manifestación más común en pacientes con LES, representa un factor de riesgo primario tanto para la morbilidad como para la mortalidad. Wen et al. (2024) descubrieron que el artesunato (15 mg·kg⁻¹·día⁻¹) suprimió los niveles séricos de autoanticuerpos, incluidos ANA sérico, anticuerpos anti-dsDNA e IgG. Este dato proviene de un modelo animal, no de un ensayo clínico.

5.6 Aceite esencial: antimicrobiano y antioxidante

Fuerza de la evidencia: Solo in vitro. No existen ensayos clínicos controlados en humanos.

Se ha demostrado que el aceite esencial derivado de las hojas tiene propiedades antioxidantes, antibacterianas y antifúngicas, pero esta evidencia se basa en estudios de laboratorio in vitro. Se han investigado tanto bacterias grampositivas (especies de Enterococcus, Streptococcus, Staphylococcus, Bacillus y Listeria) como bacterias gramnegativas (especies de Escherichia, Shigella, Salmonella, Haemophilus, Klebsiella y Pseudomonas), así como otros microorganismos (especies de Candida, Saccharomyces y Aspergillus). El aceite esencial ha revelado propiedades antimicrobianas potentes frente a numerosas cepas bacterianas, tanto grampositivas como gramnegativas, y frente a diversas cepas fúngicas.

5.7 Enfermedades cutáneas

Fuerza de la evidencia: Preliminar, principalmente estudios in vitro y clínicos de pequeña escala.

Investigaciones recientes han sugerido que la artemisinina y sus derivados podrían tener efectos terapéuticos sobre parásitos, virus, tumores, inflamación y enfermedades cutáneas. Una revisión de alcance publicada en 2023 examinó la investigación clínica sobre la artemisinina y sus derivados en estas áreas.

6. Sistemas del cuerpo y áreas de salud

Con base en la evidencia disponible, se ha estudiado el ajenjo dulce y sus constituyentes en relación con los siguientes sistemas del cuerpo:

• Hematopoyético / Sangre (acción antimalárica): El hemo y el hierro activan la artemisinina para producir radicales libres que alteran las funciones fisiológicas del Plasmodium al actuar sobre proteínas, lípidos y ácidos nucleicos, lo que conduce a la muerte del parásito.
• Hepatobiliar (hígado): Asignada a los meridianos hepático y biliar en la MTC, tiene las funciones tradicionales de eliminar el calor del verano, eliminar el calor héctico y combatir la malaria.
• Sistema inmunológico: Artemisia annua se utiliza comúnmente por sus propiedades antimaláricas e inmunosupresoras/antiinflamatorias.
• Musculoesquelético (articulaciones): Investigada clínicamente en la osteoartritis de cadera y rodilla, según se describe en el ECA mencionado anteriormente.
• Oncológico (múltiples tipos de cáncer): Investigaciones recientes han sugerido que la artemisinina y sus derivados podrían tener efectos terapéuticos sobre tumores.
• Tegumentario (piel): La artemisinina y sus derivados podrían tener efectos terapéuticos sobre enfermedades cutáneas.
• Parasitología / Enfermedades infecciosas: Se ha revelado que A. annua muestra efectos inhibitorios frente a parásitos (por ejemplo, Plasmodium, Toxoplasma gondii, Leishmania, Acanthamoeba, Schistosoma) y virus.

7. Formas de dosificación y dosis reportadas

Las siguientes dosis se extraen directamente de los estudios citados y no deben interpretarse como recomendaciones clínicas:

• Cápsulas de Arthrem® (extracto con CO₂ supercrítico, para osteoartritis): Se evaluaron tratamientos orales en 42 pacientes con Arthrem a dosis de 150 mg y 300 mg, o placebo, dos veces al día durante 12 semanas. Arthrem® está disponible en cápsulas de 150 mg para administración dos veces al día.
• Derivados rectales de artemisinina (para malaria grave): La administración rectal de derivados de artemisinina tiene potencial como tratamiento temprano de la malaria grave en entornos remotos. Las preparaciones disponibles incluyen artesunato, artemisinina, artemeter y dihidroartemisinina.
• Terapias combinadas orales basadas en artemisinina (ACT): Las formas actuales de ACT contienen artemeter más lumefantrina (Coartem®), artesunato más amodiaquina, mefloquina o sulfadoxina-pirimetamina, y dihidroartemisinina más piperaquina (Artekin®).
• DHA-piperaquina (Artekin®, para malaria): Catorce sujetos chinos sanos recibieron cuatro dosis orales recomendadas de Artekin, un ACT que contiene DHA (80 mg/dosis) y piperaquina (PQ; 640 mg/dosis), a las 0, 6, 24 y 32 horas.
• Preparaciones de hoja seca de la planta entera: La eficacia terapéutica parece potenciarse especialmente cuando se administra como hoja seca de Artemisia en infusión, o como hojas secas en polvo en cápsula o comprimidas en tableta. Las dosis estandarizadas exactas para las infusiones de té varían entre estudios y no existe una dosis para preparaciones de té respaldada por la OMS.

8. Consideraciones de seguridad e interacciones

Señal de hepatotoxicidad (forma extraída)

Se identificó una serie de casos de hepatotoxicidad asociada a un extracto de Artemisia annua L. a través del sistema de notificación espontánea de reacciones adversas a medicamentos de Nueva Zelanda. Un extracto de A. annua, producido mediante un método de extracción con dióxido de carbono supercrítico y formulado con aceite de semilla de uva, se ha comercializado en Nueva Zelanda como producto natural para la salud articular. Al 31 de enero de 2019, el Centro de Farmacovigilancia de Nueva Zelanda había recibido 29 reportes de reacciones adversas hepáticas en pacientes que tomaban extracto de A. annua en aceite de semilla de uva.

Dieciséis pacientes presentaron ictericia, a menudo con prurito y orina oscura. Se observó una considerable consistencia entre los reportes de casos provenientes de distintos notificadores. Los reportes de casos se evaluaron utilizando las pautas de Bradford Hill para la inferencia causal, y se concluyó que existía una señal de seguridad de una asociación causal entre el extracto de A. annua y la hepatotoxicidad, suficiente para ser comunicada e investigada más a fondo.

Se reportó que veintisiete pacientes se recuperaron o mejoraron al suspender el extracto de A. annua. Nueve pacientes requirieron hospitalización.

De los 28 sujetos aleatorizados a Arthrem®, uno de los 14 participantes que recibieron la dosis alta de Arthrem® (300 mg dos veces al día) desarrolló hepatitis, considerada por el investigador como posiblemente relacionada con el medicamento del estudio.

En febrero de 2018, Medsafe, el organismo regulador de medicamentos de Nueva Zelanda, emitió una comunicación de seguridad sobre 14 reportes de hepatotoxicidad en pacientes que tomaban extracto de A. annua. Tras la comunicación, se recibieron 11 reportes adicionales, incluido uno de cirrosis hepática, lo que motivó una nueva comunicación en noviembre de 2018.

Las posibles explicaciones para los efectos hepatotóxicos observados en esta serie de casos incluyen la participación de constituyentes tóxicos distintos de la artemisinina, la producción de un artefacto tóxico durante el proceso de extracción y/o la adulteración o contaminación del producto.

Lesión hepática por artemisinina aislada

Los casos de hepatotoxicidad por artemisinina se han caracterizado por un inicio rápido, dentro de los primeros días hasta 3 semanas de iniciado el tratamiento, y un patrón hepatocelular de elevación de enzimas séricas, pero sin signos de hipersensibilidad como erupción cutánea, fiebre o eosinofilia. La causa de la lesión es desconocida, pero presenta muchas características de hipersensibilidad, como un período de latencia corto y la aparición al reexponerse. Se han reportado casos fatales.

Sin embargo, la interpretación de estos reportes se complica por el hecho de que la mayoría de los casos graves de daño hepático ocurrieron en pacientes que también recibían otros agentes antimaláricos, algunos de los cuales son conocidos por ser hepatotóxicos (amodiaquina, sulfametoxazol, sulfadiazina/pirimetamina).

Un caso fue particular en que el paciente tomaba artemisinina no para tratar la malaria, sino como parte de una medicación herbal para molestias gastrointestinales. La artemisinina se tomó en dosis muy altas y durante un período más prolongado de lo habitual en la malaria aguda (cuyo tratamiento activo suele durar 3 días).

Interacciones con enzimas CYP y autoinducción

Los recursos farmacogenómicos indican que la artemisinina, el artemeter y el DHA pueden inducir la actividad de CYP3A y regular al alza CYP2B6 y CYP2C19. Esto plantea la posibilidad de interacciones fármaco-fármaco con inmunomoduladores metabolizados por CYP, medicamentos endocrinos u otras terapias crónicas.

Por el contrario, los extractos de Artemisia annua y algunas formulaciones pueden inhibir CYP2B6 o CYP3A4, lo que resalta la necesidad de distinguir entre quimiotipos purificados y productos botánicos.

Un estudio mostró que los tés de Artemisia inhiben la actividad y la autoinducción de la artemisinina de CYP2B6 y CYP3A4 a nivel postranscripcional, una respuesta probablemente atribuible al efecto de otros fitoquímicos presentes en estos tés. Este hallazgo sugiere que el perfil de interacción con las CYP difiere de manera significativa entre la artemisinina aislada y las preparaciones de la planta entera.

El régimen alternativo común de tres días para las combinaciones de artemisinina-piperaquina probablemente podría reducir la biodisponibilidad de la artemisinina y aumentar el potencial de interacciones fármaco-fármaco causadas por la inducción de enzimas metabolizadoras de fármacos.

Medicamentos concomitantes implicados en los reportes de casos

Entre los medicamentos concomitantes reportados junto con los casos de hepatotoxicidad por extracto de A. annua se encontraban varios fármacos conocidos por ser hepatotóxicos, entre ellos la atorvastatina (3 reportes), el diclofenaco (1 reporte), el acetato de ciproterona (1 reporte), la mesalazina (1 reporte) y el paracetamol (3 reportes). Estos comedicamentos complican la atribución de causalidad.

Seguridad del aceite esencial

Los componentes del aceite esencial consisten en 6–76% de cetona de artemisia, hasta 44% de alcanfor, hasta 33% de germacreno D, hasta 16% de alfa-pineno y hasta 15% de alfa-guayeno. Dado que las cetonas se consideran una posible toxina, los aceites esenciales con alto contenido de cetonas se utilizan con gran precaución o, a menudo, se evitan por parte de los aromaterapeutas.

Precauciones en el uso sostenido

El uso no controlado de artesunato y otros fármacos antimaláricos se está volviendo preocupante; existe evidencia de automedicación y compra libre de fármacos antimaláricos en zonas endémicas, y tales prácticas pueden contribuir a la intoxicación y al daño de órganos vitales. Las investigaciones toxicológicas sobre el artesunato han reportado nefrotoxicidad aguda, daño testicular, neurotoxicidad y hepatotoxicidad.

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