Apigenina
1. Identidad y caracterización química
La apigenina (4′,5,7-trihidroxiflavona) es un compuesto flavónico presente en muchas plantas que constituye la aglicona de varios glucósidos naturales. Pertenece a la clase estructural de las flavonas y tiene la fórmula molecular C15H10O5. La apigenina tiene un peso molecular bajo (PM 270,24), forma agujas amarillas en estado puro, es prácticamente insoluble en agua, moderadamente soluble en alcohol caliente, y soluble en hidróxido de potasio diluido y en dimetilsulfóxido. Es un sólido cristalino amarillo que históricamente se ha utilizado para teñir lana.
La subclase de flavonas dentro de los flavonoides se caracteriza por un doble enlace C2–C3, un carbono C3 no sustituido y una oxidación cetónica en C4. La apigenina se deriva biosintéticamente de la vía general de los fenilpropanoides y de la vía de síntesis de flavonas. La apigenina también existe como dímero, la biapigenina, aislada principalmente de los brotes y flores de Hypericum perforatum.
En la naturaleza, la apigenina se encuentra con mayor frecuencia en forma glucosídica. En la naturaleza, la apigenina se presenta comúnmente como 7-O-glucósido, 6-C-glucósido u 8-C-glucósido, que se metaboliza enzimáticamente a apigenina libre antes de la absorción intestinal. Entre los glucósidos naturales formados por la combinación de la apigenina con azúcares se incluyen: la apiina (apigenina 7-O-apioglucósido), aislada del perejil y el apio, y la apigetrina (apigenina 7-glucósido), presente en el café de diente de león.
Número CAS y estatus regulatorio
La apigenina tiene el número de registro CAS 520-36-5. La apigenina es un flavonoide de baja toxicidad y múltiples bioactividades beneficiosas. Está disponible comercialmente como ingrediente de suplementos dietéticos en muchos países y generalmente se obtiene mediante extracción botánica, principalmente a partir de las flores de manzanilla (Matricaria chamomilla) y del apio (Apium graveolens).
2. Fuentes naturales y orígenes botánicos
La apigenina está presente principalmente en forma glucosilada en cantidades significativas en verduras (perejil, apio, cebollas), frutas (naranjas), hierbas (manzanilla, tomillo, orégano, albahaca) y bebidas de origen vegetal (té, cerveza y vino). Los flavonoides constituyen una clase de fitoquímicos naturales presentes en casi todos los tejidos vegetales, donde protegen a las plantas de la radiación solar nociva, defienden contra patógenos y herbívoros, regulan el metabolismo vegetal y actúan como atractores visuales para los polinizadores.
La apigenina es particularmente abundante en las flores de la planta de manzanilla, donde constituye el 68% del total de flavonoides. El perejil seco puede contener alrededor de 45 mg de apigenina por gramo, y se informa que el contenido de apigenina del perejil fresco es de 215 mg por 100 gramos, cifra muy superior a la de la siguiente fuente alimentaria más rica. La manzanilla es una de las fuentes naturales más ricas en apigenina (840 mg por 100 g de peso seco), mientras que las infusiones herbales de manzanilla (donde la flor seca se infunde en agua) contienen entre 0,8% y 1,2% de apigenina, principalmente en forma de apigenina-7-O-glucósido.
La manzanilla, cuyo nombre científico es Matricaria chamomilla L., también conocida como manzanilla alemana, es una planta aromática que pertenece a la familia Asteraceae. La manzanilla, el perejil y el apio representan fuentes importantes de apigenina tanto para el consumo humano diario como para la extracción industrial de esta flavona.
Un resumen de las fuentes alimentarias más concentradas incluye:
- Perejil, apio, especias como el romero, el orégano, el tomillo, la albahaca y el cilantro, manzanilla, clavo de olor, melisa, alcachofas y espinaca, menta, vino tinto y regaliz.
Formas comerciales y preparaciones
El extracto de manzanilla, el perejil y el apio (Apium graveolens) son las principales fuentes botánicas de apigenina a granel utilizadas en fórmulas de suplementos. La apigenina está disponible comercialmente en varias formas:
- Extractos botánicos estandarizados: el extracto de flor de manzanilla estandarizado a un porcentaje definido de apigenina (por ejemplo, 1,2%, 3%) se utiliza comúnmente en formulaciones de cápsulas o tabletas.
- Polvo de aglicona aislada: la apigenina de alta pureza (por ejemplo, 98%) puede extraerse del apio o sintetizarse, y se encapsula para su uso como suplemento.
- Infusiones herbales: el té de manzanilla representa la forma dietética más tradicional y ampliamente extendida de consumo de apigenina.
- Sistemas avanzados de administración: se ha evaluado la mejora de la biodisponibilidad de las formas de dosificación oral utilizando emulsiones agua-en-aceite-en-agua cargadas con apigenina, probadas mediante simulaciones in vitro de la digestión que confirman que estos vehículos permiten la administración de compuestos bioactivos minimizando su degradación. Entre las tecnologías emergentes para mejorar la administración oral de la apigenina se incluyen las nanopartículas, que también emplean surfactantes para mejorar la solubilidad del fármaco.
3. Uso tradicional e histórico
Durante siglos, las preparaciones vegetales que contienen apigenina se han utilizado en la medicina tradicional para tratar enfermedades con un componente inflamatorio y/o degenerativo. El registro histórico de uso se centra principalmente en la manzanilla, que es la planta más rica en apigenina de fácil acceso en preparaciones cotidianas.
Varias culturas antiguas han documentado el uso de la manzanilla, incluidas las civilizaciones romana, griega, egipcia y otras. Los egipcios utilizaban la manzanilla para tratar la ansiedad y para tratar fiebres asociadas a la malaria. Los médicos de la antigua Grecia recetaban manzanilla para el estómago nervioso, los dolores de cabeza y los cólicos.
La manzanilla figura en las farmacopeas de al menos 26 países, incluidos el Reino Unido, Bélgica y Alemania. Es uno de los remedios herbales más populares del mundo, empleado para tratar la indigestión nerviosa, el malestar estomacal, las úlceras gástricas y los cólicos. También se utiliza ampliamente para promover la relajación y el sueño. Por vía tópica, se emplea para tratar diversos trastornos inflamatorios cutáneos agudos y crónicos.
En la medicina tradicional china, las plantas que contienen apigenina se han utilizado históricamente como agentes terapéuticos contra la inflamación, las infecciones y diversas enfermedades.
Las preparaciones que contienen apigenina se han utilizado en la medicina popular durante siglos como forma de tratar la ansiedad y la inflamación. Si bien las poblaciones antiguas usaban las infusiones herbales de manzanilla de manera empírica (basándose únicamente en la experiencia y la observación), hoy sabemos que las propiedades medicinales de la manzanilla se derivan de su alto contenido en terpenoides y flavonoides.
Es importante señalar que los usos tradicionales están asociados a preparaciones de la planta entera (particularmente el té de manzanilla), en las que la apigenina es solo uno de los muchos constituyentes activos. Las flores de la manzanilla alemana contienen entre 0,24% y 1,9% de aceite volátil, compuesto por una variedad de sustancias; los principales terpenoides son el α-bisabolol y el chamazuleno. Por lo tanto, los resultados tradicionales no pueden atribuirse exclusivamente a la apigenina.
4. Constituyentes clave, compuestos activos y mecanismos de acción
4.1 Mecanismos antiinflamatorios
Las propiedades antiinflamatorias de la apigenina están mediadas por varios mecanismos de señalización. Varios estudios han demostrado que la apigenina inhibe la activación del factor nuclear kappa B (NF-κB), un factor de transcripción responsable de regular las reacciones inflamatorias. Se ha demostrado que la apigenina suprime la señalización del receptor tipo Toll 4 (TLR4) y la activación asociada de las vías inflamatorias posteriores. Los estudios han demostrado que la apigenina reduce la expresión de TLR4 en modelos con lipopolisacárido (LPS), lo que conduce a la activación de vías de señalización inflamatoria como NF-κB y las MAPK.
4.2 Mecanismos antioxidantes
Se ha reportado que la apigenina actúa como captador de radicales libres, con efectos antioxidantes, antiinflamatorios, antimutagénicos, antihiperglucemiantes y antivirales. Además, se ha demostrado que la apigenina incrementa las actividades de la glutatión reductasa intracelular (GSH) y la superóxido dismutasa (SOD), reforzando la defensa endógena contra el estrés oxidativo.
4.3 Mecanismos GABAérgicos y del sistema nervioso central
In vitro, la apigenina se une de manera competitiva al sitio de las benzodiacepinas en los receptores GABAA, aunque existen hallazgos contradictorios respecto a cómo interactúa la apigenina con este sitio. La apigenina interactúa con los receptores GABA, potenciando la neurotransmisión inhibitoria. Bloquea la acetilcolinesterasa e incrementa la disponibilidad de acetilcolina. La apigenina afecta el sistema serotoninérgico al unirse a los receptores de serotonina e influir en la actividad del transportador de serotonina, y actúa como inhibidor de la monoaminooxidasa, aumentando los niveles de monoaminas en el cerebro. Se ha demostrado que la apigenina aumenta los niveles de 5-HT, disminuye su recambio y previene los cambios en la dopamina.
La apigenina mejoró la señalización ERK/CREB/BDNF, lo que contribuyó a la potenciación a largo plazo y a la función de la memoria, y también atenuó el déficit colinérgico hipocampal y mejoró los niveles de acetilcolina, importantes para la neurotransmisión colinérgica y necesarios para la función de la memoria.
4.4 Vías de señalización anticancerígenas
Se ha reportado que la apigenina suprime diversos cánceres humanos in vitro e in vivo mediante múltiples efectos biológicos, como la inducción de la apoptosis y la autofagia celular, la inducción del arresto del ciclo celular, la supresión de la migración e invasión celular, y la estimulación de la respuesta inmunitaria. Las vías de señalización moduladas por la apigenina incluyen PI3K/AKT, MAPK/ERK, JAK/STAT, NF-κB y Wnt/β-catenina.
La apigenina es un potente inhibidor de varias proteínas tirosina cinasas, incluidas el receptor del factor de crecimiento epidérmico y la tirosina cinasa Src.
4.5 Eje NAD+/CD38
La apigenina se ha caracterizado como un inhibidor de la NAD+asa CD38. La inhibición farmacológica de CD38 por la apigenina resulta en niveles intracelulares más altos de NAD+, y el tratamiento de cultivos celulares con apigenina disminuye la acetilación global, así como la acetilación de p53 y RelA-p65. Numerosos estudios han demostrado que los niveles elevados de CD38 y los niveles bajos de NAD+ están asociados con el envejecimiento, la inmunidad, la salud metabólica y el desarrollo del cáncer. Dada la importancia biológica del NAD+ y su regulador CD38, el descubrimiento de la apigenina no solo como inhibidor de CD38 (aumentando así los niveles de NAD+ y disminuyendo los de cADPR y ADPR), sino también como una molécula de acción amplia con efectos sobre el sueño y el envejecimiento, tiene potencial terapéutico en humanos.
4.6 Metabolismo de la apigenina
Tras la ingestión de material vegetal, las formas glucosídicas de la apigenina se metabolizan enzimáticamente in vivo a apigenina libre (la forma aglicona) y posteriormente se absorben. La apigenina experimenta metabolismo de fase I a través de CYP1A2, y en menor medida CYP3A4, generando el producto 3′-hidroxilado luteolina. Los flavonoides como subclase presentan baja biodisponibilidad a partir de la dieta debido a su baja solubilidad en agua, su inestabilidad química y su rápido metabolismo en el organismo. Como fármaco de clase II del BCS, la apigenina se caracteriza por una solubilidad relativamente baja y una alta permeabilidad intestinal, lo que conduce a una biodisponibilidad extremadamente baja.
5. Evidencia científica por área de uso
5.1 Ansiedad y estado de ánimo
Evidencia clínica (extracto de manzanilla como sustituto de la apigenina): los datos humanos más robustos en esta área provienen de ensayos clínicos que utilizan extracto de manzanilla estandarizado, con la apigenina como uno de sus principales ingredientes activos. El potencial terapéutico de la apigenina se ve respaldado por estudios clínicos en humanos que utilizan extracto de manzanilla, el cual contiene apigenina como ingrediente activo. En conjunto, se ha reportado que el extracto de manzanilla alivia la ansiedad, mejora el estado de ánimo y alivia el dolor.
Se realizó un ensayo clínico aleatorizado y a largo plazo sobre la aplicación de 500 mg de extracto de manzanilla tres veces al día en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG), administrado a participantes elegibles con diagnóstico de TAG según el eje I del DSM-IV, durante 12 semanas de terapia abierta. Los estudios sobre ansiedad son más alentadores: 1500 mg diarios de extracto de manzanilla durante ocho semanas redujeron los síntomas de ansiedad en pacientes con trastorno de ansiedad generalizada, y dosis de 220 a 1100 mg mejoraron las puntuaciones de depresión y estado de ánimo.
Una revisión sistemática analizó los efectos de la manzanilla oral sobre la ansiedad a partir de 10 ensayos clínicos, siendo la apigenina uno de los principales compuestos activos de la manzanilla. Se evaluó la eficacia ansiolítica de la manzanilla oral en pacientes con trastorno de ansiedad generalizada (de moderado a grave), insomnio primario, cáncer, menopausia, trastornos del estado de ánimo relacionados con la menstruación y dismenorrea. La mayoría de los ensayos clínicos utilizaron cápsulas de manzanilla con dosis que oscilaban entre 250 mg y 2 g diarios; en otros, la intervención consistió en una o dos tazas de té de manzanilla al día. La duración de los ensayos clínicos varió de dos a 26 semanas.
Advertencia importante: muchos de estos estudios utilizan extracto de manzanilla, que a menudo contiene alrededor del 1% de apigenina en masa (0,8%–1,2%) y en el que la apigenina es un ingrediente bioactivo. Es difícil determinar con certeza si los efectos observados con el extracto de manzanilla en estos estudios se deben únicamente a la apigenina, a otros componentes de la manzanilla, o a una combinación de ambos. No se han identificado en la literatura ensayos clínicos que examinen la apigenina aislada para la ansiedad en humanos.
5.2 Sueño
Los estudios clínicos que evalúan los posibles efectos de la apigenina sobre el sueño son prometedores, aunque limitados. Un estudio que evaluó los efectos de 270 mg de extracto de manzanilla frente a placebo, dos veces al día durante 28 días, en pacientes con insomnio primario, observó una tendencia hacia la mejora del funcionamiento diurno, aunque no alcanzó significación estadística. Otro ensayo evaluó el impacto del extracto de manzanilla frente a placebo durante ocho semanas en pacientes con depresión, con o sin ansiedad. Los sujetos tomaron una única cápsula de 220 mg diarios durante la primera semana, aumentando gradualmente hasta cinco cápsulas (1100 mg) al día durante las últimas cuatro semanas. Los autores observaron reducciones significativas en las puntuaciones de depresión y estado de ánimo.
Un ensayo aleatorizado encontró que beber té de manzanilla durante dos semanas después del parto mejoró significativamente la eficiencia del sueño y la depresión posparto. Un estudio transversal en una gran cohorte de adultos encontró que una menor ingesta dietética de apigenina se correlacionaba con una peor calidad del sueño.
En modelos animales, la apigenina impacta positivamente tanto en el sueño como en la longevidad. Por ejemplo, la apigenina mejora el aprendizaje y la memoria en ratones de edad avanzada, reduce la proliferación tumoral en un modelo de xenoinjerto en ratones de cáncer de mama triple negativo, e induce efectos sedantes en ratones y ratas. La evidencia humana global sobre la apigenina específicamente (en contraposición con el extracto de manzanilla en general) sobre el sueño sigue siendo preliminar e indirecta.
5.3 Neuroprotección y función cognitiva
La apigenina puede inducir relajación muscular y sedación dependiendo de la dosis, y también actúa como sustancia antioxidante, antiinflamatoria, antiamiloidogénica, neuroprotectora y potenciadora de la cognición, con un potencial interesante en el tratamiento/prevención de la enfermedad de Alzheimer. En cuanto a la neuroprotección, la apigenina ha sido reconocida como un agente prometedor para la mejora de la enfermedad de Alzheimer, al aliviar la carga de amiloide-β, suprimir el proceso amiloidogénico, reducir el estrés oxidativo y revertir la vía ERK/CREB/BDNF.
En un estudio clínico, las funciones cognitivas de personas con enfermedad de Alzheimer mejoraron tras la administración de una preparación que contenía apigenina durante un período prolongado. Sin embargo, el conjunto más amplio de evidencia sobre los efectos neuroprotectores de la apigenina en humanos sigue en una etapa inicial, y la mayoría de los datos proceden de modelos preclínicos (animales y celulares).
Los efectos antidepresivos y ansiolíticos de la apigenina en investigación preclínica están relacionados con la inhibición de marcadores inflamatorios (TNF-α, IL-6, IL-1β, iNOS y COX-2) y de la activación de NF-κB; la modulación de los niveles de monoaminas, dopamina y serotonina; la normalización de las alteraciones del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HPA); y la regulación negativa de la vía del AMPc.
5.4 Actividad anticancerígena
En la década de 1980 se propuso que la apigenina interfería con el proceso de carcinogénesis. Desde entonces, cada vez más evidencia ha demostrado su eficacia anticancerígena, tanto in vitro como in vivo. Se ha reportado que la apigenina induce el arresto del crecimiento celular y la inducción apoptótica al modular múltiples vías de señalización celular en una amplia gama de tumores humanos, incluidos los de mama, pulmón, hígado, piel, sangre, colon, próstata, páncreas, cuello uterino, boca y estómago.
Entre los hallazgos preclínicos específicos se incluyen:
- En células de cáncer de colon humano HCT116, la apigenina inhibió la proliferación celular al inducir el arresto en la fase G2/M. Esta flavona también suprimió la expresión de la ciclina B1 y de sus socios activadores Cdc2 y Cdc25c, mientras que se incrementó la expresión de inhibidores del ciclo celular, como p53 y p21.
- En células de carcinoma de próstata humano, el tratamiento con apigenina resultó en arresto en G1 y una marcada disminución en la expresión proteica de las ciclinas D1, D2 y E, así como de sus socios activadores CDK-2, -4 y -6.
- Se ha demostrado que la apigenina suprime la angiogénesis en el melanoma y en el carcinoma de mama, piel y colon.
- El conjunto de estudios en animales presentó efectos antimetastásicos de la apigenina en modelos experimentales, con mecanismos que involucran modulaciones de la transición epitelio-mesenquimal (EMT), las metaloproteinasas de matriz (MMP), la angiogénesis y diversas vías de señalización relacionadas con la metástasis.
Fuerza de la evidencia y datos en humanos: no se han realizado ensayos clínicos en humanos que examinen el efecto de la suplementación con apigenina en la prevención de enfermedades, aunque existe un potencial considerable para desarrollar la apigenina como agente quimiopreventivo del cáncer. Los investigadores también han discutido estrategias combinatorias para potenciar el efecto anticancerígeno de la apigenina en diversos cánceres y su uso como agente quimioterapéutico adyuvante para superar la resistencia a fármacos oncológicos o aliviar los efectos adversos de la quimioterapia. La evidencia anticancerígena de la apigenina en humanos sigue siendo preclínica; no se han publicado ensayos de fase II o fase III que demuestren un beneficio clínico en cáncer.
5.5 Sistema cardiovascular
La apigenina posee una amplia gama de propiedades biológicas que ejercen efectos antioxidantes, antiinflamatorios, anticancerígenos y antibacterianos. Se ha reportado que estos efectos son beneficiosos en el tratamiento de la aterosclerosis, el accidente cerebrovascular, la hipertensión, la lesión miocárdica inducida por isquemia/reperfusión y la cardiomiopatía diabética, y proporcionan protección contra la cardiotoxicidad inducida por fármacos.
Los efectos neuroprotectores y cardioprotectores de la apigenina in vivo se han estudiado en detalle utilizando modelos experimentales de accidente cerebrovascular, como los modelos de oclusión de la arteria cerebral media (MCAO) y de oclusión bilateral de la arteria carótida común (BCCAO) para la isquemia cerebral. Se ha reportado que la apigenina reduce los niveles de lipoproteínas de baja densidad y de colesterol en modelos preclínicos. Todos estos hallazgos proceden de modelos preclínicos (animales); faltan ensayos controlados en humanos específicamente sobre los efectos cardiovasculares de la apigenina.
5.6 Sistema musculoesquelético y dolor
La seguridad y eficacia del aceite de manzanilla rico en apigenina para el tratamiento de la osteoartritis de rodilla se examinaron en un ensayo clínico controlado aleatorizado. Los pacientes con osteoartritis de rodilla que aplicaron aceite tópico de manzanilla durante tres semanas mostraron una disminución significativa en su necesidad de analgésicos (paracetamol), lo que mejoró su movilidad.
En un ensayo clínico cruzado, doble ciego, con 100 pacientes, utilizando una preparación de manzanilla que contenía 0,233 mg/g de apigenina y 4,48 µL/mL de chamazuleno, 38 pacientes del grupo fármaco-placebo y 34 pacientes del grupo placebo-fármaco (un total de 72 pacientes por protocolo) completaron el proceso. Según los resultados, el uso del oleogel de manzanilla en los pacientes provocó, a los 30 minutos, disminuciones significativas en el dolor, las náuseas, los vómitos, la fotofobia y la fonofobia.
5.7 Efectos metabólicos y antidiabéticos
La apigenina es un flavonoide con actividad antioxidante, antiinflamatoria y antiapoptótica, y sus posibles efectos sobre las enfermedades cardiometabólicas se han investigado in vivo e in vitro. CD38 desempeña un papel crucial en el estrés oxidativo mitocondrial al reducir la relación NAD+/NADH y la actividad de Sirt3 en los riñones de ratas diabéticas tipo 2. La relación NAD+/NADH y las propiedades antioxidantes mitocondriales mediadas por la activación de Sirt3 se restauran con la apigenina, lo que conduce a la mejora del daño renal inducido por la diabetes. Estos hallazgos proceden de modelos animales. Aún no se dispone de datos en humanos sobre la apigenina para el manejo de la diabetes.
5.8 Efectos antimicrobianos y microbiota intestinal
Dado que la apigenina está ampliamente distribuida en los alimentos, y que se ha reportado que una dieta rica en flavonoides tiene muchos efectos beneficiosos para la salud, la estimación de la ingesta diaria de apigenina podría ser útil para interpretar correctamente la relación entre los resultados de salud y la apigenina. La evidencia preclínica sugiere que la apigenina ejerce efectos antimicrobianos e influye en la composición de la microbiota intestinal, pero estos hallazgos no se han replicado ni confirmado en ensayos clínicos rigurosos en humanos.
6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas
- Sistema nervioso central: efectos ansiolíticos y sedantes (mediante modulación GABAérgica); actividad antidepresiva (mediante vías de serotonina/dopamina/BDNF); neuroprotección en modelos de enfermedad neurodegenerativa.
- Oncología: actividad antiproliferativa, proapoptótica, antiangiogénica y antimetastásica en una amplia gama de tipos de cáncer en modelos preclínicos.
- Sistema cardiovascular: efectos antiaterosclerótico, antihipertensivo y cardioprotector en modelos animales.
- Salud metabólica: efectos antidiabéticos en modelos preclínicos; inhibición de CD38 que eleva el NAD+ celular.
- Musculoesquelético/dolor: efectos antiinflamatorios y ahorradores de analgésicos demostrados en ensayos clínicos limitados en humanos utilizando manzanilla (tópica y oral).
- Sistema inmunitario: modulación de citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6, IL-1β); supresión de las vías NF-κB y TLR4.
- Piel: efectos antioxidantes y antiinflamatorios relevantes para el uso dermatológico; inhibición de la expresión de MMP-1 inducida por UV demostrada en modelos celulares.
- Gastrointestinal: uso tradicional para la digestión; efectos antimicrobianos sobre la microbiota intestinal en investigación preclínica.
7. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios
No existe una dosis clínica estándar establecida para la apigenina aislada, ya que la mayoría de los ensayos en humanos han utilizado extractos de manzanilla estandarizados con distintos contenidos de apigenina. Las siguientes dosis corresponden a las reportadas en la literatura citada:
- Se probaron 270 mg de extracto de manzanilla frente a placebo, dos veces al día (540 mg/día en total) durante 28 días, en pacientes con insomnio primario.
- Un ensayo administró extracto de manzanilla frente a placebo durante ocho semanas en pacientes con depresión: una única cápsula de 220 mg diarios durante la primera semana, aumentando gradualmente hasta cinco cápsulas (1100 mg) al día durante las últimas cuatro semanas.
- Un ensayo clínico utilizó 500 mg de extracto de manzanilla tres veces al día para el TAG.
- La mayoría de los ensayos clínicos utilizaron cápsulas de manzanilla con dosis que oscilaban entre 250 mg y 2 g diarios.
- En estudios preclínicos en animales: se utilizaron dosis de 20 mg/kg y 40 mg/kg de apigenina en ratones con depresión.
En cuanto a las consideraciones de biodisponibilidad y formulación: la apigenina, un flavonoide bioactivo con un potencial terapéutico prometedor, presenta una escasa solubilidad en agua, lo que limita su biodisponibilidad. Un estudio in vivo mostró que una dispersión sólida de nanopartículas de sílice mesoporosa cargadas con apigenina tuvo un área bajo la curva 8,32 veces mayor que la de la apigenina sin procesar, lo que indica que la biodisponibilidad de la dispersión mejoró considerablemente.
8. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas
8.1 Perfil general de seguridad
La apigenina es un flavonoide de baja toxicidad y con múltiples bioactividades beneficiosas. La manzanilla tiene estatus de "generalmente reconocido como seguro" (GRAS, por sus siglas en inglés) en Estados Unidos, principalmente debido a su larga historia de uso tradicional diverso. Sin embargo, se han documentado reacciones alérgicas poco frecuentes.
8.2 Reacciones alérgicas
La manzanilla no es polinizada por el viento y, por lo tanto, no se asocia con la rinitis alérgica. Sin embargo, se han documentado casos raros de reactividad cruzada entre el polen de manzanilla y el polen transportado por el viento de otras plantas de la familia Asteraceae, o pueden ser causados por adulteración con "manzanilla de perro" (Anthemis cotula). Las personas con alergias conocidas a plantas de la familia Asteraceae/Compositae deben ejercer precaución especial.
8.3 Interacciones con enzimas CYP
La estructura química de los flavonoides hace que estas moléculas pequeñas sean potentes inhibidores de CYP1A1, CYP1A2 y CYP1B1. La apigenina también es un potente inhibidor de CYP1A2 y CYP2C9. Los estudios han indicado que la apigenina es un inhibidor de CYP1A2, CYP2C9 y CYP3A4. Esto implica a la apigenina en posibles interacciones farmacológicas con diversos agentes quimioterapéuticos y medicamentos utilizados en la atención de soporte del cáncer. Si esta flavona se tomara junto con cualquiera de los sustratos que interactúan con estas enzimas, esto conduciría a una disminución del metabolismo y, potencialmente, a niveles plasmáticos supraterapéuticos o tóxicos.
La apigenina tiene la capacidad de inhibir la P-gp y el CYP3A4, por lo que puede estar implicada en interacciones fármaco-fármaco.
Los datos farmacocinéticos in vivo demuestran que el pretratamiento con apigenina tiene el potencial de modificar drásticamente la farmacocinética del dasatinib (un fármaco anticancerígeno de índice terapéutico estrecho), aumentando su biodisponibilidad sistémica. Por lo tanto, el consumo concomitante de alimentos o hierbas tradicionales que contengan apigenina junto con dasatinib puede causar interacciones farmacológicas graves y potencialmente mortales, por lo que se requiere un estudio clínico más sistemático sobre las interacciones entre hierbas y fármacos.
8.4 Sedación y efectos sobre el SNC
Dado que la apigenina interactúa con los receptores GABA-A, puede causar sedación leve o somnolencia, particularmente si se toma en dosis altas o antes de actividades que requieran alerta. En ratones, la apigenina ayudó a reducir la ansiedad, pero no produjo sedación como algunos medicamentos que interactúan con los mismos receptores GABA; sin embargo, cuando se administraron dosis muy altas de apigenina, esta provocó sedación leve, haciendo que los ratones estuvieran menos activos.
8.5 Efectos gastrointestinales
Algunas personas pueden experimentar molestias estomacales, hinchazón o náuseas, especialmente al tomar suplementos concentrados con el estómago vacío. Si se presentan estos síntomas, tomar la apigenina con una comida ligera o refacción puede reducir la irritación estomacal.
8.6 Embarazo y poblaciones especiales
Existe información limitada respecto al embarazo y la lactancia en la literatura científica y tradicional. El consumo de manzanilla puede representar riesgos en ciertas poblaciones, como mujeres embarazadas y personas que toman anticoagulantes.
8.7 Ausencia de directrices clínicas claras
Actualmente no existen directrices claras sobre las posibles interacciones de la apigenina con otros medicamentos, ni justificaciones sólidas basadas en evidencia sobre su eficacia clínica en situaciones de enfermedad. Se necesitan investigaciones y ensayos clínicos futuros para comprender mejor los mecanismos de acción de la apigenina, precisar la dosificación terapéutica y confirmar su eficacia en diversas enfermedades, con el fin de facilitar su aplicación en entornos clínicos.
9. Evaluación general de la evidencia
La apigenina cuenta con un conjunto amplio y creciente de evidencia preclínica en múltiples áreas de enfermedad, que abarca datos de cultivos celulares y modelos animales. Sin embargo, la traducción de estos hallazgos a resultados clínicos en humanos sigue siendo incompleta. El potencial terapéutico de la apigenina se ve respaldado por estudios clínicos en humanos que utilizan extracto de manzanilla, el cual contiene apigenina como ingrediente activo. En conjunto, se ha reportado que el extracto de manzanilla alivia la ansiedad, mejora el estado de ánimo y alivia el dolor. La evidencia clínicamente más aplicable involucra preparaciones de extracto de manzanilla para la ansiedad y el estado de ánimo, áreas en las que se han realizado varios ensayos controlados aleatorizados.
Los estudios clínicos emergentes están comenzando a confirmar los beneficios terapéuticos de la apigenina, mostrando efectos positivos en el tratamiento del cáncer, las enfermedades cardiovasculares, la diabetes, los trastornos neurodegenerativos y las afecciones inflamatorias. No obstante, el campo se ve limitado por la ausencia de ensayos a gran escala de fase II o fase III que utilicen apigenina aislada y estandarizada como intervención del estudio; por la dificultad inherente de atribuir los resultados de los extractos de manzanilla de planta entera específicamente a la apigenina; y por la escasa biodisponibilidad oral del compuesto en formulaciones convencionales.
Referencias
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