Ácido alfa-hidroxiisocaproico de treonina

Ácido alfa-hidroxiisocaproico de treonina (α-HICA / HICA)

Identidad, nomenclatura química y fuentes naturales

El ácido alfa-hidroxiisocaproico de treonina, más comúnmente abreviado como α-HICA o simplemente HICA, es el mismo compuesto al que se hace referencia en la literatura científica como ácido 2-hidroxiisocaproico, ácido leúcico y ácido DL-2-hidroxi-4-metilvalérico. El compuesto también se conoce como ácido 2-hidroxi-4-metilvalérico, ácido DL-leúcico, ácido 2-hidroxi-4-metilpentanoico y ácido alfa-hidroxiisocaproico: un metabolito de la leucina que presenta un sustituyente hidroxi en la posición 2 y un sustituyente metilo en la posición 4. Su número de registro CAS es 13748-90-8 para el enantiómero L. El ácido L-alfa-hidroxiisocaproico (L-HICA) es un compuesto orgánico caracterizado por sus grupos funcionales hidroxilo y ácido carboxílico; es una molécula quiral, lo que significa que existe en dos formas enantioméricas, siendo la forma L el enantiómero biológicamente activo. El compuesto es típicamente un sólido cristalino blanco y es soluble en agua, lo que se considera que mejora su biodisponibilidad.

El HICA (o ácido leúcico) es un metabolito del aminoácido de cadena ramificada (BCAA) leucina. Este compuesto se produce como subproducto de la vía de degradación de la leucina en humanos y ciertos microorganismos; en humanos, se produce en tejidos que incluyen tejidos conectivos y músculos, y se considera un agente fisiológico presente en el cuerpo humano a bajas concentraciones. El adulto sano contiene aproximadamente 0.1–0.25 mmol/L de HICA en su plasma. Los niveles plasmáticos de HICA aumentan después del ejercicio o durante el ayuno prolongado debido a la descomposición de proteínas para obtener energía.

Presencia en alimentos

El HICA es un producto final del metabolismo microbiano de la leucina y, por lo tanto, se encuentra en muchos alimentos fermentados, incluidos el vino, la salsa de soja, ciertos quesos, el kimchi y el yogur. La variabilidad de los niveles de HICA en yogures comerciales puede reflejar la diversidad de actividades de las enzimas hidroxiisocaproato deshidrogenasa en las diversas cepas de Lactobacillus utilizadas en la fermentación. El HICA es producido por varias especies de bacterias del ácido láctico (BAL) durante la fermentación de proteínas animales y durante la fermentación de alimentos, incluidas Lactobacillus plantarum, Lactococcus lactis, Lactobacillus brevis y Leuconostoc mesenteroides.

La producción de HICA por parte de las bacterias del ácido láctico muestra una correlación positiva con las hidroxiisocaproato deshidrogenasas (HicD), que desempeñan un papel clave en la producción de HICA a partir de la leucina y el ácido cetoisocaproico; el contenido de HICA en el kimchi varía con el contenido de Leuconostoc y Lactobacillus durante las primeras etapas de la fermentación, y la adición de bacterias del ácido láctico aumenta el contenido de HICA del kimchi. En investigaciones sobre lácteos fermentados, se encontró que Lactobacillus rhamnosus era el probiótico más eficaz para la formación de ácido 2-hidroxiisocaproico en el yogur; el ajuste del pH a 6, la adición de leucina (1 %) y proteína de suero de leche (20 %) a la leche, y el tiempo de fermentación prolongado (21 horas) aumentaron la concentración de ácido 2-hidroxiisocaproico a 4,651 mg/kg de peso seco.

Formas y preparaciones comunes

El derivado de aminoácido ácido 2-hidroxiisocaproico (HICA) se utiliza comercialmente como aditivo nutricional destinado a aumentar la masa muscular. Se vende principalmente como la sal sódica del HICA en forma de polvo. En el estudio clínico publicado clave, los sujetos del grupo HICA recibieron 583 mg de la sal sódica del HICA (equivalentes a 500 mg de HICA) mezclados con líquido tres veces al día. Los productos suplementarios comercializan el HICA en formatos de cápsula y polvo, a menudo en conjunto con otros metabolitos de la leucina como el HMB o los aminoácidos de cadena ramificada.

Uso tradicional e histórico

El HICA no tiene una historia discreta de uso botánico o herbal tradicional, ya que no es un extracto vegetal sino un metabolito endógeno humano y un subproducto de la fermentación. Su investigación científica como posible suplemento ergogénico es de origen completamente moderno. El interés en el HICA como suplemento dietético surgió específicamente de la investigación de laboratorio sobre el metabolismo de la leucina y las propiedades funcionales de los metabolitos de la leucina, comenzando en serio a fines del siglo XX.

El HICA no puede ser degradado por muchas especies bacterianas, y su producción puede representar una estrategia de supervivencia para el Lactobacillus, ya que el HICA presenta actividad antibacteriana. Su presencia en bebidas fermentadas como el vino ha sido documentada analíticamente: entre los ácidos identificados en el vino, el ácido 2-hidroxiisocaproico está presente en cantidades menores junto con los ácidos acético, láctico, succínico y otros ácidos orgánicos. De manera similar, investigaciones tempranas de la ciencia alimentaria japonesa identificaron al HICA como un constituyente del sabor del sake, y los análisis de ácidos orgánicos de vinos de uva riesling blanca también lo detectaron, aunque se trataba de caracterizaciones analíticas en lugar de un uso intencional del compuesto.

La posible aplicación medicinal del compuesto se anticipó en solicitudes de patentes de finales de la década de 1970 y de la de 1990, que documentaron el uso de análogos de alfa-hidroxiácidos de aminoácidos para la promoción de la síntesis proteica y la supresión de la formación de urea. Investigadores finlandeses de nutrición deportiva, en particular Antti Mero y sus colegas, se encontraron entre los primeros en investigar formalmente el HICA como suplemento independiente para deportistas, publicando un estudio piloto con luchadores y un posterior ensayo doble ciego controlado con placebo con jugadores de fútbol en la década de 2000 y en 2010, respectivamente.

Constituyentes clave y compuestos activos

El HICA es en sí mismo el único compuesto activo de interés en las preparaciones que llevan su nombre; no es un extracto de una matriz botánica compleja. Su relación estructural con la leucina es fundamental para comprender sus actividades biológicas propuestas.

Relación con la vía metabólica de la leucina

El HICA es un producto final del metabolismo de la leucina en tejidos humanos como el músculo y el tejido conectivo. El primer intermediario producido por el metabolismo de la leucina, el ácido alfa-cetoisocaproico (KIC), se forma cuando la leucina es transaminada reversiblemente dentro del músculo por la aminotransferasa mitocondrial de cadena ramificada (mBCAT). Una proporción del KIC es entonces sustrato del complejo de la alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada (BCKDC), que descarboxila de forma irreversible y oxidativa el KIC para formar isovaleril-CoA. Por separado de esta vía oxidativa principal, otra fracción del KIC es reducida por la lactato deshidrogenasa (LDH) o por una KIC reductasa específica para formar el ácido alfa-hidroxiisocaproico (HICA), también conocido como ácido leúcico.

El alfa-HICA (también conocido como ácido leúcico o ácido DL-2-hidroxi-4-metilvalérico), un producto final del metabolismo de la leucina, se encuentra en el músculo y generalmente se considera que tiene acciones anticatabólicas. Dado que la sustitución dietética de leucina por alfa-HICA sustenta el crecimiento normal, es posible que al menos parte del efecto anabólico de la leucina esté mediado a través de este metabolito.

Mecanismos de acción

Efectos anticatabólicos y sobre la proteína muscular

De acuerdo con estudios clínicos y experimentales, el HICA puede considerarse una sustancia anticatabólica; existe evidencia de un efecto inhibidor directo in vitro del HICA sobre diversas enzimas metaloproteinasas de matriz (MMP), responsables de la degradación de diversos tejidos conectivos y proteicos. El HICA puede inhibir diversas enzimas metaloproteinasas de matriz responsables de degradar los tejidos conectivos y proteicos.

Existe un debate continuo sobre si el HICA regula positivamente la síntesis de proteína del músculo esquelético, dando lugar a la ganancia o mantenimiento de dicho músculo. Una investigación en cultivo celular publicada en Nutrients en 2021 ayudó a esclarecer esta controversia. La fosforilación de AMPK o ERK1/2 se alteró significativamente 30 minutos después del tratamiento con HICA en condiciones normales; sin embargo, las tasas basales de síntesis proteica, medidas mediante un método de marcaje con deuterio, se redujeron significativamente con el tratamiento con HICA tanto en condiciones normales como caquéxicas. Por el contrario, la atrofia de los miotubos inducida por la coexposición a TNFα/IFNγ mejoró significativamente con el pretratamiento con HICA, y esta mejora se acompañó de la inhibición de la expresión de iNOS y de la producción de IL-6. Además, el HICA también suprimió la secreción de 3-metilhistidina, un biomarcador validado de degradación proteica miofibrilar, inducida por la coexposición a TNFα/IFNγ. Estos hallazgos sugieren que el mecanismo principal de preservación muscular del HICA en condiciones inflamatorias es anticatabólico (supresión de la proteólisis) más que anabólico (estimulación directa de la síntesis proteica).

Mecanismo antibacteriano

El HICA ejerce su actividad antibacteriana mediante la penetración de las membranas celulares bacterianas, provocando despolarización, permeabilización, ruptura de las membranas, la consiguiente fuga del contenido celular y la muerte celular. El HICA es eficaz para controlar el crecimiento de bacterias tanto grampositivas como gramnegativas, incluida una cepa multirresistente de Pseudomonas aeruginosa. El HICA no puede ser degradado por muchas especies bacterianas, por lo que su producción puede representar una estrategia de supervivencia para el Lactobacillus.

Mecanismo antifúngico

Las pruebas de la eficacia del HICA frente a 19 aislados clínicos y de referencia que representan cinco especies de Candida y tres de Aspergillus con perfiles variables de sensibilidad a los antifúngicos azólicos, mediante un método de microdilución a concentraciones de 18, 36 y 72 mg/mL, demostraron que el HICA a 72 mg/mL fue fungicida contra todos los aislados de Candida y de Aspergillus fumigatus y Aspergillus terreus.

Mecanismo antiinflamatorio

El examen histopatológico en un modelo murino de biopelícula mostró una respuesta inflamatoria atenuada junto con una menor expresión de la metaloproteinasa de matriz 9 (MMP-9) y la mieloperoxidasa (MPO) en comparación con las cámaras que contenían caspofungina y PBS; la expresión del locus endotelial de desarrollo 1 (Del-1), un antagonista de la extravasación de neutrófilos, aumentó tras el tratamiento con HICA.

Evidencia científica por área de uso

1. Composición corporal y masa magra en deportistas

Estudio piloto en luchadores (Mero et al., no publicado; descrito en Mero et al. 2010)

Los primeros datos en humanos sobre la suplementación con HICA provienen de un estudio piloto en luchadores de competición. Luchadores de élite nacional (n = 7; 79.7 ± 4.5 kg; 26 ± 6 años) tomaron 0.496 g de HICA tres veces al día después de sesiones de entrenamiento intensivo durante 42 días; tenían al menos 10 sesiones de entrenamiento por semana, cada una de 1.5 a 2.5 horas de duración. Durante al menos las 6 semanas previas y durante el ensayo de 42 días, las dietas diarias y el número, la intensidad y la duración de las sesiones de entrenamiento diarias se mantuvieron constantes; según las mediciones de DXA, el aumento medio de peso corporal durante el período de tratamiento fue de 0.84 ± 1.0 kg; la masa ósea no se modificó, pero la masa total de tejido blando magro aumentó de forma estadísticamente significativa. El hallazgo más importante del estudio piloto fue que los sujetos que usaban HICA no sufrieron en absoluto síntomas de DOMS, o los sufrieron notablemente menos que antes del tratamiento. Sin embargo, este estudio no fue controlado, lo que limita su interpretación.

Ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en jugadores de fútbol (Mero et al. 2010, Journal of the International Society of Sports Nutrition)

Quince jugadores de fútbol varones sanos (edad 22.1 ± 3.9 años) se ofrecieron como voluntarios para un estudio doble ciego de 4 semanas durante un período de entrenamiento intensivo. Los sujetos del grupo HICA (n = 8) recibieron 583 mg de la sal sódica de HICA (equivalentes a 500 mg de HICA) mezclados con líquido tres veces al día durante 4 semanas; el grupo placebo (n = 7) recibió 650 mg de maltodextrina tres veces al día. La composición corporal se evaluó mediante DXA antes y después del período de 4 semanas.

La suplementación con HICA aumentó significativamente el peso corporal (p < 0.005) y la masa magra corporal total (p < 0.05), mientras que la masa grasa permaneció constante; la masa magra de las extremidades inferiores aumentó en 400 g en el grupo HICA, pero disminuyó en 150 g en el grupo placebo, y esta diferencia fue significativa (p < 0.01). La suplementación con HICA también redujo significativamente los síntomas de DOMS de cuerpo entero en la cuarta semana de tratamiento (p < 0.05) en comparación con el placebo; la fuerza muscular y la velocidad de carrera no difirieron entre los grupos. Los autores concluyeron que una suplementación de HICA de 4 semanas a 1.5 g por día produce pequeños aumentos en la masa muscular durante un período de entrenamiento intensivo en deportistas de fútbol.

Limitaciones de la evidencia: Este estudio tuvo solo 15 participantes y una duración de 4 semanas, lo que lo hace sustancialmente subdimensionado y de corta duración. El entrenamiento de los jugadores de fútbol consistió en entrenamiento de resistencia (pesas) solo cuatro veces durante 28 días, mientras que se incluyeron 13 sesiones de fútbol y tres partidos, lo que significa que se realizó un ejercicio de resistencia y anaeróbico sustancial y que los procesos catabólicos probablemente fueron intensos. El aumento observado de masa magra —aunque estadísticamente significativo— es pequeño, y ningún grupo independiente ha publicado una replicación de este hallazgo específico utilizando el mismo diseño.

Ensayo pragmático aleatorizado, doble ciego y controlado en hombres entrenados en resistencia (Teixeira et al. 2019, European Journal of Sport Science)

En un ensayo pragmático aleatorizado, doble ciego y controlado, Teixeira y sus colegas evaluaron los efectos del α-HICA, el HMB-FA y el HMB-Ca —todos suplementos comerciales de metabolitos de la leucina— sobre los cambios inducidos por el entrenamiento de resistencia (RET) en la composición corporal y el rendimiento. Cuarenta hombres fueron aleatorizados por bloques para recibir α-HICA (n = 10, MLG = 62.0 ± 7.1 kg), HMB-FA (n = 11, MLG = 62.7 ± 10.5 kg), HMB-Ca (n = 9, MLG = 65.6 ± 10.1 kg) o placebo (n = 10, MLG = 64.2 ± 5.7 kg). El programa de entrenamiento consistió en entrenamiento de resistencia de cuerpo completo tres veces por semana durante 8 semanas (7 ejercicios/sesión, 3–4 series por sesión, al 70–80 % de 1RM). La composición corporal se evaluó mediante DXA y el agua corporal total mediante espectroscopia de bioimpedancia de cuerpo completo al inicio y al final de las semanas 4 y 8.

La investigación en jóvenes participantes entrenados en resistencia no respaldó que el α-HICA sea anabólico por encima de una ingesta suficiente de energía y proteína en este grupo de deportistas. El estudio no encontró ningún efecto estadísticamente significativo de la suplementación con α-HICA sobre los cambios en la composición corporal inducidos por el entrenamiento. Este representa el ECA humano sobre el HICA más grande y metodológicamente riguroso hasta la fecha, y su resultado nulo en un diseño de entrenamiento de resistencia bien controlado contrasta directamente con el resultado positivo de masa magra del ensayo con jugadores de fútbol de Mero de 2010.

Estudio de caso en paciente con diabetes tipo 1 y atrofia muscular (Teixeira et al. 2018, PubMed)

La investigación sobre intervenciones con suplementos dietéticos para la sarcopenia y la osteopenia en pacientes con diabetes tipo 1 es escasa; un estudio de caso de un paciente con diabetes tipo 1 fue tratado con ácido alfa-hidroxi-isocaproico (α-HICA) suplementario durante 120 días, evaluándose la composición corporal mediante DXA, marcadores sanguíneos y parámetros de contracción voluntaria máxima al inicio y después de 120 días. El peso inicial del paciente era de 73.2 kg, que aumentó a 75.2 kg en la evaluación a los 120 días, con cambios notables en la distribución de la masa, incluidos aumentos de la masa grasa del tronco (+0.4 kg), la masa libre de grasa del tronco (+0.2 kg) y una disminución del 8 % en la contribución de la masa grasa del tronco. La fuerza de prensión manual aumentó en 58.84 N, mientras que la fuerza isométrica en la prensa de piernas disminuyó en 347.15 N; también se observó una mejora en las puntuaciones Z de DMO de −0.7 a 0.5 y las puntuaciones T de −1.0 a −0.9. Las mediciones hematológicas y las evaluaciones semanales de asesoramiento nutricional no revelaron signos de efectos adversos. Se trata de un estudio de caso único, no controlado, y no puede establecer causalidad.

2. Dolor muscular de aparición tardía (DOMS)

La señal humana más consistentemente positiva para la suplementación con HICA es una reducción del dolor muscular de aparición tardía. El DOMS es la sensación de malestar y dolor muscular durante las contracciones activas que se produce de forma retardada después de un ejercicio extenuante; los sujetos con DOMS presentan músculos dolorosos, sensibles e inflamados con un rango de movimiento reducido, especialmente después de un ejercicio no habitual. Tanto el estudio piloto con luchadores como el ECA con jugadores de fútbol de Mero de 2010 reportaron reducciones marcadas del DOMS. En el estudio con jugadores de fútbol, la suplementación con HICA redujo significativamente los síntomas de DOMS de cuerpo entero en la cuarta semana de tratamiento (p < 0.05) en comparación con el placebo. El estudio piloto con luchadores sugirió que el HICA solo fue altamente eficaz sobre los síntomas de DOMS. En humanos, la evidencia disponible sugiere que el HICA puede aliviar los síntomas de DOMS y puede aumentar la masa magra durante el entrenamiento; el HICA podría, por lo tanto, ser beneficioso para deportistas de entrenamiento de alta intensidad que experimentan músculos rígidos y doloridos, pero se necesitan más estudios a largo plazo y de tipo mecanístico. Los hallazgos sobre el DOMS a partir de estudios en humanos se limitan a muestras pequeñas y no han sido replicados de forma independiente en ensayos más grandes.

3. Recuperación muscular tras la inmovilización (datos en animales)

La atrofia muscular por desuso se observa de forma rutinaria en pacientes que se recuperan de lesiones traumáticas; un estudio abordó la hipótesis de que una dieta que contenía 5 % de α-HICA —un metabolito de la leucina— ralentizaría la pérdida y/o mejoraría la recuperación de la masa muscular en respuesta al desuso. Se proporcionó a ratas Wistar macho adultas de 14 semanas de edad una dieta control o una dieta isonitrogenada e isocalórica que contenía 5 % de α-HICA o de leucina; la atrofia por desuso se produjo mediante la inmovilización unilateral del miembro posterior (enyesado) durante 7 días, y también se permitió a las ratas recuperarse durante 7 o 14 días después del enyesado. El enyesado disminuyó la masa del gastrocnemio, lo que se asoció tanto con una reducción de la síntesis proteica y de la fosforilación de S6K1, como con una mayor actividad del proteasoma y un aumento del ARNm de atrogin-1 y MuRF1. Se demostró que el HICA aumentaba la síntesis proteica y la masa muscular en ratas que se recuperaban de un período de atrofia inducida. Se trata de datos preclínicos en animales y no pueden extrapolarse directamente a humanos.

4. Actividad antiinflamatoria

En un modelo murino de infección por cámara, el HICA demostró propiedades antiinflamatorias notables. Se formó una biopelícula robusta durante 5 días en una cámara de difusión implantada debajo de la piel del ratón, y la biopelícula se trató durante 12 horas con HICA, mientras que se utilizaron caspofungina y solución salina tamponada con fosfato (PBS) como controles. El examen histopatológico mostró una respuesta inflamatoria atenuada junto con una menor expresión de MMP-9 y mieloperoxidasa (MPO) en comparación con los controles de caspofungina y PBS; la expresión de Del-1, un antagonista de la extravasación de neutrófilos, también aumentó tras el tratamiento con HICA. Considerando su actividad antiinflamatoria y antimicrobiana, el HICA podría tener potencial terapéutico en el tratamiento de infecciones crónicas por biopelícula e inflamación, como las que se observan en heridas crónicas. Estos hallazgos provienen de modelos animales e in vitro; no se han realizado ensayos clínicos en humanos que evalúen específicamente al HICA para resultados antiinflamatorios.

5. Actividad antimicrobiana

El HICA tiene una amplia actividad antibacteriana. Los resultados confirmaron que el HICA fue eficaz para inhibir el crecimiento de las bacterias grampositivas y gramnegativas evaluadas, incluida una cepa multirresistente de P. aeruginosa. La actividad antibacteriana, combinada con su actividad antifúngica previamente reportada y su perfil de seguridad, sugiere que el HICA podría considerarse como un posible agente antimicrobiano natural contra bacterias y patógenos causantes del deterioro de los alimentos. Todas las investigaciones antimicrobianas se han realizado in vitro o en modelos animales; no se han realizado ensayos clínicos en humanos que investiguen al HICA como agente antimicrobiano terapéutico.

6. Papel como biomarcador clínico: estados de enfermedad metabólica

Se han reportado niveles elevados de HICA en la orina de pacientes con deficiencia de dihidrolipoil deshidrogenasa. El HICA también desempeña un papel clave en estados patológicos como la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (EOJA), donde sus niveles pueden elevarse marcadamente, provocando problemas de salud graves. El ácido 2-hidroxiisocaproico elevado en orina también se ha relacionado con el síndrome de intestino corto y puede ser un indicador de estrés oxidativo. En los paneles de análisis de ácidos orgánicos, la medición del HICA puede, por lo tanto, servir como indicador indirecto de un catabolismo aberrante de los aminoácidos de cadena ramificada.

Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con el HICA

• Músculo esquelético / sistema musculoesquelético: De acuerdo con estudios clínicos y experimentales, el HICA puede considerarse una sustancia anticatabólica. Su papel propuesto principal es la preservación de la masa muscular magra durante períodos de ejercicio intenso, desuso relacionado con lesiones o enfermedad catabólica.
• Tejido conectivo: Existe evidencia de un efecto inhibidor directo in vitro del HICA sobre diversas enzimas metaloproteinasas de matriz responsables de la degradación de diversos tejidos conectivos y proteicos.
• Sistema inmunitario e inflamatorio: La atrofia de los miotubos inducida por la coexposición a TNFα/IFNγ mejoró significativamente con el pretratamiento con HICA, y esta mejora se acompañó de la inhibición de la expresión de iNOS y de la producción de IL-6.
• Defensa antimicrobiana: El HICA demuestra propiedades tanto antibacterianas como antifúngicas en estudios de laboratorio, con actividad contra organismos clínicamente relevantes, incluidas especies de Candida, especies de Aspergillus y bacterias multirresistentes.
• Hueso: En el estudio de caso de un paciente con diabetes tipo 1, se observaron mejoras en las puntuaciones Z de DMO durante 120 días, aunque esto representa una única observación no controlada.
• Metabolismo de aminoácidos: El HICA es un producto final metabólico formado a partir del ácido α-cetoisocaproico, el cual se forma cuando la leucina es descompuesta por la enzima BCAT; este proceso ocurre en tejidos humanos como el músculo y el tejido conectivo.

Formas de dosificación y dosis reportadas

El HICA está disponible comercialmente como suplemento dietético en forma de polvo y cápsulas, típicamente como la sal sódica para mejorar la estabilidad y la solubilidad. Las siguientes dosis se extraen directamente de estudios publicados:

• ECA con jugadores de fútbol (Mero et al. 2010): Los sujetos recibieron 583 mg de la sal sódica de HICA (equivalentes a 500 mg de HICA) mezclados con líquido, tres veces al día durante 4 semanas, para un total de 1,500 mg de HICA diarios.
• Estudio piloto con luchadores: Luchadores de élite nacional (n = 7) tomaron 0.496 g de HICA tres veces al día después de sesiones de entrenamiento intensivo durante 42 días. Esto corresponde a aproximadamente 1,488 mg por día.
• Estudio de caso de diabetes tipo 1: El paciente con diabetes tipo 1 fue tratado con α-HICA suplementario durante 120 días, aunque la dosis diaria específica en miligramos no se indica en los datos del resumen disponible.
• Estudio en animales (Lang et al. 2013): Se proporcionó a ratas Wistar macho adultas de 14 semanas de edad una dieta isonitrogenada e isocalórica que contenía 5 % de α-HICA. Este fue un modelo de sustitución dietética no directamente extrapolable a la dosificación suplementaria en humanos.

La dosis clínica humana más comúnmente citada, de 1,500 mg por día —administrada en tres dosis divididas de 500 mg cada una—, se deriva del ensayo de Mero de 2010. No se han publicado estudios de dosis-respuesta que establezcan un rango de dosis óptimo en humanos. No hay estudios farmacocinéticos disponibles en la literatura revisada por pares que caractericen la absorción, distribución, metabolismo o excreción (ADME) en humanos del HICA suplementario a estas dosis.

Consideraciones de seguridad e interacciones

Seguridad observada en estudios clínicos

En el estudio con jugadores de fútbol, no se asociaron cambios en la presión arterial, la frecuencia cardíaca ni los valores sanguíneos de laboratorio con el uso de HICA, lo que sugiere que su uso es seguro. En el estudio de caso del paciente con diabetes tipo 1, las mediciones hematológicas completas y las evaluaciones semanales de asesoramiento nutricional no revelaron signos de efectos adversos con la suplementación de 120 días. El HICA ha sido utilizado para la recuperación muscular por deportistas profesionales y para fines veterinarios, como en el alimento animal, lo que demuestra su biocompatibilidad y perfil de seguridad.

Relevancia para los errores innatos del metabolismo

Las personas con trastornos genéticos raros que afectan el metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada, como la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (EOJA), deben evitar el HICA, ya que su organismo no puede procesar adecuadamente la leucina ni sus metabolitos derivados. Los niveles elevados de HICA en el cuerpo pueden indicar la presencia de un trastorno metabólico como la EOJA; la EOJA provoca la acumulación de aminoácidos de cadena ramificada y sus metabolitos, lo que puede resultar en daño neurológico grave si no se trata. También se han reportado niveles elevados de HICA en la orina de pacientes con deficiencia de dihidrolipoil deshidrogenasa.

Contexto fisiológico endógeno

En humanos, el HICA se produce en tejidos que incluyen tejidos conectivos y músculos, y se considera un agente fisiológico presente en bajas concentraciones; el adulto sano contiene aproximadamente 0.1–0.25 mmol/L de HICA en plasma. El grado en que el HICA suplementario administrado por vía oral eleva las concentraciones plasmáticas, y si esas concentraciones alcanzan los niveles sustancialmente más altos utilizados en los ensayos antimicrobianos in vitro, no se ha establecido en los datos farmacocinéticos publicados.

Limitaciones de la base de datos de seguridad

Los datos de seguridad en humanos provienen de un pequeño número de estudios de corta duración (de 4 semanas a 120 días) que involucran a deportistas varones sanos y un único estudio de caso de un paciente diabético. No existen datos de seguridad a largo plazo (más allá de 4 meses). Ningún estudio ha examinado la seguridad en poblaciones femeninas, niños, personas mayores, personas con compromiso renal o hepático, o personas embarazadas o en período de lactancia. Los datos antimicrobianos in vitro emplearon concentraciones de HICA (hasta 72 mg/mL) que son órdenes de magnitud más altas que las concentraciones plasmáticas alcanzables fisiológicamente.

Interacciones farmacológicas

No se han publicado datos revisados por pares en humanos sobre interacciones farmacológicas del HICA. Dado que el HICA es un metabolito derivado del aminoácido esencial leucina —que a su vez es objeto de catabolismo por el complejo enzimático BCKDH—, cualquier agente farmacológico que module el metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada podría, en teoría, alterar la disposición del HICA, pero esto no se ha estudiado.

Resumen de la solidez de la evidencia

La base de evidencia general para el HICA como suplemento dietético es pequeña y mixta. La señal humana más positiva —la reducción del DOMS— está respaldada por dos estudios en poblaciones de deportistas superpuestas del mismo grupo de investigación, uno de los cuales no fue controlado. El único ECA independiente en hombres entrenados en resistencia (Teixeira et al. 2019) no encontró ningún efecto sobre la composición corporal. La evidencia mecanística anticatabólica y antiinflamatoria es en gran medida preclínica (cultivo celular y modelos de roedores). La evidencia antimicrobiana es enteramente in vitro o in vivo en modelos animales. Se necesitan más estudios a largo plazo y de tipo mecanístico en humanos antes de que puedan extraerse conclusiones firmes.

Referencias

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