Terpinoleno

Terpinoleno

1. Identidad: descripción química y botánica

Nombres químicos y clasificación

El terpinoleno es un monoterpeno identificado con el número CAS 586-62-9. En esencia, el terpinoleno es un hidrocarburo monoterpénico cíclico con la fórmula molecular C₁₀H₁₆, cuya estructura se caracteriza por un anillo de ciclohexeno con un grupo metilo y un grupo isopropilideno unidos a él. Es un monoterpeno monocíclico, lo que significa que contiene una única estructura de anillo de seis miembros con un doble enlace en una cadena lateral ramificada. Este arreglo específico de átomos de carbono y dobles enlaces es responsable de su aroma y reactividad distintivos.

El terpinoleno (también conocido como δ-terpineno) se ha aislado de una variedad de fuentes vegetales. Otros sinónimos incluyen: p-Mentha-1,4(8)-dieno; 1-Metil-4-isopropiliden-1-ciclohexeno; 1,4(8)-Terpadieno; y 4-Isopropiliden-1-metilciclohexeno. En la literatura científica también se abrevia como TPL o TPO. El terpinoleno guarda una estrecha relación con otro monoterpeno llamado terpineno, del cual es uno de los cuatro isómeros; como isómero, el terpinoleno presenta los mismos átomos que el terpineno, pero en una disposición diferente.

Propiedades físicas y químicas

El terpinoleno tiene la fórmula molecular C₁₀H₁₆ y un punto de ebullición de aproximadamente 186 °C. Como sus isómeros, el terpinoleno es un líquido incoloro con un olor similar al de la turpentina. Más específicamente, el terpinoleno produce un perfil aromático complejo descrito como resinoso, floral, herbáceo y cítrico. Como todos los hidrocarburos monoterpénicos con posiciones alílicas, el terpinoleno es susceptible a la autooxidación al exponerse al aire.

Fuentes naturales

El terpinoleno es un monoterpeno que se encuentra naturalmente en una variedad de hierbas y se usa ampliamente como agente aromatizante en la industria. Aparece de forma natural en una amplia gama de contextos botánicos: el cannabis, el árbol del té, la salvia, la lila, el romero, la nuez moscada, el comino y la manzana lo contienen en concentraciones variables. El terpinoleno también se encuentra en altos porcentajes (hasta un 10%) en algunos cultivares de Cannabis sativa, y se halla en abundancia en plantas como Pastinaca sativa (chirivía), Melaleuca alternifolia (árbol del té) y Myrtus communis (mirto). Se encuentra en especies vegetales de diversas regiones geográficas, incluyendo Melaleuca alternifolia en Australia, Pistacia vera en Grecia, India e Irán, Artemisia dracunculus en Irán y Rosmarinus officinalis en Brasil.

El terpinoleno es un componente común de ciertos quimiovares comerciales de cannabis y es un rasgo distintivo de las variedades "sativa". También es un compuesto monoterpénico cíclico presente en algunas hierbas Labiatae.

Formas y preparaciones comunes

En contextos comerciales y de investigación, el terpinoleno se encuentra principalmente como monoterpeno líquido aislado, obtenido mediante destilación por arrastre de vapor o extracción con disolventes del material vegetal. Se utiliza como ingrediente aromático y saborizante concentrado en compuestos de sabor y fragancia según las directrices FEMA GRAS/FDA. El terpinoleno cuenta con la designación FEMA GRAS número 3046. También aparece como constituyente natural de muchos aceites esenciales comercializados derivados de sus plantas de origen, incluyendo el aceite de árbol del té y diversos aceites de agujas de pino. En el contexto del cannabis, el terpinoleno está presente dentro del material de la planta entera o en extractos concentrados de cannabis, en lugar de ofrecerse como un suplemento independiente.

2. Uso tradicional e histórico

Contexto etnobotánico

El terpinoleno en sí no se ha aislado ni usado históricamente como compuesto individual. Su uso tradicional está incorporado dentro del uso de plantas que contienen terpenos y sus aceites esenciales. Los terpenos han sido reconocidos como alternativas terapéuticas eficaces para el tratamiento de diversas afecciones en tradiciones de medicina herbal de todo el mundo, incluyendo la mediterránea, la ayurvédica y la medicina tradicional china.

Desde un punto de vista etnotradicional, Pinus mugo —una de las fuentes botánicas más ricas en terpinoleno— se utiliza principalmente para trastornos respiratorios y la curación de heridas; se ha demostrado que sus aceites esenciales poseen actividades antimicrobianas y antioxidantes, lo cual puede fundamentar su potencial efecto terapéutico en enfermedades pulmonares y del tracto urinario, así como efectos antiinflamatorios y antitumorales. Numerosos miembros del género Pinus (Pinaceae) se usan en la medicina tradicional dentro de sus áreas de distribución nativas, y varios aceites esenciales derivados de este género tienen importancia comercial para su uso en aromaterapia y en aplicaciones tópicas terapéuticas, incluyendo el pino silvestre (Pinus sylvestris), el pino negro (Pinus nigra), el pino de Banks (Pinus banksiana) y el pino blanco (Pinus strobus).

Los usos tradicionales del terpinoleno incluyen aplicaciones antisépticas, antifúngicas y antibacterianas naturales, así como su uso como depresor leve del sistema nervioso central con efectos sedantes, principalmente cuando se combina con linalool. La hierba Microtoena patchoulii, una especie Labiatae cuyo aceite esencial inhalado se encontró que contenía terpinoleno como ingrediente sedante activo, cuenta con una historia establecida de uso en sistemas tradicionales de medicina asiática. Los estudios han demostrado que la producción de compuestos terpénicos está influida tanto por factores genéticos como por las condiciones ambientales a las que se expone la planta. La evidencia ha sugerido que el hecho de que los terpenos se produzcan como parte del mecanismo de defensa de las plantas en respuesta a estímulos estresantes contribuye de manera significativa a su amplia variedad de efectos biológicos.

3. Constituyentes clave, compuestos activos y mecanismos de acción

Naturaleza como compuesto activo

El terpinoleno es en sí mismo la fracción activa objeto de investigación, en lugar de ser una mezcla; sin embargo, en la naturaleza se encuentra típicamente como uno de los muchos terpenos presentes en los aceites esenciales. Los terpenos son el grupo más grande de compuestos bioactivos naturales, y entre ellos, los monoterpenos son agentes aromatizantes ampliamente utilizados con una actividad biológica significativa.

Objetivos computacionales (evidencia in silico)

Un análisis in silico mostró que los objetivos más probables para la interacción del terpinoleno pertenecen a las siguientes categorías: (1) receptores acoplados a proteína G de la familia A, incluyendo el receptor cannabinoide 2, el receptor de adenosina A1, el receptor prostanoide EP4 y el receptor de acetilcolina; (2) receptores nucleares, incluyendo el receptor activado por proliferadores de peroxisomas alfa (PPAR-α), y los receptores de estrógeno y andrógeno; (3) enzimas oxidorreductasas de araquidonato, incluyendo la 5-lipoxigenasa y la ciclooxigenasa-1; (4) el receptor tirosina cinasa (RTK) huérfano, incluyendo la protooncogén tirosina-proteína cinasa ROS; y (5) otras enzimas, incluyendo la fosfatasa alcalina, la adenosina desaminasa y la aminopeptidasa N.

Las predicciones computacionales indican que el terpinoleno tiene una actividad predicha significativa en varios objetivos biológicos, incluyendo el receptor muscarínico de acetilcolina M1, el receptor prostanoide EP4, el receptor de serotonina 3a (5-HT3a) y la protooncogén tirosina-proteína cinasa ROS. Estos hallazgos computacionales proporcionan un andamiaje mecanístico plausible, pero deben entenderse como generadores de hipótesis y no como farmacología establecida.

Mecanismo antioxidante

El aceite esencial de Pinus mugo y el monoterpeno terpinoleno que contiene previenen eficazmente la oxidación de las LDL. Con el fin de probar el mecanismo por el cual el terpinoleno protege a las LDL de la oxidación, se aisló LDL de plasma sanguíneo humano enriquecido con terpinoleno; en esta preparación no solo se protege la parte lipídica de las LDL contra la oxidación inducida por cobre —como se demostró siguiendo la formación de dienos conjugados—, sino que también se inhibe la oxidación de la parte proteica, ya que la pérdida de fluorescencia del triptófano se retrasa notablemente. Esta inhibición se debe a un retraso en la oxidación de los carotenoides intrínsecos de las LDL, y no, como en el caso de algunos flavonoides, a una protección del alfa-tocoferol intrínseco.

Mecanismo antiinflamatorio y antinociceptivo

El terpinoleno presenta propiedades anticancerígenas, antioxidantes y antiinflamatorias junto con eficacia contra la oxidación de las LDL, características sedantes, y es antinociceptivo a través del receptor 5-HT2A. Se ha reconocido al terpinoleno por sus efectos antiinflamatorios y reductores del dolor, posiblemente mediante la modulación de mecanismos serotonérgicos dentro del sistema nervioso central.

Mecanismos anticancerígenos

Los estudios han encontrado que el terpinoleno es eficaz en la reducción de la expresión de una proteína cinasa conocida como AKT (proteína cinasa B), la cual contribuye a la progresión del cáncer mediando señales de proliferación y supervivencia celular. Se ha reportado la inhibición de la proliferación celular mediante la regulación negativa de la expresión de Akt1 en células K562 a concentraciones de terpinoleno tan bajas como 50 µg/mL.

Mecanismo sedante

En una investigación que evaluó el efecto sedante del aceite esencial inhalado de hojas de Microtoena patchoulii en ratones, el terpinoleno se aisló como el ingrediente activo. La investigación de las relaciones estructura-actividad encontró que un doble enlace en la cadena lateral o los enlaces pi en el anillo de seis miembros desempeñan funciones importantes en el efecto sedante; en experimentos con ratones con deterioro olfativo, se demostró además que el terpinoleno inhalado ejerce su efecto tras la absorción nasal en el organismo.

Inhibición de la acetilcolinesterasa

Los estudios de acoplamiento molecular revelaron que el terpinoleno presenta interacciones hidrofóbicas y polares favorables con residuos clave del sitio catalítico de la colinesterasa, inhibiendo así la acetilcolinesterasa (AChE). Se ha medido un efecto farmacológico de inhibición de la colinesterasa con una IC₅₀ de 156.4 µg/mL.

Mecanismo antifúngico

Un estudio de 2020 publicado en Letters in Applied Microbiology demostró que el terpinoleno potenció la actividad antifúngica de la terbinafina contra especies de dermatofitos, incluyendo Microsporum canis y Trichophyton interdigitale, con resultados sinérgicos cuando se combinaban los compuestos; el mecanismo propuesto implicaba la alteración de la funcionalidad de la membrana plasmática en las células fúngicas.

4. Evidencia científica por área de uso

Panorama general de la base de evidencia

Aunque en la literatura está bien establecido que el terpinoleno es un componente importante de los extractos vegetales, las propiedades biológicas y el uso terapéutico potencial de este compuesto siguen siendo poco explorados. El análisis de la literatura revela que la mayoría de los estudios que abordan las actividades biológicas del terpinoleno se realizaron mediante pruebas in vitro. Pocos estudios preclínicos han investigado estas actividades mediante estudios in silico (computacionales), in vitro e in vivo, y no se han realizado ensayos clínicos para demostrar el potencial terapéutico del terpinoleno.

La síntesis más completa de la evidencia existente es una revisión sistemática publicada en Phytomedicine en 2021. La revisión se llevó a cabo en cuatro bases de datos electrónicas (Embase, Web of Science, Scopus y PubMed) siguiendo las directrices PRISMA. La búsqueda inicial encontró un total de 2,449 artículos; sin embargo, solo 57 de ellos cumplieron con los criterios de inclusión. El análisis indicó que el terpinoleno presenta una serie de efectos biológicos, entre los que destacan las actividades antioxidante, larvicida e insecticida. A pesar de la evidencia que demuestra su potencial farmacológico, los mecanismos subyacentes a sus efectos celulares y moleculares aún deben ser mejor elucidados, y la eficacia y seguridad in vivo de la administración de este compuesto han sido evaluadas de manera insuficiente mediante ensayos preclínicos o clínicos.

Actividad antioxidante

Nivel de evidencia: preliminar — in vitro y ex vivo limitada; sin ensayos clínicos.

Los terpenoides son una clase de antioxidantes naturales que se encuentran en los aceites esenciales, y el aceite esencial de Pinus mugo y el monoterpeno terpinoleno que contiene previenen eficazmente la oxidación de las LDL. El estudio clave aquí es el trabajo de Grassmann et al. de 2005, publicado en Phytomedicine (vol. 12, pp. 416–423), que utilizó un modelo ex vivo: se reportó que concentraciones de 0.025% y superiores tenían un rol protector contra la oxidación de las partes lipofílicas y proteicas de las moléculas de LDL cuando se incubaba terpinoleno con plasma sanguíneo humano.

Una investigación publicada en la revista Cytotechnology evaluó los efectos del terpinoleno en linfocitos humanos —un subtipo de glóbulos blancos— exponiendo las células al terpeno durante períodos de 24 y 48 horas; los investigadores encontraron actividad antioxidante sin efectos genotóxicos, concluyendo que el terpinoleno podría ser un "nuevo recurso terapéutico" debido a sus actividades antioxidantes.

El terpinoleno aumentó la capacidad antioxidante total y el estrés oxidativo total sin efecto genotóxico, tanto en neuronas primarias de rata como en líneas celulares de neuroblastoma N2a, de manera dependiente de la dosis. La actividad antioxidante del terpinoleno podría ser útil para prevenir el daño celular causado por el estrés oxidativo, y podría tener utilidad potencial en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. No se han publicado ensayos clínicos en humanos sobre los efectos antioxidantes del terpinoleno.

Actividad anticancerígena y antiproliferativa

Nivel de evidencia: preliminar — solo estudios in vitro y en animales; sin ensayos clínicos.

Un estudio de 2011 publicado en Oncology Letters (citado como Okumura et al., 2011) examinó el efecto del terpinoleno en células de leucemia K562. Se encontró que el terpinoleno, descrito como un componente de la salvia herbácea, regula negativamente la expresión de AKT1 en células K562. Los investigadores encontraron que el terpeno producía efectos significativos al administrarse a células de neuroblastoma y concluyeron que el terpinoleno produce potentes efectos antiproliferativos y podría tener uso potencial como agente anticancerígeno.

Un estudio separado de Aydin, Türkez y Taşdemir (2013), publicado en Archives of Industrial Hygiene and Toxicology (64[3]:415–424), estudió el terpinoleno en células cerebrales de rata. Aunque la eficacia era dependiente de la dosis, los investigadores señalaron que el terpinoleno es un potente agente antiproliferativo para células de tumores cerebrales y podría tener potencial como agente anticancerígeno, lo cual necesita estudiarse más a fondo.

Evidencia consistente ha demostrado propiedades antivirales de este monoterpeno contra el virus de la influenza A (PR8, subtipo H1N1), el virus del herpes simple tipos 1 y 2, el echovirus 9, el poliovirus 1 (cepa Sabin), el coxsackievirus B1 y el adenovirus 2. Para el virus de influenza A/PR/8 subtipo H1N1, el terpinoleno mostró efectos antiproliferativos, sin embargo, sin inhibir la expresión de la neuraminidasa ni la fijación del virus en las células.

La investigación sugiere que el terpinoleno podría tener propiedades anticancerígenas y ser eficaz en la inhibición del crecimiento de células cancerosas; sin embargo, estos estudios aún no son concluyentes, y falta evidencia en cuanto a la eficacia del terpinoleno como opción de tratamiento contra el cáncer.

Efectos sedantes y sobre el sistema nervioso central

Nivel de evidencia: solo estudios en animales (ratones); sin ensayos clínicos en humanos.

El estudio fundamental sobre las propiedades sedantes del terpinoleno fue realizado por Ito e Ito y publicado en el Journal of Natural Medicines (67[4]:833–837, 2013). El terpinoleno es un compuesto monoterpénico cíclico presente en algunas hierbas Labiatae. En el estudio, se evaluó el efecto sedante de los aceites esenciales inhalados de hojas de Microtoena patchoulii en ratones, y el terpinoleno se aisló como ingrediente activo. Se investigaron las relaciones estructura-actividad para identificar la parte estructural esencial para su efecto sedante; la comparación de las actividades de análogos del terpinoleno mostró que un doble enlace en la cadena lateral o los enlaces pi en el anillo de seis miembros desempeñan funciones importantes en el efecto sedante. En otro experimento con ratones con deterioro olfativo, el estudio reveló que el terpinoleno inhalado ejercía el efecto tras la absorción nasal en el organismo.

Fue sedante en ratones a 0.1 mg, reduciendo la actividad motora al 67.8%. En un dato relacionado, el terpinoleno fue sedante en ratones a 0.04 mg en el aire, reduciendo la actividad motora al 47.3% del valor basal.

Los reportes subjetivos en humanos sugieren una mayor estimulación en quimiovares de cannabis ricos en terpinoleno, posiblemente atribuible a efectos de inhibición de la colinesterasa en presencia de THC. Esta aparente paradoja entre la sedación observada con el terpinoleno aislado en modelos animales y la estimulación percibida en preparaciones de planta entera ricas en terpinoleno resalta la complejidad de las interacciones entre múltiples compuestos y la hipótesis del efecto de séquito (entourage effect). No se han realizado ensayos controlados en humanos.

Actividad antiinflamatoria y analgésica

Nivel de evidencia: solo estudios en animales; sin ensayos clínicos en humanos.

La principal evidencia clínica-preclínica proviene de Macedo et al. (2016), publicado en el Brazilian Journal of Medical and Biological Research (49[7]) como artículo de acceso libre en PMC (PMC4918787). La asociación de dosis inefectivas de terpinoleno (TPL) y diclofenaco (DCF) (3.125 y 1.25 mg/kg v.o., respectivamente) presentó efectos antinociceptivos y antiinflamatorios tanto en la hiperalgesia inflamatoria aguda (0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6 horas después del tratamiento) como en la crónica (10 días) inducida por adyuvante completo de Freund (CFA) en la pata trasera derecha de ratas Wistar hembras (170–230 g, n=6–8). La hiperalgesia mecánica se evaluó mediante la prueba de presión de la pata de Randall-Selitto, que determina los umbrales de retirada de la pata. El desarrollo de edema se cuantificó midiendo el volumen de la pata trasera mediante pletismografía. La asociación TPL/DCF redujo los neutrófilos, macrófagos y linfocitos en el análisis histológico de la pata.

Los estudios han demostrado que la combinación de AINE con monoterpenos puede producir efectos analgésicos y antiinflamatorios sinérgicos con menos efectos secundarios gástricos. Este efecto sinérgico se considera particularmente notable; sin embargo, todos los datos provienen de un modelo en ratas, y la traslación a la medicina humana sigue sin validarse.

Actividad antifúngica y antimicrobiana

Nivel de evidencia: solo in vitro; sin ensayos clínicos.

Según la literatura consultada, el terpinoleno tiene actividades antimicrobianas como parasiticida, antifúngico, antibacteriano, virucida y tripanocida. El terpinoleno mostró actividad contra Trypanosoma brucei con una EC₅₀ de 0.035 µg/mL (0.26 µM). Sus efectos fungicidas se demostraron en estudios con Leptographium abietinum, Candida tropicalis (32 mg/mL), C. utilis (8 mg/mL), C. albicans (a concentraciones superiores a 32 mg/mL), Botrytis cinerea y Sclerotium cepivorum.

Un estudio de 2018 identificó terpinoleno (5.36%) entre los derivados terpenoides del aceite esencial de Cupressus torulosa; los compuestos fueron eficaces contra patógenos incluyendo B. subtilis, Pseudomonas alcaligenes, M. luteus y B. cereus. Todos los resultados antimicrobianos hasta la fecha son in vitro, y no se ha establecido ninguna aplicación clínica para el terpinoleno como antimicrobiano independiente.

Cardiovascular — inhibición de la oxidación de LDL

Nivel de evidencia: solo in vitro / ex vivo; sin datos de resultados clínicos.

El terpinoleno ha demostrado la capacidad de inhibir la oxidación de las LDL, lo cual tiene relevancia en el tratamiento de la aterogénesis y la enfermedad coronaria. Antioxidantes como la vitamina E, el betacaroteno y los flavonoides inhiben la modificación oxidativa de las lipoproteínas de baja densidad; este efecto protector podría retrasar la aterogénesis y, en consecuencia, evitar enfermedades coronarias, y algunos estudios han mostrado un efecto positivo de esos antioxidantes en la enfermedad cardiovascular. La inhibición de la oxidación de LDL por parte del terpinoleno, demostrada en el estudio de Grassmann et al. (2005), lo ubica en esta clase de antioxidantes terpenoides, aunque no existen datos de resultados cardiovasculares en humanos.

Actividad insecticida y larvicida

Nivel de evidencia: múltiples estudios in vitro e in vivo (en insectos); actividad más investigada.

La revisión sistemática PRISMA de 2021 destaca los efectos insecticidas y antioxidantes del terpinoleno como las actividades más prometedoras demostradas mediante estudios preclínicos. Los estudios han demostrado la eficacia del terpinoleno en la eliminación de vectores de enfermedades debido a sus propiedades tanto insecticidas como larvicidas. Los datos de la literatura sobre las actividades biológicas de otros monoterpenos monocíclicos no oxigenados con la misma masa molecular que el terpinoleno indican que comparten actividades insecticidas similares, como se ha demostrado para el limoneno. La evidencia insecticida es la más extensa dentro del perfil de investigación del terpinoleno, aunque se trata principalmente de una relevancia ambiental y agrícola en lugar de directamente aplicable a la suplementación humana.

Curación de heridas

Nivel de evidencia: solo in vitro.

Un estudio de 2019 realizado por de Christo Scherer et al., publicado en el Journal of Tissue Viability (28[2]:94–99), examinó la actividad de curación de heridas. El estudio evaluó la actividad de curación de heridas del terpinoleno y el α-felandreno mediante la atenuación de la inflamación y el estrés oxidativo in vitro. No se han publicado ensayos in vivo sobre curación de heridas.

Inhibición de la colinesterasa y potencial neuroprotección

Nivel de evidencia: solo in silico e in vitro.

Aunque el terpinoleno demuestra una variedad de efectos biológicos (antioxidante, antifúngico, bacteriostático, antiespasmódico, citoprotector y antiinflamatorio), solo pocos estudios presentan su potencial como tratamiento para la enfermedad de Alzheimer (EA). Los estudios de acoplamiento molecular revelaron que el terpinoleno tiene interacciones hidrofóbicas y polares favorables con residuos clave en el sitio catalítico de la colinesterasa, inhibiendo así la AChE. Estos hallazgos permanecen en la etapa computacional.

5. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con el terpinoleno

• Sistema cardiovascular: la inhibición de la oxidación de las LDL tiene relevancia en el tratamiento de la aterogénesis y la enfermedad coronaria.
• Sistema nervioso central / sedación: el terpinoleno es conocido por sus efectos sedantes mediante administración oral, así como por absorción nasal.
• Oncología / antiproliferativo: la evidencia ha situado al terpinoleno como un compuesto bioactivo con actividades farmacológicas significativas, entre las cuales destacan las actividades antifúngica, antioxidante e insecticida. Se ha reportado actividad antiproliferativa en líneas celulares cancerosas, aunque solo in vitro.
• Dolor e inflamación: en conjunto, los artículos analizados en la revisión sistemática reportaron que el terpinoleno tiene diversas actividades farmacológicas, incluyendo efectos anticolinesterasa, sedante, citotóxico, citoprotector, antiinflamatorio, antiespasmódico, antiproliferativo, antinociceptivo, ligando de lisozima, inhibidor de n-nitrosaminas y de P-glicoproteína.
• Inmune/antimicrobiano: evidencia consistente ha demostrado propiedades antivirales contra el virus de la influenza A, VHS-1 y VHS-2, echovirus 9, poliovirus 1, coxsackievirus B1 y adenovirus 2.
• Piel (dérmico): se han identificado in vitro propiedades de curación de heridas y antifúngicas relevantes contra dermatofitos. El terpinoleno es un fitoconstituyente reconocido del aceite de árbol del té (Melaleuca alternifolia), que contiene una amplia variedad de compuestos terpénicos con acción antimicrobiana.
• Neurología: la actividad antioxidante del terpinoleno podría ser útil para prevenir el daño celular causado por el estrés oxidativo, con relevancia potencial para enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.

6. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios

No existe una dosis clínica establecida en humanos para el terpinoleno como suplemento dietético. Las siguientes dosis se reportan en los estudios preclínicos específicos citados y no deben interpretarse como recomendaciones clínicas.

• Oxidación de LDL (ex vivo, plasma humano): se reportó que concentraciones de terpinoleno de 0.025% y superiores tenían un rol protector contra la oxidación de las partes lipofílicas y proteicas de las moléculas de LDL cuando se incubaba terpinoleno con plasma sanguíneo humano.
• Sedación (inhalación, ratón): el terpinoleno fue sedante en ratones a 0.1 mg, reduciendo la actividad motora al 67.8%. Un reporte separado encontró sedación a 0.04 mg en el aire, reduciendo la actividad motora al 47.3% del valor basal.
• Antiinflamatorio / analgésico (oral, rata): dosis inefectivas de terpinoleno (3.125 mg/kg v.o.) en combinación con diclofenaco (1.25 mg/kg v.o.) presentaron efectos antinociceptivos y antiinflamatorios en ratas Wistar hembras.
• Anticancerígeno / antiproliferativo (in vitro, líneas celulares): se reportó inhibición de la proliferación celular mediante la regulación negativa de la expresión de Akt1 en células K562, incluso a una concentración de terpinoleno de 50 µg/mL.
• Antifúngico (in vitro): se demostraron efectos fungicidas contra Candida tropicalis a 32 mg/mL; contra C. utilis a 8 mg/mL; y contra C. albicans a concentraciones superiores a 32 mg/mL.

Aunque algunos estudios han mencionado la posibilidad de usar el terpinoleno en la producción de alimentos, insecticidas y medicamentos, dada la falta de datos científicos que demuestren su eficacia, este tema merece mayor investigación mediante estudios in vivo y clínicos.

7. Consideraciones de seguridad y toxicología

Estado regulatorio

El terpinoleno está reconocido como un ingrediente aromático y saborizante concentrado utilizado en compuestos de sabor y fragancia según las directrices legales IFRA o FEMA GRAS/FDA. Cuenta con la designación FEMA GRAS número 3046. La evaluación GRAS de la Flavor and Extract Manufacturers Association (FEMA) sobre hidrocarburos terpénicos alifáticos y aromáticos, publicada en Food and Chemical Toxicology en 2011, constituye una referencia clave para su seguridad como agente saborizante alimentario.

Toxicidad aguda

La DL₅₀ oral en ratas es de 4,390 mg/kg. La DL₅₀ dérmica en conejos supera los 5,000 mg/kg. El valor de DL₅₀ oral aguda en ratas se ha reportado como 4.39 mL/kg, y de manera similar, en ratones y ratas se reportó un valor de 4.4 mL/kg. Estos valores indican una baja toxicidad aguda oral y dérmica en roedores a niveles de exposición dietética. El terpinoleno se clasifica bajo las categorías de peligro del SGA como líquido inflamable (categoría 3), con toxicidad oral aguda (categoría 5), potencial de sensibilización cutánea (categoría 1) y peligro de aspiración (categoría 1).

Genotoxicidad y mutagenicidad

El terpinoleno fue evaluado en una prueba de Ames con Salmonella typhimurium y arrojó un resultado negativo para mutagenicidad. En una prueba de micronúcleos con linfocitos humanos, el resultado también fue negativo; ningún ingrediente ha sido identificado como carcinógeno humano probable, posible o confirmado por la IARC. Bajo las condiciones del estudio, el terpinoleno no fue mutagénico en la prueba de Ames. El Programa Nacional de Toxicología (NTP) de EE. UU. no incluye al terpinoleno en su Informe sobre Carcinógenos.

Sensibilización cutánea y por contacto

El terpinoleno no fue irritante para la piel humana cuando se aplicó a una concentración del 20% en petrolato durante 48 horas bajo un parche oclusivo en 24 voluntarios, y no resultó sensibilizante en la prueba de maximización. Sin embargo, en un caso reportado, una mujer de 49 años desarrolló lesiones eccematosas en las manos y antebrazos mientras usaba un limpiador de máquinas que contenía terpinoleno; en la prueba de parche, el terpinoleno dio una reacción positiva.

Como todos los hidrocarburos monoterpénicos con posiciones alílicas, el terpinoleno es susceptible a la autooxidación al exponerse al aire. Los hidroperóxidos y aldehídos resultantes pueden actuar como sensibilizantes de contacto, una preocupación compartida con el limoneno, el linalool y el alfa-terpineno. El material fresco y adecuadamente almacenado (sellado, fresco, menos de 24 meses) no muestra irritación ni sensibilización en pruebas de parche en humanos a una concentración del 10%. Esto sugiere fuertemente que el terpinoleno oxidado o degradado presenta un perfil de riesgo significativamente diferente al del material fresco.

Peligro de aspiración

El terpinoleno puede ser mortal si se ingiere y penetra en las vías respiratorias; si se ingiere accidentalmente, el producto puede llegar a los pulmones debido a su baja viscosidad. Esta es una clase de riesgo estándar para los hidrocarburos monoterpénicos líquidos.

Toxicidad acuática

El terpinoleno se clasifica como muy tóxico para la vida acuática. La toxicidad en peces (prueba semiestática) muestra una CL₅₀ en pez cebra (Danio rerio) de 0.805 mg/L en 96 horas.

Degradación térmica

Una investigación publicada en Nature Scientific Reports sobre el comportamiento térmico de monoterpenos a temperaturas de bobina de vaporizador (100–300 °C) identificó 29 productos secundarios de reacción provenientes específicamente del terpinoleno bajo esas condiciones, con la porción sin modificar del compuesto original variando entre apenas 11–28% a temperaturas más altas, una tasa de degradación drástica en comparación con terpenos más estables como el mirceno, que preservó entre el 97–98% de su compuesto original en condiciones comparables. Esto es relevante para la administración por inhalación del terpinoleno.

Interacciones y datos de combinación con fármacos

Existen pocos estudios sobre la actividad farmacológica del terpinoleno, incluyendo su papel como uno de los componentes principales de aceites esenciales que mostraron acciones antiinflamatorias, antibacterianas y anticancerígenas. El estudio en ratas de Macedo et al. (2016) examinó específicamente una interacción farmacológica: los estudios han demostrado que la combinación de AINE con monoterpenos puede tener efectos analgésicos y antiinflamatorios sinérgicos con menos efectos secundarios gástricos. Este hallazgo se realizó únicamente en animales; se desconoce si un perfil de interacción similar se aplica en humanos, y si se extiende a otros AINE o clases de fármacos.

Existen datos de toxicidad insuficientes sobre el terpinoleno (CAS n.° 586-62-9) para extraer conclusiones exhaustivas sobre interacciones, seguridad a largo plazo o efectos sistémicos derivados de exposiciones por ingestión o inhalación más allá de las descritas en los estudios anteriores.

Limitaciones generales de la evidencia

La mayoría de los estudios incluidos en la revisión sistemática de 2021 ofrecen una caracterización superficial de los efectos biológicos del terpinoleno, por lo que se requiere más investigación que dilucide su mecanismo de acción y sus posibles beneficios terapéuticos mediante ensayos preclínicos y clínicos. Sin embargo, debido a su amplia gama de diferentes actividades biológicas, el terpinoleno seguramente atraerá el interés de la investigación científica, lo cual podría contribuir de manera significativa al desarrollo de nuevos productos con aplicaciones tanto terapéuticas como ambientales.

Referencias

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