IngredientesLa selenodiglutatión se abrevia más comúnmente como SDG o GSSeSG, y también se representa en la literatura química como GS-Se-SG. El nombre refleja su estructura: dos moléculas del tripéptido glutatión (GSH) unidas por un único átomo de selenio en lugar del enlace azufre-azufre presente en el glutatión oxidado ordinario (GSSG). El compuesto es, por lo tanto, un conjugado de glutatión unido por selenio, clasificado formalmente como un selenotrisulfuro (un puente de calcógeno de tres átomos de la forma –S–Se–S–). El CID de PubChem para la molécula neutra es 108069, con la fórmula molecular C₂₀H₃₂N₆O₁₂S₂Se y el patrón isotópico característico del selenio en espectros de masas centrado en m/z 693.1 para el ion [M+H]⁺ ⁸⁰Se.
La selenodiglutatión tiene la fórmula molecular C₂₀H₃₂N₆O₁₂S₂Se y está registrada en PubChem bajo el CID 108069. Su forma dianiónica (CID 70679037) existe en condiciones de pH fisiológico. El compuesto se denomina GS-Se-SG en la literatura de investigación, y fue identificado formalmente mediante métodos analíticos en extractos acuosos de levadura junto con el selenotrisulfuro mixto relacionado de glutatión y cisteinilglicina (GS-Se-SCG).
El selenio es un elemento traza esencial para los eucariotas superiores y está químicamente muy relacionado con el azufre. La capacidad del selenio para sustituir al azufre en biomoléculas que contienen tioles subyace a la formación de SDG. Compuestos de selenio como el selenito (SeO₃²⁻) pueden formar un aducto covalente con el glutatión (GSH) en forma de selenodiglutatión (GS-Se-SG), lo que se supone importante en el metabolismo del selenio.
La SDG debe distinguirse del compuesto relacionado pero estructuralmente distinto selenoglutatión (GSeH), en el cual el azufre de la cisteína de una única molécula de glutatión se sustituye por selenio. El selenoglutatión (GSeH) es un tripéptido hidrosoluble en el que el átomo de azufre del reductor biológicamente importante glutatión (GSH) se sustituye por un átomo de selenio, y exhibe una actividad reductora superior a la del GSH. Por lo tanto, GSSeSG es el análogo de selenio del glutatión oxidado (GSSG), mientras que GSeH es el análogo de selenio del glutatión reducido (GSH).
La SDG no es un ingrediente dietético convencional en el sentido en que lo son la selenometionina o la levadura enriquecida con selenio. Se trata, en cambio, de un intermediario metabólico que surge transitoriamente en las células vivas cada vez que el selenito inorgánico encuentra al conjunto de glutatión intracelular. En reacción con el glutatión reducido (GSH), el selenio inorgánico en forma de selenito forma un aducto covalente, la selenodiglutatión (GS-Se-SG), que se metaboliza posteriormente en seleniuro (HSe⁻) mediante los sistemas de tiorredoxina o glutarredoxina.
Además de su función metabólica intracelular, la SDG ha sido identificada como un componente natural de la levadura enriquecida con selenio. Se desarrolló un método para la identificación de biomoléculas que contienen selenio desconocidas, lo que permitió identificar la selenodiglutatión (GS-Se-SG) y el selenotrisulfuro mixto de glutatión y cisteinilglicina (GS-Se-SCG) en extractos acuosos de levadura. La identificación se logró mediante cromatografía líquida bidimensional acoplada a espectrometría de masas con plasma acoplado inductivamente (ICPMS) y espectrometría de masas en tándem por nanoelectrospray.
La transformación del selenito (SeO₃²⁻) con la participación del glutatión es ligeramente compleja porque el selenito (IV) reacciona espontáneamente con la forma reducida del glutatión (GSH), lo que da lugar a la formación de selenodiglutatión (GS-Se-SG) y de la forma oxidada del glutatión (GSSG). Esta reacción se ha confirmado tanto en sistemas celulares aislados como en estudios del metabolismo de la levadura. Recientemente se han identificado nuevas especies de glutatión que contienen selenio, incluyendo la S-selenometil-glutatión y la glutatión-S-selenoglutatión, en extractos acuosos de levadura enriquecida con selenio.
La SDG en sí no está disponible comercialmente como suplemento dietético directo en forma pura. Como herramienta de investigación y para estudios bioquímicos, se prepara sintéticamente haciendo reaccionar cantidades estequiométricas de glutatión reducido con selenito de sodio bajo condiciones controladas, o se aísla de mezclas de reacción. Compuestos de selenio como el selenito pueden formar un aducto covalente con el glutatión (GSH) en forma de selenodiglutatión (GS-Se-SG); esto se ha estudiado aislando GS-Se-SG y examinando sus reacciones con NADPH y la tiorredoxina reductasa de timo de becerro o de Escherichia coli.
En el contexto de la suplementación con selenio, los consumidores encuentran la SDG con mayor frecuencia de forma indirecta, como un metabolito transitorio formado en el cuerpo a partir del selenito inorgánico. Los compuestos naturales de selenio como el selenito y la selenodiglutatión se metabolizan a seleniuro en plantas y animales. Las preparaciones de levadura enriquecida con selenio, que contienen una mezcla compleja de especies de selenio incluyendo la GS-Se-SG, representan la fuente comercialmente disponible más cercana.
La selenodiglutatión como compuesto aislado o definido no tiene historia documentada de uso tradicional en ninguna farmacopea etnobotánica, herbal o cultural. Su identidad química se estableció solo en las últimas décadas del siglo XX, y su función bioquímica se caracterizó principalmente en la década de 1990. El compuesto no aparece en las monografías de la Comisión E alemana, las monografías de la ESCOP, las monografías herbales de la OMS, la Farmacopea de los Estados Unidos, la Farmacopea Europea, ni en ningún sistema de medicina tradicional.
El elemento selenio en un sentido más amplio tampoco tiene una tradición médica premoderna sustancial. El selenio se descubrió como elemento químico en 1817, fue reconocido como elemento traza esencial solo entre las décadas de 1950 y 1970, y su uso dietético suplementario surgió principalmente en el contexto de la ciencia nutricional del siglo XX. En consecuencia, cualquier "uso tradicional" atribuido a la SDG sería una proyección retroactiva sobre fuentes dietéticas que contienen selenio (como cereales o proteínas animales ricas en selenio), y no una práctica históricamente documentada que involucre a la SDG propiamente dicha.
La formación de SDG a partir de selenito y glutatión reducido es espontánea, no enzimática, y ocurre rápidamente en condiciones fisiológicas. En el primer paso, el GSH reacciona directamente para formar diglutatión (GSSG) y selenodiglutatión inestable (GS-Se-SG); luego, la selenodiglutatión reacciona adicionalmente con el GSH restante para formar diglutatión y selenio elemental, Se(0). La reacción está gobernada por el potencial redox del par glutatión y la reactividad del selenito hacia los grupos tiol.
El glutatión y el selenito reaccionan espontáneamente para producir varios compuestos que contienen selenio, incluidos la selenodiglutatión, el glutatioselenol, el seleniuro de hidrógeno y el selenio elemental, así como especies reactivas de oxígeno. Esta secuencia de reacciones significa que la SDG es un nodo transitorio pero importante en la vía metabólica más amplia del selenio, particularmente cuando la fuente de selenio es el selenito.
Como resultado de la reacción entre el selenito (IV) y el GSH, se forman la selenodiglutatión (GS-Se-SG) y la forma oxidada del glutatión (GSSG). El GSSG oxidado, un compuesto peligroso que forma disulfuros con proteínas que contienen tioles, se transporta a la vacuola o se convierte de nuevo en GSH reducido mediante la glutatión reductasa. En un paso posterior, la selenodiglutatión intracelular se convierte en glutationilselenol (GS-Se-H), y luego en seleniuro de hidrógeno (H₂Se/HSe⁻), con formación simultánea de GSSG.
Los compuestos naturales de selenio como el selenito y la selenodiglutatión se metabolizan a seleniuro en plantas y animales. Esta forma altamente reactiva de selenio puede sufrir metilación para formar especies monometiladas y multimetiladas. Estos metabolitos de selenio redox-activos son de particular interés biológico y farmacológico, ya que son potentes inductores de apoptosis en células cancerosas.
Los sistemas de tiorredoxina y glutarredoxina actúan como los principales impulsores enzimáticos de la reducción de la SDG. Los sistemas de tiorredoxina y glutarredoxina de mamíferos reducen eficientemente el selenito y la selenodiglutatión a seleniuro. Las reacciones son no estequiométricas en condiciones aeróbicas debido al ciclado redox del seleniuro con oxígeno y tioles.
En la levadura, la SDG desempeña un doble papel: es un intermediario metabólico de la desintoxicación del selenito y una especie de transporte para el secuestro vacuolar de selenio. Bajo concentraciones altas de selenio, las levaduras almacenan este elemento en las vacuolas celulares. El transporte de selenio hacia el interior de la célula de levadura se realiza mediante glutatión a través de un transportador perteneciente a la familia ABC (proteína Ycf1p) ubicado en la membrana vacuolar. Sin embargo, este mecanismo, a pesar de una transferencia eficiente de selenio en forma de selenodiglutatión (GS-Se-SG) hacia la vacuola, no contribuye a una reducción de la toxicidad.
El selenio presente dentro de la célula de levadura reacciona con los grupos tiol del glutatión, dando lugar a la formación de selenodiglutatión y a la oxidación del glutatión; la GS-Se-SG se reduce luego mediante tres vías: (a) por el GSH, (b) como resultado de procesos enzimáticos mediados por glutatión, y (c) mediante la tiorredoxina reductasa hasta GS-Se-H, y finalmente hasta seleniuro de hidrógeno.
En el hígado, la SDG sirve como vehículo principal para la eliminación biliar del selenio tras la exposición al selenito. Este estudio reveló que la excreción biliar de selenio dependía de la disponibilidad de GSH hepático, probablemente para la formación de GS-Se-SG, el supuesto metabolito colefílico del selenito. La biotransformación del selenito implica tanto reacciones con GSH como metilaciones.
El análisis por HPLC de la bilis indicó la ausencia de selenito y la presencia de selenodiglutatión (GS-Se-SG) y/o sus productos de hidrólisis como los principales metabolitos biliares del selenito. La depleción del glutatión hepático disminuyó la excreción de selenio en la bilis en un 60 y un 80 %, respectivamente, según el agente de depleción utilizado. En contraste, los inhibidores de la metilación duplicaron la tasa de excreción biliar de selenio, lo que indica que la metilación de metabolitos posteriores compite normalmente con la excreción biliar de GS-Se-SG.
El GSH participa en el eflujo de compuestos de selenio de bajo peso molecular desde las células, presumiblemente a través de la formación de selenodiglutatión. El selenito inhibió el eflujo de un conjugado fluorescente de bimano-GS mediado por proteínas de resistencia a múltiples fármacos dependientes de ATP, lo que implica la existencia de un transportador activo para la selenodiglutatión.
La acción bioquímica de la SDG más exhaustivamente caracterizada es su potente interacción con el sistema de tiorredoxina de mamíferos. El estudio pionero de Björnstedt, Kumar y Holmgren (1992), publicado en el Journal of Biological Chemistry, estableció esta interacción de manera definitiva. La selenodiglutatión es un oxidante altamente eficiente de la tiorredoxina reducida y un sustrato para la tiorredoxina reductasa de mamíferos.
Se estudió la GS-Se-SG aislada en sus reacciones con NADPH y la tiorredoxina reductasa de timo de becerro o con la tiorredoxina reductasa y la tiorredoxina de E. coli. La incubación de 0.1 µM de tiorredoxina reductasa de timo de becerro o de 0.1 µM de tiorredoxina reductasa y 1 µM de tiorredoxina de E. coli con 5, 10 o 20 µM de GS-Se-SG dio lugar a una reacción inicial rápida, seguida de una oxidación amplia y continua del NADPH. La incubación anaeróbica de la tiorredoxina reductasa de timo de becerro con GS-Se-SG solo resultó en la oxidación de una cantidad estequiométrica de NADPH; la admisión de oxígeno inició una oxidación continua del NADPH. Este consumo no estequiométrico de NADPH dependiente del oxígeno es el sello distintivo de un mecanismo de ciclado redox que genera especies reactivas de oxígeno (ROS).
El selenito y la GS-Se-SG son oxidantes eficientes de la tiorredoxina (Trx) e inhiben las funciones del sistema de tiorredoxina. Además, estos derivados de selenio también oxidan residuos de cisteína no catalíticos o estructurales característicos de las tiorredoxinas de mamíferos.
La capacidad de la SDG para generar ROS es central en sus actividades biológicas, ya sean citotóxicas o potencialmente quimiopreventivas. Durante la reducción del selenito por el glutatión, se forma el metabolito selenodiglutatión. A través de la actividad de los sistemas de glutarredoxina y tiorredoxina, la selenodiglutatión se reduce a seleniuro de hidrógeno por el glutatión. Este prooxidante desempeña un papel central en el ciclado redox con el glutatión y en la producción de superóxidos y peróxido de hidrógeno, lo que a su vez resulta en la generación de ROS.
El seleniuro altamente reactivo se cicla en condiciones redox con el oxígeno y oxida el NADPH, generando una producción masiva y no estequiométrica de especies reactivas de oxígeno (ROS). Las especies radicales posteriores —el superóxido y el peróxido de hidrógeno— median gran parte de la toxicidad celular de la SDG, incluyendo rupturas de cadena de ADN y daño oxidativo.
Un mecanismo distinto rige la forma en que la SDG ingresa a las células, que difiere de manera importante del selenito inorgánico. La captación celular de SDG disminuyó con el pretratamiento con inhibidores específicos de la gamma-glutamil transpeptidasa (GGT) o del antiportador de cistina/glutamato (sistema xc⁻). Además, el ARNip contra xCT, que es el componente de cadena ligera del sistema xc⁻, disminuyó significativamente la incorporación de SDG. Estos datos sugieren la participación de la SDG en la incorporación de selenio, procesándose la SDG en la superficie celular por la GGT, lo que lleva a la formación de selenodicisteína, la cual, a su vez, probablemente se importa a través de xCT.
Debido a que la GGT y xCT se expresan altamente en las células cancerosas, estos mecanismos mediados por el transportador de cistina podrían subyacer a la toxicidad selectiva del selenio hacia el cáncer. Se cree que este patrón de expresión diferencial entre células cancerosas y células normales es una razón clave por la cual la SDG se acumula preferentemente en, y es más tóxica para, las células malignas.
La SDG aumenta la acumulación intracelular de selenio y es más tóxica que el ácido selenioso (H₂SeO₃), pero los mecanismos de importación de compuestos de selenio hacia las células no se comprenden completamente.
Una línea temprana de investigación bioquímica, que data de 1979, identificó la inhibición de la síntesis de proteínas como una acción celular primaria de la SDG. La GSSeSG inhibe la incorporación de [³H]leucina en proteínas por células 3T3-f. Esta inhibición no puede revertirse eliminando la GSSeSG y está correlacionada con la captación de GSSeSG. El selenito de sodio (Na₂SeO₃) y el glutatión oxidado no tuvieron efecto inhibidor en este sistema. La incorporación de ³H-uridina o ³H-timidina en el ARN o el ADN no se inhibió, lo que indica que la acción primaria de la GSSeSG era sobre la síntesis de proteínas. La irreversibilidad y especificidad de esta inhibición —ausente para el selenito y el GSSG por separado— señaló desde un principio que la SDG tiene objetivos intracelulares diferenciados.
Un estudio de 1994 del Instituto Beatson para la Investigación del Cáncer aportó evidencia decisiva de que la SDG induce la proteína supresora de tumores p53 y desencadena la muerte celular apoptótica. Se demostró que la selenodiglutatión (SDG), el metabolito inicial del selenito, es un inhibidor más potente del crecimiento celular in vitro que el propio selenito. Esto se estableció tanto con células de eritroleucemia murina (MEL) como con una línea celular ovárica (A2780) conocida por contener p53 de tipo silvestre.
La selenodiglutatión mostró efectos apoptóticos en el rango de concentración micromolar bajo hacia diferentes células cancerosas, incluyendo células de mama, ovario, cuello uterino, linfoma, leucemia promielocítica y cáncer escamoso oral.
A concentraciones nutricionalmente relevantes (nanomolares), la SDG puede servir como fuente de selenio que apoya la biosíntesis de selenoproteínas. Las incubaciones con 100 nM de selenito de sodio, l- o dl-selenocistina, selenodiglutatión, o selenometil-selenocisteína aumentaron las concentraciones de selenoproteína P (SEPP) en el medio de cultivo hasta 6.5 veces por encima del control después de 72 horas. Esto sugiere que la SDG, a bajas concentraciones, puede canalizar el selenio hacia la vía de síntesis de selenoproteínas en lugar de ejercer citotoxicidad, una dualidad dependiente de la concentración que es característica de la bioquímica del selenio de forma más general.
La función fisiológica más establecida del selenio es su presencia en la enzima desintoxicante glutatión peroxidasa como residuo de selenocisteína en el sitio activo. La SDG, al contribuir al conjunto de seleniuro celular, participa en el metabolismo previo requerido para la biosíntesis de selenocisteína y su incorporación en selenoproteínas como las glutatión peroxidasas y las tiorredoxina reductasas.
Fortaleza de la evidencia: solo preclínica (modelos celulares y animales); no hay evidencia clínica directa en humanos para la SDG como compuesto aislado.
La investigación anticancerígena sobre la SDG es extensa a nivel preclínico. El selenio es un micronutriente antioxidante esencial, pero puede ejercer citotoxicidad selectiva contra el cáncer si los niveles nutricionales son demasiado altos. La selenodiglutatión (GSSeSG) es un metabolito primario de selenio conjugado con dos fracciones de glutatión (GSH). Se ha sugerido que la GSSeSG es una molécula importante para la citotoxicidad. Los mecanismos subyacentes propuestos para la potente citotoxicidad de la GSSeSG incluyen: captación celular; metabolismo reductor; producción de especies reactivas de oxígeno; daño oxidativo al ADN; e inducción de apoptosis.
El estudio de 2015 de Tobe et al. en el Journal of Biological Inorganic Chemistry examinó la citotoxicidad de la GSSeSG en células de cáncer de mama humano MCF-7. La GSSeSG, más que el selenito, disminuyó la viabilidad celular e indujo apoptosis acompañada de aumentos en el contenido intracelular de selenio, de manera que la citotoxicidad específica de la GSSeSG puede atribuirse a su incorporación preferencial. La oxidación de bases y la fragmentación de cadena en el ADN genómico precedieron a la muerte celular, lo que sugiere que el estrés oxidativo (incluyendo el daño al ADN) es crucial para la citotoxicidad de la GSSeSG.
El selenito reaccionó con el glutatión y produce seleniuro de hidrógeno a través de la selenodiglutatión (SeDG), la cual induce citotoxicidad en forma de apoptosis celular, producción de ROS, daño al ADN y metilación de adenosina-metionina en el núcleo celular.
La SDG también se ha posicionado como un intermediario en vías quimiopreventivas más amplias del selenio. Numerosos estudios en modelos animales y estudios más recientes en humanos han demostrado efectos quimiopreventivos del selenio contra el cáncer. Existe amplia evidencia de que las formas monometiladas del selenio son metabolitos críticos para los efectos quimiopreventivos. La SDG, como metabolito previo en la vía hacia las especies de selenio monometiladas, podría por lo tanto contribuir indirectamente a estos efectos, aunque la evidencia directa se limita a cultivos celulares y modelos animales.
Limitación: Toda la evidencia mecanística de la actividad anticancerígena específica de la SDG proviene de estudios en cultivo celular in vitro. No se han realizado ensayos clínicos controlados en humanos que evalúen la SDG como intervención aislada. La evidencia humana más amplia sobre el selenio y la prevención del cáncer, que involucra a toda la red metabólica del selenio en lugar de a la SDG específicamente, sigue siendo mixta y no concluyente en los ensayos controlados aleatorizados.
Fortaleza de la evidencia: mecanismo bioquímico establecido (en sistemas in vitro y libres de células); no hay datos clínicos en humanos específicos para la SDG.
La interacción de la SDG con la tiorredoxina reductasa de mamíferos es uno de los aspectos mejor caracterizados de su bioquímica. Björnstedt M, Kumar S, Holmgren A demostraron en un artículo de 1992 en el Journal of Biological Chemistry (267(12):8030–8034) que la selenodiglutatión es un oxidante altamente eficiente de la tiorredoxina reducida y un sustrato para la tiorredoxina reductasa de mamíferos.
El selenito y la GS-Se-SG son oxidantes eficientes de la tiorredoxina (Trx) e inhiben las funciones del sistema de tiorredoxina. Además, estos derivados de selenio también oxidan residuos de cisteína no catalíticos o estructurales característicos de las tiorredoxinas de mamíferos.
El sistema de la tiorredoxina se reconoce como un regulador clave del crecimiento celular, la apoptosis y el entorno redox celular. La tiorredoxina (Trx) y la tiorredoxina reductasa (TrxR) son proteínas redox-activas que participan en múltiples eventos celulares, incluyendo la promoción del crecimiento, la apoptosis y la citoprotección. La capacidad de la SDG para oxidar eficientemente e inhibir así este sistema a concentraciones micromolares proporciona una explicación mecanística de sus efectos inhibidores del crecimiento e inductores de apoptosis.
Fortaleza de la evidencia: sólida evidencia bioquímica y animal; no hay estudios de biodisponibilidad en humanos dedicados a la SDG aislada.
La SDG ocupa una posición fundamental en la vía metabólica a través de la cual el selenio inorgánico (principalmente el selenito) se asimila en los mamíferos. En reacción con el glutatión reducido (GSH), el selenio inorgánico en forma de selenito forma un aducto covalente, la selenodiglutatión (GS-Se-SG), la cual se metaboliza posteriormente en seleniuro (HSe⁻) mediante los sistemas de tiorredoxina o glutarredoxina.
El seleniuro puede transformarse en selenio elemental (Se°), o puede sufrir metilación, participar en la biosíntesis e incorporación como selenocisteína en proteínas, formar selenoazúcares y secuestrar iones metálicos. La SDG sirve así como un punto de ramificación clave desde el cual el selenio puede dirigirse hacia la excreción (como GS-Se-SG biliar) o hacia la utilización (mediante la síntesis de selenocisteína para selenoproteínas).
Fortaleza de la evidencia: establecida en modelos animales; evidencia observacional emergente en humanos.
La SDG y su metabolito posterior, el seleniuro, participan en un antagonismo bioquímico bien caracterizado con el arsénico, el cual tiene tanto significancia toxicológica como potencial significancia terapéutica. El glutatión y el selenito reaccionan espontáneamente para producir varios compuestos que contienen selenio (selenodiglutatión, glutatioselenol, seleniuro de hidrógeno y selenio elemental), así como especies reactivas de oxígeno. Los estudios examinaron qué compuestos en la vía de reacción entre el glutatión y el selenito de sodio son responsables de la toxicidad; se pudo descartar la participación de la selenodiglutatión, el selenio elemental o las especies reactivas de oxígeno en la toxicidad de la levadura asistida por tioles.
El antagonismo opera a través de la formación de un complejo ternario de selenio-arsénico-glutatión. Ciertos compuestos de arsénico y selenio muestran una notable cancelación mutua de toxicidades, donde una dosis letal de uno puede ser anulada por una dosis equimolar y de otro modo letal del otro. La base molecular de este antagonismo es la formación y excreción biliar del anión seleno-bis-(S-glutationil) arsinio [(GS)₂AsSe]⁻.
Fortaleza de la evidencia: evidencia en líneas celulares y bioquímica; no hay estudios dedicados en humanos.
Más allá de su papel en la captación de selenio, la SDG participa en el eflujo celular de selenio. Aunque estudios previos han sugerido la participación del glutatión y/o la tiorredoxina reductasa en el metabolismo del selenito, el metabolismo intracelular del selenito sigue siendo en gran parte desconocido. La depleción de GSH no afectó la cantidad de selenoproteína en células Hepa 1–6, lo que sugiere que el GSH no desempeña un papel central en la reducción del selenito durante la biosíntesis de selenoproteínas. Por otro lado, el GSH participa en el eflujo de compuestos de selenio de bajo peso molecular desde las células, presumiblemente a través de la formación de selenodiglutatión.
Esta función de eflujo implica que la SDG contribuye a la homeostasis del selenio no solo metabolizando el selenito dentro de las células, sino también facilitando la secreción de especies de selenio, un proceso relevante para comprender la distribución del selenio entre los tejidos.
La SDG está profundamente integrada en la red redox celular. Los sistemas de tiorredoxina y glutarredoxina son esenciales para preservar el equilibrio redox intracelular mediante la reducción de disulfuros proteicos y disulfuros mixtos de glutatión. La SDG, al actuar como sustrato de ambos sistemas, influye en el estado redox general de la célula. A concentraciones altas, esta participación es destructiva (a través de la generación de ROS); a concentraciones más bajas y fisiológicas, puede apoyar el recambio controlado de estos sistemas.
El contexto de salud más extensamente estudiado y relevante para la SDG es la biología de las células cancerosas. Los mecanismos subyacentes propuestos para la potente citotoxicidad de la GSSeSG incluyen: captación celular; metabolismo reductor; producción de especies reactivas de oxígeno; daño oxidativo al ADN; e inducción de apoptosis. La selectividad de la citotoxicidad de la SDG hacia el cáncer se ha atribuido en parte a la expresión diferencial de su maquinaria de captación celular (GGT y xCT) en células malignas frente a células normales.
El selenio es un elemento traza esencial y se considera un agente protector contra el cáncer. En particular, los efectos antioxidantes de las selenoenzimas contribuyen a la prevención del cáncer. El selenio también puede producir especies reactivas de oxígeno y, con ello, ejercer citotoxicidad selectiva contra el cáncer.
Como precursor del seleniuro y, posteriormente, de la biosíntesis de selenoproteínas, la SDG participa indirectamente en la regulación inmunitaria. Las selenoproteínas actúan como agentes antioxidantes para la regulación tiroidea, el mejoramiento de la fertilidad masculina y las acciones antiinflamatorias. También participan indirectamente en el mecanismo de cicatrización de heridas como reductores del estrés oxidativo. La glutatión peroxidasa (GPX) es la principal selenoproteína presente en el cuerpo humano, la cual ayuda a controlar la producción excesiva de radicales libres en el sitio de la inflamación. En la medida en que la SDG contribuye al conjunto de suministro para la síntesis de selenoproteínas, podría apoyar estas funciones, pero ningún estudio ha examinado esta relación directamente en sujetos humanos.
El hígado es el sitio principal de formación y manejo biliar de la SDG. La excreción biliar de selenio dependía de la disponibilidad de GSH hepático, probablemente para la formación de GS-Se-SG, el supuesto metabolito colefílico del selenito. El estado del glutatión hepático es, por lo tanto, un determinante clave de la eficiencia con la que el selenio inorgánico se excreta frente a retenerse y metabolizarse aún más.
La investigación sobre levadura enriquecida con selenio y glutatión proporciona cierto contexto indirecto. La levadura enriquecida con los niveles más altos de selenio y glutatión redujo la pérdida de peso inducida por la diabetes, inhibió los aumentos de colesterol y triglicéridos plasmáticos causados por una dieta alta en colesterol y grasas, aumentó el tiempo requerido para la oxidación de lipoproteínas de baja densidad (tiempo de retardo) e inhibió la formación de aterosclerosis mejor que la suplementación con levadura baja en selenio/glutatión. Estos efectos se atribuyeron a las acciones antioxidantes combinadas del complejo selenio-glutatión, aunque este estudio utilizó un modelo de hámster y no evaluó la SDG como compuesto aislado. La evidencia es preliminar y se basa en modelos animales.
Debido a que la SDG no se ha desarrollado como un suplemento dietético humano estandarizado, no existen dosis clínicas establecidas para humanos. Las concentraciones empleadas en la investigación publicada se resumen a continuación, extraídas exclusivamente de las condiciones experimentales indicadas en la literatura primaria:
No se dispone de datos farmacocinéticos en humanos ni de estudios de dosis-respuesta para la SDG administrada por vía oral en la literatura revisada por pares recuperada. El compuesto no aparece en las ingestas dietéticas de referencia (IDR) oficiales para el selenio, las cuales se expresan en cambio en términos de la ingesta total de selenio de todas las fuentes dietéticas.
La SDG ocupa una posición dual en la bioquímica del selenio: a concentraciones fisiológicas, sirve como intermediario metabólico necesario para la síntesis de selenoproteínas y la homeostasis celular del selenio; a concentraciones supraf isiológicas, es un potente citotóxico. El selenio es un micronutriente antioxidante esencial, pero puede ejercer citotoxicidad selectiva contra el cáncer si los niveles nutricionales son demasiado altos.
Se ha encontrado que la selenodiglutatión, un intermediario en la formación de superóxido a partir de selenito y glutatión, es incluso más tóxica que el propio selenito. Esta toxicidad aumentada en relación con su precursor (el selenito) es importante: significa que las condiciones que aceleran la formación de SDG —como una ingesta alta de selenio combinada con un conjunto de glutatión repleto— podrían generar una especie de selenio más reactiva y citotóxica que el selenito solo.
La formación y el destino de la SDG están estrechamente vinculados a la disponibilidad de glutatión intracelular (GSH). El análisis por HPLC mostró que la selenodiglutatión y/o sus productos de hidrólisis son los principales metabolitos biliares del selenito, y la depleción del glutatión hepático disminuyó la excreción de selenio en la bilis en un 60–80 %. En consecuencia, las condiciones que agotan el GSH (estados de enfermedad, quimioterapia, deficiencia nutricional) podrían alterar el metabolismo de la SDG y la homeostasis del selenio de formas clínicamente relevantes.
Por el contrario, las condiciones que elevan marcadamente el GSH (como en las células cancerosas, que a menudo sobreexpresan enzimas biosintéticas de GSH) podrían aumentar la formación de SDG a partir del selenito, amplificando potencialmente tanto la citotoxicidad del selenio como la acumulación celular de selenio.
Al actuar como un potente oxidante y sustrato de la tiorredoxina reductasa, la SDG puede alterar la función del sistema de tiorredoxina a concentraciones altas. El selenito y la GS-Se-SG son oxidantes eficientes de la tiorredoxina (Trx) e inhiben las funciones del sistema de tiorredoxina. El sistema de la tiorredoxina es indispensable para mantener la homeostasis redox celular, la síntesis de ADN (a través de la ribonucleótido reductasa) y la regulación de factores de transcripción, incluyendo NF-κB y AP-1. La alteración de este sistema tiene amplias consecuencias para la supervivencia celular, lo cual subyace tanto a las propiedades citotóxicas como a las potenciales propiedades anticancerígenas de la SDG.
El metabolito posterior de la SDG, el seleniuro, reacciona con compuestos de arsénico para formar el producto de coexcreción biliar [(GS)₂AsSe]⁻. Ciertos compuestos de arsénico y selenio muestran una notable cancelación mutua de toxicidades, donde una dosis letal de uno puede ser anulada por una dosis equimolar y de otro modo letal del otro. Esta interacción se ha confirmado en modelos animales y representa un caso en el que el metabolismo del selenio a través de la vía SDG/seleniuro es directamente relevante para el perfil de seguridad de la coexposición al arsénico.
El seleniuro altamente reactivo generado a partir de la SDG se cicla en condiciones redox con el oxígeno y oxida el NADPH, generando una producción masiva y no estequiométrica de especies reactivas de oxígeno (ROS). A concentraciones altas o en células con capacidad antioxidante limitada, esta carga de ROS puede dañar el ADN, los lípidos y las proteínas. El selenito y otros compuestos de selenio tienen efectos inhibidores potentes, o a bajas concentraciones estimulantes, sobre el crecimiento tanto de células normales como tumorales, mediante mecanismos aún incompletamente caracterizados.
La evidencia de ensayos ha sugerido que suplementar a quienes ya tienen una ingesta adecuada de selenio y una actividad/concentración máxima de selenoproteínas con selenio adicional puede aumentar el riesgo de alopecia, dermatitis y diabetes tipo 2, recordándonos que el selenio se conoció primero como un elemento tóxico. Estos hallazgos, aunque atribuibles a la ingesta total de selenio en lugar de a la SDG específicamente, son relevantes porque la SDG es un intermediario metabólico formado a partir del selenio inorgánico suplementario (selenito), y su formación y acciones intracelulares dependen de la concentración.
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