Selenocisteína

Otros Nombres

(2R)-2-amino-3-hydroseleno-propionic acid(2R)-2-amino-3-selanyl-propanoic acid(2R)-2-amino-3-selanylpropanoic acid(2R)-2-amino-3-selenylpropanoic acid(2R)-2-azaniumyl-3-selanylpropanoate(R)-2-Amino-3-hydroselenopropanoic acid3-Selanyl-2-aminopropanoic acid3-Selanyl-L-alanine3-seleno-alanine3-selenoalanine3-selenyl-L-alanineD-selenocysteineDL-selenocysteineL-Alanine, 3-selenyl-L-SelenocysteinL-SelenocysteineL-selenocysteine zwitterionL-SelenozysteinSe-CysSecSelenium cysteineSeleno-(DL)-cysteineSeleno-cysteineselenocystineU

Sinopsis

Selenocisteína: Una Referencia Integral

1. Identidad y caracterización química

Nomenclatura y clasificación

La selenocisteína es el análogo de la cisteína que contiene selenio y es el vigésimo primer aminoácido proteinogénico. Se designa con el código de una letra U y la abreviatura de tres letras Sec (también escrita históricamente como Se-Cys en la literatura más antigua). Es el único aminoácido que contiene un micronutriente dietético esencial (selenio) como componente constitutivo, el único aminoácido codificado por un codón UGA y el único que se sintetiza sobre su ARNt en todos los dominios de la vida.

Estructura química y propiedades

La selenocisteína tiene la misma estructura que la cisteína, pero con un átomo de selenio en lugar del azufre habitual; posee un grupo selenol. El átomo de selenio le confiere a la selenocisteína propiedades bastante diferentes de las de la cisteína. La diferencia más evidente es el menor pKa de la selenocisteína, y también es un nucleófilo más fuerte que la cisteína. En concreto, el grupo Se-H es más ácido (pKa = 5.43) que el grupo tiol; por lo tanto, está desprotonado a pH fisiológico.

La presencia de selenio mejora las propiedades redox de una proteína determinada (por ejemplo, la familia GPX, la tiorredoxina reductasa, la selenoproteína P). Por ejemplo, Maiorino et al. informaron que la sustitución de azufre por Se en enzimas que poseen el resto aminoácido cisteína conduce a una actividad catalítica sustancialmente mejorada. Además, un estudio de Ingold et al. sugirió que la catálisis basada en tiol es propensa a la sobreoxidación, mientras que la catálisis basada en selenol es resistente a la sobreoxidación. La sobreoxidación de la selenoproteína inactivaría a esa proteína, impidiéndole así llevar a cabo sus funciones oxidativas.

La selenocisteína rara vez se encuentra fuera del tejido vivo (ni está disponible comercialmente) debido a su alta susceptibilidad a la oxidación por el aire. Es más frecuente encontrar el derivado oxidado selenocistina, que posee un enlace Se-Se. Tanto la selenocisteína como la selenocistina son sólidos blancos.

Al igual que otros aminoácidos proteinogénicos naturales, la cisteína y la selenocisteína presentan quiralidad L en la notación D/L más antigua, basada en la homología con el D- y L-gliceraldehído. En el sistema R/S más reciente para designar la quiralidad, presentan quiralidad R, debido a la presencia de azufre o selenio como segundo vecino del carbono asimétrico.

Fuentes naturales y distribución

La selenocisteína existe de forma natural en todos los reinos de la vida como la entidad definitoria de las selenoproteínas. En términos de exposición dietética, la selenocisteína está presente en los alimentos de origen animal como constituyente de las selenoproteínas incorporadas en el tejido muscular y de órganos. Las fuentes dietéticas de selenocisteína son predominantemente productos de origen animal, mientras que las especies de Brassica y Allium, incluidos el ajo y la cebolla, son fuentes del compuesto relacionado Se-metilselenocisteína (MeSeCys). La forma principal de selenio en el ajo, la cebolla, las flores de brócoli, los brotes de brócoli y el puerro silvestre enriquecidos con selenio es la Se-metilselenocisteína.

Una vez que la selenometionina y el selenio inorgánico se absorben, se metabolizan rápidamente a un intermediario común que se utiliza para sintetizar selenocisteína, la forma de selenio que se encuentra en las 25 selenoproteínas humanas. Aproximadamente entre el 28% y el 46% del contenido total de selenio del cuerpo se encuentra en el músculo esquelético. La homeostasis del selenio se mantiene principalmente mediante la excreción urinaria.

Formas comunes y compuestos de selenio relacionados

En el contexto de la suplementación dietética y la investigación, la selenocisteína debe distinguirse de varios compuestos químicamente relacionados:

Selenocisteína (Sec/SeCys): Hasta donde saben los investigadores que estudian la especiación de selenio en suplementos dietéticos, la selenocisteína no está disponible comercialmente como estándar de suplemento ni como ingrediente de suplemento dietético. Es la forma que se encuentra de manera endógena en todas las selenoproteínas del cuerpo.
Se-metilselenocisteína (MeSeCys/MSeC): La L-Se-metilselenocisteína es un selenoaminoácido que se encuentra de forma natural en vegetales como el ajo y el brócoli. Se considera una forma biodisponible y segura de suplementar el mineral traza esencial selenio.
Selenometionina (SeMet): La forma predominante que se encuentra en la levadura enriquecida con selenio y la forma suplementaria de selenio orgánico más estudiada.
Selenio inorgánico (selenito, selenato): Los suplementos comúnmente incluyen selenio en las formas de selenito (Se[IV]) o selenato (Se[VI]), denominadas selenio inorgánico. En general, las formas inorgánicas de selenio se absorben con menor eficacia que las orgánicas, aunque estas últimas son ligeramente más tóxicas.

2. Contexto histórico y tradicional

El selenio como elemento traza: reconocimiento temprano

La selenocisteína en sí misma no tiene una historia herbolaria o etnobotánica tradicional de uso, porque su identidad como aminoácido distinto solo se dilucidó en el siglo XX mediante la ciencia de laboratorio. Sin embargo, su elemento precursor, el selenio, tiene una trayectoria científica documentada más larga.

Si bien el selenio en sí se aisló en el siglo XIX, no fue hasta la década de 1950 que se consideró por primera vez un elemento traza esencial, y más adelante, un antioxidante crítico capaz de proteger las membranas celulares contra el daño oxidativo. El selenio se descubrió por primera vez como elemento traza esencial en la década de 1950 gracias al científico alemán Klaus Schwarz. Los experimentos con ratas deficientes en vitamina E sometidas a una dieta exclusiva de levadura de torula desarrollaron necrosis hepática, pero se mantuvieron normales cuando fueron alimentadas con levadura de cerveza.

El selenio se reconoció por primera vez como antioxidante a partir de experimentos realizados por Rotruck y colaboradores en eritrocitos de rata. En dicho estudio, el selenio protegió la membrana celular y la hemoglobina de los eritrocitos contra el daño oxidativo mediante la utilización de glutatión (GSH). El GSH es un cofactor esencial de la glutatión peroxidasa (GPX) para la descomposición catalítica del peróxido de hidrógeno y los peróxidos lipídicos. Curiosamente, se descubrió que la actividad enzimática de la GPX dependía del selenio.

Descubrimiento de la selenocisteína

El trabajo pionero de Terry Stadtman en bioquímica del selenio comenzó con su descubrimiento en 1972 de que la proteína A, una subunidad de bajo peso molecular de la glicina reductasa clostridial, es una proteína que contiene selenio. En 1976, ella y sus colegas fueron los primeros en demostrar que el selenio estaba presente en forma de selenocisteína. Demostraron que la selenocisteína desempeña un papel esencial en la actividad catalítica de muchas selenoenzimas.

Este problema no resuelto se convirtió en objeto de una investigación intensiva, lo que resultó en el importante descubrimiento de que la parte molecular que contiene selenio en la glicina reductasa, esencial para la actividad biológica de esta enzima, es la selenocisteína, un nuevo tipo de aminoácido en el que el selenio ocupa el lugar del azufre en la cisteína. En otras palabras, Thressa Stadtman descubrió el vigésimo primer aminoácido que ocurre normalmente en las proteínas además de los otros veinte previamente conocidos.

Poco después, otros científicos confirmaron la existencia de este nuevo aminoácido al demostrar que la parte que contiene selenio en la glutatión peroxidasa también era selenocisteína. A finales de la década de 1980, el grupo de Stadtman en el NIH colaboró con el grupo de August Böck en Múnich para descubrir que uno de los tres codones de terminación, UGA, también se utiliza como señal para insertar selenocisteína en una cadena polipeptídica en crecimiento. Este descubrimiento contribuyó a establecer firmemente la aceptación de la selenocisteína como el vigésimo primer aminoácido.

Uso histórico de alimentos ricos en selenio

Aunque la selenocisteína como molécula no fue reconocida históricamente, los alimentos vegetales ricos en selenio —particularmente las verduras del género Allium (ajo, cebolla) y las verduras crucíferas (brócoli, coles de Bruselas)— se han utilizado a lo largo de muchas culturas tradicionales. El contenido de selenio de estas plantas, en parte en forma de Se-metilselenocisteína, contribuyó a la ingesta de selenio, pero no se atribuía específicamente a ningún compuesto de selenio en la práctica tradicional. La caracterización científica del selenio y sus formas de aminoácido pertenece enteramente a la bioquímica y la medicina modernas.

El selenio, inicialmente descrito como una toxina, demostró posteriormente ser esencial para la salud y el desarrollo. A mediados de la década de 1990, el selenio surgió como uno de los agentes quimiopreventivos contra el cáncer más prometedores, pero los ensayos clínicos humanos posteriores arrojaron resultados contradictorios.

3. Constituyentes clave, compuestos activos y mecanismos de acción

La selenocisteína en el código genético

El selenio es un elemento traza esencial que se incorpora a 25 proteínas humanas en forma del aminoácido selenocisteína. La incorporación de este aminoácido constituye un problema fascinante en biología molecular, ya que la selenocisteína está codificada por un codón de terminación, UGA. En todos los organismos que contienen selenocisteína, tanto la síntesis de la selenocisteína como su incorporación a una selenoproteína requieren un aparato sintético y traduccional elaborado, que no se parece al sistema enzimático canónico empleado para los 20 aminoácidos estándar.

La incorporación del selenio en la selenocisteína es un proceso altamente complejo, debido a la compleja maquinaria genética requerida tanto para la síntesis del ARNt específico de Sec como para el uso cotraduccional del codón "UGA", que también funciona como codón de terminación. La biosíntesis de la selenocisteína es considerablemente más complicada que la de los demás aminoácidos proteinogénicos, incluida la cisteína.

Selenoproteínas: los vehículos principales de la función de la selenocisteína

Se ha encontrado selenocisteína en 25 selenoproteínas y selenoenzimas humanas importantes para procesos celulares fundamentales que van desde el mantenimiento de la homeostasis del selenio hasta la regulación de la tasa metabólica general. Las funciones biológicas de algunas de ellas aún son desconocidas, mientras que para otras existe evidencia de un papel en la defensa antioxidante, la regulación del estado redox y una amplia variedad de vías metabólicas específicas.

Las proteínas que contienen selenocisteína de forma natural suelen ser enzimas, que emplean la reactividad del residuo de selenocisteína durante el ciclo catalítico, por lo que la selenocisteína normalmente es esencial para su eficacia catalítica. Las enzimas conocidas que contienen selenocisteína en humanos incluyen:

Glutatión peroxidasas (GPx1–GPx4, GPx6): La glutatión peroxidasa desempeña un papel fundamental en la eliminación e inactivación de peróxidos de hidrógeno y lipídicos. La GPx4, también conocida como glutatión peroxidasa de hidroperóxidos fosfolipídicos, es particularmente notable por ser un monómero capaz de reducir peróxidos lipídicos complejos y es esencial para la maduración de los espermatozoides.
Tiorredoxina reductasas (TrxR1, TrxR2, TrxR3/TGR): En mamíferos, las tiorredoxina reductasas son selenoproteínas que contienen una selenocisteína penúltima en el extremo C-terminal, codificada por UGA. Estas enzimas son componentes clave del sistema de la tiorredoxina, uno de los principales sistemas redox de las células. Controlan el estado redox de la tiorredoxina, pero también se han visto implicadas de forma más amplia en la regulación redox, el crecimiento celular y otras funciones.
Yodotironina desyodinasas (Dio1, Dio2, Dio3): Las yodotironina desyodinasas son enzimas de membrana que contienen selenocisteína y que activan e inactivan las hormonas tiroideas mediante eliminaciones reductoras de yoduro.
Selenoproteína P (SELENOP): Una proteína plasmática que actúa como la principal proteína de transporte y distribución de selenio en el cuerpo, y que contiene múltiples residuos de selenocisteína.
Selenoproteína W, selenoproteína R (metionina sulfóxido reductasa B1), selenofosfato sintetasa 2 (SPS2), y otras según se enumeran en una clasificación integral por enzimas, incluidas las glutatión peroxidasas, las tetraiodotironina 5′-desyodinasas, las tiorredoxina reductasas, las formiato deshidrogenasas, las glicina reductasas, la selenofosfato sintetasa 2, la metionina-R-sulfóxido reductasa B1 (SEPX1) y algunas hidrogenasas.

Mecanismo antioxidante

Las selenoproteínas con funciones identificadas (funciones redox) son todas oxidorreductasas que contienen selenocisteína en el centro catalítico y participan en diversos procesos redox, como la defensa antioxidante, la señalización redox, la regulación redox de funciones biológicas y muchos otros procesos que regulan la homeostasis redox intracelular.

La tiorredoxina reductasa (TXNRD) es una oxidorreductasa selenoproteica que utiliza equivalentes reductores de NADPH para catalizar la reducción de disulfuros, actuando de forma endógena principalmente sobre la tiorredoxina (TXN). Es una flavoproteína con un sitio activo selenoltiol en su extremo C-terminal y un ditiol en su dominio N-terminal. En su forma activa de homodímero, los electrones fluyen desde el flavín adenín dinucleótido (FAD) hacia el ditiol N-terminal de la misma subunidad, que posteriormente reduce el selenoltiol C-terminal de la otra subunidad.

Metabolismo de la hormona tiroidea

La deficiencia de selenio deteriora el metabolismo de la hormona tiroidea al inhibir la síntesis y la actividad de las yodotironina desyodinasas, que convierten la tiroxina (T4) en la forma metabólicamente más activa, la 3,3′-5 triyodotironina (T3). Se ha identificado que la 5′-desyodinasa tipo I humana y de rata es una selenoproteína que contiene selenocisteína en su sitio activo. Las tres yodotironina desyodinasas que contienen selenocisteína constituyen una nueva familia génica. El selenio se retiene y la expresión de la desyodinasa se mantiene a niveles casi normales en la glándula tiroidea, el cerebro y otros varios tejidos endocrinos durante la deficiencia de selenio, garantizando así niveles locales y sistémicos adecuados de la hormona tiroidea activa T3.

Metabolismo del selenio suplementario en selenocisteína

La selenometionina, que se estima representa al menos la mitad del selenio dietético, se absorbe por el mismo mecanismo que la metionina, y su selenio queda disponible para la síntesis de selenoproteínas cuando se cataboliza a través de la vía de transulfuración. El selenio presente en la selenocisteína, otra forma dietética significativa, también es altamente biodisponible. El selenato y el selenito inorgánicos se reducen mediante glutatión/NADPH a seleniuro de hidrógeno, que es el sustrato de la selenofosfato sintetasa 2 (SePHS2) para cargar el ARNt-selenocisteína para su incorporación cotraduccional en las selenoproteínas.

En el caso de los selenoaminoácidos, las cisteína β-liasas tisulares liberan seleniuro de hidrógeno y metilselenol a partir de la selenocisteína y la Se-metilselenocisteína, respectivamente.

4. Evidencia científica por área de uso

Nota: Dado que la selenocisteína en sí no está disponible comercialmente como suplemento, la investigación clínica se refiere al selenio en general o a compuestos orgánicos de selenio relacionados (selenometionina, Se-metilselenocisteína, levadura enriquecida con selenio). Los resultados biológicos se producen a través de las selenoproteínas que contienen selenocisteína en el cuerpo, lo que hace que la siguiente evidencia sea directamente relevante para comprender los roles fisiológicos de la selenocisteína.

4.1 Defensa antioxidante y biología redox

El selenio dietético actúa principalmente a través de las selenoproteínas, la mayoría de las cuales son oxidorreductasas involucradas en diversas funciones celulares. La base mecanística está bien establecida a nivel molecular: la selenocisteína en los sitios activos de las enzimas GPx y tiorredoxina reductasa permite una reducción catalítica eficiente de las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno.

Fortaleza de la evidencia: El papel de las enzimas que contienen selenocisteína en la defensa antioxidante se encuentra entre los mejor caracterizados en bioquímica, establecido a través de décadas de estudios estructurales, enzimáticos y genéticos en múltiples organismos. Esto representa un consenso científico sólido y fundamental. La evidencia directa en sujetos humanos que confirme que el selenio suplementario aumenta la actividad antioxidante mediada por selenoproteínas específicas in vivo está bien documentada mediante estudios de biomarcadores (por ejemplo, la actividad de GPx plasmática), aunque la variabilidad en el estado basal de selenio entre poblaciones afecta la magnitud de los efectos observados.

4.2 Función y enfermedad tiroidea

El selenio es un micronutriente esencial para la biosíntesis de las selenoproteínas que contienen selenocisteína. En adultos, la tiroides contiene la mayor cantidad de selenio por gramo de tejido. La mayoría de las selenoproteínas conocidas, como la glutatión peroxidasa, se expresan en la tiroides y participan en el metabolismo de la hormona tiroidea, la regulación del estado redox y el mantenimiento de la homeostasis celular.

Algunos estudios clínicos han demostrado que la falta de selenio aumentará la prevalencia de varios tipos de enfermedades tiroideas. Los datos clínicos han investigado específicamente la suplementación con selenio en condiciones tiroideas autoinmunes:

Tiroiditis de Hashimoto: La suplementación con selenio en la tiroiditis de Hashimoto se asoció con niveles reducidos de anticuerpos anti-peroxidasa tiroidea y con una mejora en la estructura ecográfica de la tiroides.
Orbitopatía de Graves: Se ha demostrado que el tratamiento con selenio en pacientes con orbitopatía de Graves retrasa la progresión de la enfermedad y mejora la calidad de vida. Este hallazgo está respaldado por un ensayo controlado aleatorizado publicado en el New England Journal of Medicine en 2011.
Datos in vitro sobre la selenocisteína (SeMCys) específicamente: Al tratar tejido adiposo/conectivo de la región orbitaria con selenocisteína (SeMCys), los investigadores encontraron que la SeMCys parecía reducir los efectos tóxicos del peróxido de hidrógeno al disminuir la necrosis y la apoptosis celular. Esto representa únicamente evidencia in vitro.

Los individuos con defectos hereditarios en la proteína de unión a la secuencia de inserción de selenocisteína (SECIS) 2 presentan un síndrome de defectos relacionados con selenoproteínas, incluido un metabolismo anormal de la hormona tiroidea.

Fortaleza de la evidencia: Moderada a moderadamente sólida en cuanto al papel del selenio en la función tiroidea, respaldada por ensayos controlados aleatorizados en condiciones tiroideas específicas (particularmente la orbitopatía de Graves y la tiroiditis de Hashimoto). La contribución directa de la selenocisteína, en contraposición al metabolismo total del selenio, está establecida a nivel mecanístico.

4.3 Quimioprevención del cáncer

A mediados de la década de 1990, el selenio surgió como uno de los agentes quimiopreventivos contra el cáncer más prometedores, pero los ensayos clínicos humanos posteriores arrojaron resultados contradictorios.

El ensayo Nutritional Prevention of Cancer (NPC): El ensayo NPC asignó aleatoriamente a 1,312 pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma a recibir 200 mcg de selenio al día en forma de levadura selenizada o a un placebo de levadura. Los pacientes del NPC fueron tratados y seguidos durante un promedio de 7.4 años, y los pacientes asignados a selenio presentaron una disminución significativa de la incidencia total de cáncer, principalmente de pulmón, colon y próstata, así como una disminución significativa de la mortalidad total por cáncer.

El ensayo SELECT: El estudio SELECT, motivado en gran medida por el ensayo NPC e incluyendo casi 40 veces más sujetos, demostró de manera inequívoca que el selenio a 200 mcg/día, en forma de selenometionina, no protege a los hombres con niveles adecuados de selenio contra el cáncer de próstata ni otros cánceres importantes.

La investigación preclínica ha estudiado las potencias quimiopreventivas relativas de diferentes compuestos de selenio. El índice quimiopreventivo del 1,4-fenilenbis(metileno)selenocianato (p-XSC) fue el más alto, seguido de la Se-metilselenocisteína, y luego de la selenometionina; esta última fue comparable a la del selenito de sodio inorgánico.

Los resultados de estudios preclínicos indican que la eficacia quimiopreventiva del selenio depende no solo de la dosis, sino también de la forma química en que se administra. La mayor parte del conocimiento actual sobre los mecanismos de prevención del cáncer por parte del selenio se basa en datos de experimentos con animales y estudios realizados mediante sistemas in vitro.

El contexto mecanístico del doble papel de las enzimas que contienen selenocisteína en el cáncer es complejo: las enzimas antioxidantes que contienen selenio —específicamente, las glutatión peroxidasas y las tiorredoxina reductasas— desempeñan funciones dualistas y dependientes del contexto en el desarrollo y la progresión de los cánceres humanos. Estos componentes cruciales de la homeostasis redox celular pueden actuar como potentes oncogenes o como supresores tumorales, según el tejido de origen, el estadio del cáncer, el fondo genético y el microambiente tumoral.

Fortaleza de la evidencia: Inconsistente e insuficiente para respaldar una recomendación clínica generalizada. La evidencia de ECA a gran escala (SELECT) no confirmó la señal de protección contra el cáncer observada en el ensayo NPC anterior. La discrepancia parece relacionarse de forma importante con el estado basal de selenio en las poblaciones estudiadas, la especiación del selenio y el contexto biológico. A pesar de los extensos esfuerzos por evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales del selenio en ensayos clínicos humanos, persisten barreras críticas, incluidas importantes lagunas en el conocimiento sobre cómo el selenio y las selenoproteínas actúan metabólicamente para prevenir y, en algunos casos, promover el cáncer.

4.4 Salud cardiovascular

Las selenoproteínas ascienden a al menos 25 en mamíferos, y funcionan para regular el equilibrio redox y el metabolismo de la hormona tiroidea, y probablemente otros roles aún no identificados, ya que las funciones de todas las selenoproteínas aún no se han aclarado. Dado que el estrés oxidativo desempeña un papel importante en varias enfermedades cardiometabólicas, el estado del selenio y los suplementos de selenio se han investigado ampliamente en relación con la salud cardiometabólica.

Un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo examinó la mortalidad cardiovascular: en 668 personas mayores sanas de un municipio de Suecia, 219 personas recibieron suplementación diaria con selenio (200 μg de Se como levadura selenizada) y coenzima Q10 (200 mg) combinados durante cuatro años, mientras que los demás participantes recibieron placebo o ningún tratamiento. Entre los participantes no tratados, se encontró una menor mortalidad cardiovascular en el grupo con selenio alto en comparación con el grupo con selenio bajo. En el grupo con la concentración basal de selenio más baja, quienes recibieron placebo o ningún suplemento presentaron una mortalidad del 24.1%, mientras que la mortalidad fue del 12.1% en el grupo que recibió la sustancia activa, una reducción absoluta del riesgo del 12%. En aquellos con selenio sérico por encima de 85 μg/L y sin deficiencia aparente, no se observó ningún efecto de la suplementación.

Los resultados de las investigaciones epidemiológicas y clínicas son poco concluyentes en cuanto a la relación entre el nivel de selenio plasmático y los parámetros cardiometabólicos, y no respaldan el uso rutinario de suplementos de selenio para prevenir el cáncer o la enfermedad cardiovascular.

Fortaleza de la evidencia: Preliminar y no concluyente en cuanto al beneficio cardiovascular en poblaciones bien nutridas. Las señales de beneficio parecen ser más consistentes en poblaciones con deficiencia de selenio.

4.5 Función reproductiva masculina

Tanto la evidencia animal como humana indica que el selenio es esencialmente necesario para la espermatogénesis y la fertilidad masculina, presumiblemente debido a su papel vital en la modulación de los mecanismos de defensa antioxidante y otras vías biológicas esenciales, así como factores de transcripción sensibles al estado redox.

La enzima GPx4 (glutatión peroxidasa de hidroperóxidos fosfolipídicos), que contiene selenocisteína, está específicamente implicada: tanto la tiorredoxina-glutatión reductasa (TGR) como la GPx4 pueden actuar como un nuevo sistema de formación de enlaces disulfuro, y ambas enzimas contienen una selenocisteína catalítica compatible con el papel del selenio en la reproducción masculina. El selenio tiene un papel muy específico en la espermatogénesis que es esencial para la fertilidad masculina. Se descubrió que la selenoproteína glutatión peroxidasa de hidroperóxidos fosfolipídicos desempeña funciones importantes durante la maduración de los espermatozoides.

En cuanto a la implicación del selenio en la fertilidad y la reproducción masculina, aunque algunos ensayos clínicos exploran los efectos de la suplementación con selenio sobre la fertilidad masculina, existen inconsistencias en el reclutamiento de sujetos que limitan la posibilidad de extraer conclusiones definitivas.

Fortaleza de la evidencia: Mecanísticamente sólida a nivel molecular y animal; la evidencia clínica en humanos es limitada y requiere ensayos rigurosos adicionales.

4.6 Función inmunitaria

Existe evidencia de un papel de las selenoproteínas en la defensa antioxidante, la regulación del estado redox y una amplia variedad de vías metabólicas específicas relevantes para la función de las células inmunitarias. La deficiencia de selenio se ha asociado con respuestas inmunitarias deterioradas en múltiples modelos experimentales. Sin embargo, la evidencia clínica directa atribuible específicamente a la selenocisteína como compuesto suplementario —diferenciada del estado total de selenio— aún no está establecida en ensayos humanos de alta calidad.

Fortaleza de la evidencia: Preliminar en humanos; bien caracterizada mecanísticamente a través de la biología de las selenoproteínas.

4.7 Función neurológica y cognitiva

En relación con las funciones de las selenoproteínas, estas han surgido en años recientes como posibles biomarcadores de varias enfermedades, como la diabetes y diversas formas de cáncer. La expresión cerebral de selenoproteínas, particularmente de la selenoproteína P y la tiorredoxina reductasa, se ha estudiado en relación con la enfermedad neurodegenerativa. La evaluación de riesgo de la EFSA sobre el exceso de selenio identificó posibles asociaciones del exceso de selenio con la demencia de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) como áreas de preocupación, basándose en evidencia emergente. Los efectos priorizados para la evaluación de riesgo incluyen la demencia de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), el deterioro del desarrollo neuropsicológico en niños, las enfermedades tiroideas, el cáncer de próstata, el cáncer de piel, la diabetes mellitus tipo 2 y la mortalidad general.

Fortaleza de la evidencia: Muy preliminar en humanos; se necesita más investigación para establecer la dirección, la dependencia de la dosis y la significancia clínica.

4.8 Estados de deficiencia de selenio

La biología mediada por la selenocisteína se demuestra más claramente en estados de deficiencia de selenio. La enfermedad de Keshan (una cardiomiopatía endémica en regiones de China deficientes en selenio) y la enfermedad de Kashin-Beck (una osteoartropatía) son los síndromes de deficiencia de selenio mejor caracterizados en humanos. Estas condiciones se corrigen con la reposición de selenio, que restaura la síntesis de selenoproteínas que contienen selenocisteína. Esta relación se considera un consenso científico establecido.

5. Sistemas corporales asociados con las selenoproteínas que contienen selenocisteína

Sistema redox/antioxidante sistémico: Las familias de GPx y tiorredoxina reductasa son los principales sistemas antioxidantes dependientes de la selenocisteína, activos en prácticamente todos los tejidos.
Sistema endocrino (tiroides): Una de las funciones críticas de las selenoenzimas es su participación en la síntesis de las hormonas tiroideas que regulan el metabolismo basal en todos los tejidos del cuerpo.
Sistema cardiovascular: Las selenoproteínas protegen contra el daño oxidativo en el tejido cardíaco y vascular; la deficiencia se relaciona con la cardiomiopatía.
Sistema reproductivo: Los hallazgos de estudios en animales experimentales y domésticos, cultivos celulares y humanos confirman el papel del selenio y las selenoproteínas en la fertilidad masculina, lo que sugiere múltiples mecanismos involucrados en varios niveles del sistema reproductor masculino.
Sistema inmunitario: Las selenoproteínas modulan la proliferación y función de los linfocitos T, la señalización de citocinas y el estallido oxidativo en las células inmunitarias.
Sistema nervioso central: La selenoproteína P es el principal proveedor de selenio al cerebro; la GPx4 previene la muerte celular por ferroptosis en las neuronas.
Sistema musculoesquelético: La deficiencia de selenio contribuye a la miopatía; el músculo esquelético representa una gran fracción del selenio corporal total en forma de selenocisteína dentro de las selenoproteínas.

6. Dosis y formas reportadas en la investigación

Debido a que la selenocisteína en sí no se vende como suplemento dietético, los datos de dosificación en la literatura clínica se refieren a suplementos de selenio que finalmente se metabolizan a selenocisteína in vivo. A continuación se presentan las dosis reportadas en estudios clínicos y documentos regulatorios:

Ingesta Dietética Recomendada (RDA) de selenio: La Ingesta Dietética Recomendada (RDA) de selenio es de 55 μg/día para adultos.
Suplementos multivitamínicos/minerales: Las dosis de selenio en los suplementos multivitamínicos/minerales varían, pero muchos contienen 55 mcg.
Suplementos de solo selenio: Los suplementos que combinan selenio con vitamina E u otros ingredientes generalmente contienen entre 50 y 200 mcg de selenio. Los suplementos de solo selenio típicamente contienen entre 100 y 400 mcg.
Dosis del ensayo NPC: En el ensayo Nutritional Prevention of Cancer, se utilizó un suplemento de levadura selenizada que contenía 200 mcg/día de selenio.
Dosis del ensayo cardiovascular: En el estudio cardiovascular sueco, los participantes recibieron suplementación diaria con selenio (200 μg de Se como levadura selenizada) combinada durante cuatro años.
Toxicología subcrónica de la Se-metilselenocisteína (SeMC): Un estudio de dosis repetidas indicó poca toxicidad sistémica de la Se-metilselenocisteína a niveles supranutricionales (0.5, 0.7, 0.9 mg/kg de peso corporal/día) después de 90 días de exposición oral.

Se ha demostrado que la selenocisteína y la selenometionina se incorporan a las proteínas en humanos y plantas. La biodisponibilidad del selenio en forma de selenometionina es superior al 90 por ciento. El selenio presente en la selenocisteína, otra forma dietética significativa, también es altamente biodisponible.

7. Consideraciones de seguridad e interacciones

Nivel máximo tolerable de ingesta

El Nivel Máximo Tolerable de Ingesta de selenio es de 400 mcg para adultos, y varía entre 45 mcg y 400 mcg para lactantes, niños y adolescentes, según la edad. La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) ha establecido un nivel máximo tolerable de ingesta más bajo: se identificó un nivel de menor efecto adverso observado (LOAEL) de 330 μg/día a partir del gran ensayo controlado aleatorizado SELECT en humanos, al que se le aplicó un factor de incertidumbre de 1.3, lo que resultó en un límite superior (UL) de 255 μg/día para hombres y mujeres adultos (incluidas las mujeres embarazadas y en lactancia).

Selenosis: toxicidad crónica

La selenosis es el resultado de ingestas crónicamente altas de selenio. Se caracteriza más comúnmente por la caída del cabello y la fragilidad o pérdida de las uñas, pero otros signos y síntomas pueden incluir olor a ajo en el aliento, sabor metálico en la boca, erupción cutánea, náuseas, diarrea, fatiga, irritabilidad y anomalías del sistema nervioso. En una zona de China con alta prevalencia de selenosis, los efectos tóxicos ocurrieron con mayor frecuencia cuando las concentraciones sanguíneas de selenio alcanzaron un nivel correspondiente a una ingesta de 850 μg/día.

Toxicidad aguda

La Se-metilselenocisteína, con una dosis letal mediana (DL50) de 12.6 y 9.26 mg/kg de peso corporal en ratones hembra y macho respectivamente, se consideró de alto potencial de riesgo para la salud en exposición oral aguda, pero una batería de pruebas que incluyó el test de Ames, el ensayo de micronúcleos y el ensayo de malformación de espermatozoides de ratón sugirió que no era genotóxica.

Riesgo de diabetes tipo 2

Los resultados de dos grandes ensayos de prevención del cáncer que demostraron un aumento del riesgo de diabetes con una suplementación modesta de selenio sugieren un rango terapéutico estrecho para el selenio. Dado que cierta evidencia sugiere que las concentraciones séricas altas de selenio podrían tener efectos adversos sobre el control glicémico, las personas con un estado de selenio elevado y/o en riesgo de diabetes mellitus tipo 2 deberían evitar tomar suplementos de selenio.

Riesgo de cáncer con niveles altos

El ensayo SELECT generó preocupación sobre el riesgo de cáncer de próstata en personas con niveles basales de selenio ya adecuados o elevados. Los efectos priorizados para la evaluación de riesgo por parte de la EFSA incluyen el cáncer de próstata y el cáncer de piel, entre otros, en el contexto del exceso de selenio.

Efectos adversos priorizados por la EFSA en caso de ingesta excesiva

La alopecia, como característica temprana observable y efecto adverso bien establecido de la exposición excesiva al selenio, fue seleccionada como el criterio crítico en el que se basó el nivel máximo tolerable de ingesta de selenio.

Interacciones con fármacos y nutrientes

Anticoagulantes: El selenio puede aumentar el riesgo de hemorragia cuando se toma junto con fármacos anticoagulantes o antiplaquetarios como la warfarina, la heparina y la aspirina. Esta interacción está respaldada principalmente por datos de estudios en animales y mecanismos teóricos.
Estatinas: Las estatinas pueden interferir con la capacidad del cuerpo para sintetizar selenoproteínas, lo que podría agotar el selenio y contribuir a efectos secundarios musculares.
Quimioterapia (cisplatino): El fármaco quimioterapéutico cisplatino puede disminuir los niveles de selenio, aunque la suplementación con selenio podría proteger contra algunas toxicidades bajo supervisión médica.
Selenio y estado de la población: La variabilidad en el estado de selenio de las poblaciones estudiadas y la falta de estandarización de las medidas del estado de selenio podrían explicar en parte la confusión respecto al selenio y la salud cardiometabólica.

Defectos hereditarios en la maquinaria de incorporación de selenocisteína

Los individuos con defectos hereditarios en la proteína de unión a la secuencia de inserción de selenocisteína (SECIS) 2 presentan un síndrome de defectos relacionados con selenoproteínas, incluido un metabolismo anormal de la hormona tiroidea. La proteína de unión a la secuencia de incorporación de selenocisteína 2 (SBP2) representa un factor trans-actuante clave para la inserción cotraduccional de la selenocisteína en las selenoproteínas. En individuos con deficiencia de SBP2 debido a mutaciones en el gen SBP2, la ingesta dietética de selenio no es el factor limitante cuando se proporciona una ingesta diaria regular de selenio. Esta condición genética rara demuestra que el papel biológico de la selenocisteína depende no solo de una ingesta dietética adecuada de selenio, sino también de una maquinaria molecular intacta para su síntesis e incorporación.

Vulnerabilidad y adecuación en la población

Si bien la ingesta y las concentraciones séricas de selenio pueden variar según la región, la mayoría de las personas en los Estados Unidos consumen cantidades adecuadas de selenio. Sin embargo, las personas que siguen un patrón dietético vegetariano o vegano pueden tener una ingesta de selenio más baja, y las personas que fuman tienden a tener un estado de selenio más bajo que quienes no fuman. En las últimas décadas, la optimización de la ingesta poblacional de selenio para la prevención de enfermedades relacionadas con su deficiencia o exceso se ha reconocido como un tema urgente en la atención sanitaria moderna a nivel mundial.

Referencias

Condiciones de Salud

Condiciones de salud que Selenocisteína puede ayudar a apoyar.

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Sistemas Corporales

Sistemas corporales que Selenocisteína puede ayudar a apoyar.

No hay sistemas corporales disponibles.