Quillaja (Quillaja saponaria Molina): Una Referencia Integral
1. Identidad
1.1 Clasificación Botánica y Taxonómica
Quillaja saponaria, el árbol de corteza de jabón o quillay, es un árbol de hoja perenne de la familia Quillajaceae, nativo de la zona templada cálida del centro de Chile. En Chile se encuentra aproximadamente entre los 32 y 40° de latitud sur y hasta 2.000 m (6.500 pies) sobre el nivel del mar. Aunque Quillaja es nativa de Chile y Perú, actualmente se cultiva ampliamente en el sur de California. El árbol es grande y de hoja perenne, alcanzando hasta 18 m por 6 m, con hojas brillantes y gruesas. El nombre genérico deriva de la palabra chilena quillean, que significa "lavar", debido al uso de la corteza como agente de limpieza. La corteza tiene un sabor acre y astringente.
El nombre Quillaja proviene del nombre indígena mapuche küllay, que significa jabón, y del nombre vernáculo chileno para esta especie, culay. Saponaria significa "similar al jabón". Una segunda especie de interés comercial, Quillaja brasiliensis (A. St.-Hill. & Tul.) Mart., también es una fuente bien documentada de saponinas relacionadas. Quillaja saponaria Molina representa la principal fuente de saponinas para aplicaciones industriales. Los triterpenoides de Q. saponaria se han estudiado durante más de cuatro décadas, y su relevancia se debe a sus actividades biológicas, especialmente como adyuvante de vacunas e inmunoestimulante, lo cual ha impulsado importantes investigaciones en el campo del desarrollo de vacunas.
1.2 Nombres Comunes y Sinónimos
Los sinónimos del extracto incluyen: extracto de corteza de jabón; extracto de corteza de quillay; extracto de corteza de Panamá; extracto de quillai; extracto de corteza de Murillo; extracto de corteza china. Los nombres comunes incluyen corteza china, corteza de Murillo, corteza de Panamá, quillaja, árbol de jabón y corteza de jabón.
1.3 Identidad Regulatoria
El extracto de Quillaja saponaria está registrado con el N.º CE 273‐620‐4 y el N.º CAS 68990‐67‐0, el mismo número CAS citado para el extracto de Quillaia Tipo 1 y Tipo 2 en las especificaciones del JECFA. En la Unión Europea, el extracto de corteza de Quillaja ha recibido autorización oficial bajo la designación de aditivo alimentario E 999. Las saponinas de quillaja están aprobadas para su uso como aditivos alimentarios en 187 países signatarios del Codex Alimentarius, incluyendo la Unión Europea, el Reino Unido, los Estados Unidos, China y Japón.
1.4 Material de Origen y Formas de Preparación
La corteza interna de Quillaja saponaria puede reducirse a polvo y emplearse como sustituto del jabón, ya que forma espuma con el agua, debido a la presencia de una saponina glucósida, a veces distinguida como saponina de quillaia. La corteza interna se separa del corcho y se recolecta para uso comercial. Según el Reglamento (UE) N.º 231/2012 de la Comisión, el extracto de Quillaia (E 999) se obtiene mediante extracción acuosa de Quillaia saponaria Molina, u otras especies de Quillaia, árboles de la familia Rosaceae. Contiene una serie de saponinas triterpenoides consistentes en glucósidos del ácido quillaico. También están presentes azúcares —incluyendo glucosa, galactosa, arabinosa, xilosa y ramnosa— junto con tanino, oxalato de calcio y otros componentes menores.
Los extractos acuosos de corteza de Quillaja saponaria están disponibles comercialmente. Son extractos espumosos de color marrón oscuro que contienen numerosos compuestos, incluyendo taninos, polifenólicos y saponinas. Existen preparaciones comerciales en varios grados. Las saponinas pueden obtenerse industrialmente como productos en polvo o líquidos, y pueden estar en estado no purificado, parcialmente purificado o purificado, utilizándose principalmente como emulsificantes naturales en cosméticos, alimentos y bebidas. En la industria alimentaria, el JECFA reconoce dos tipos principales de extracto: Tipo 1 (extracto acuoso no purificado) y Tipo 2 (extracto enriquecido en saponinas). La base de datos de la Comisión Europea de Ingredientes Cosméticos (CosIng) ha catalogado algunos productos de Quillaja como ingredientes cosméticos, tales como la corteza, el extracto de corteza, el extracto de raíz y el extracto de madera. Para aplicaciones en vacunas, una fracción altamente purificada denominada QS-21 (también llamada fracción 21 de Quil A) se prepara mediante cromatografía líquida de alta resolución de fase reversa semipreparativa.
2. Uso Tradicional e Histórico
2.1 Uso Indígena en Chile
El árbol de corteza de jabón tiene una larga historia de uso medicinal entre los pueblos andinos, quienes lo empleaban como tratamiento para diversos problemas pulmonares. El árbol de quillay ha sido utilizado por los seres humanos durante siglos. Los pueblos indígenas de Chile han utilizado tradicionalmente la corteza por su contenido de saponinas para elaborar jabón y con fines medicinales. Históricamente, los pueblos indígenas de Sudamérica utilizaban la corteza del árbol de Quillaja saponaria por sus propiedades similares al jabón, empleándola para limpiar textiles y como remedio natural para diversas dolencias. La corteza se ha utilizado en Sudamérica como ayuda para lavar ropa.
2.2 Tradiciones Medicinales
En la medicina tradicional, la quillaja se ha usado por vía oral para aliviar la tos y la bronquitis, y por vía tópica para aliviar la picazón del cuero cabelludo y la caspa. El contenido de saponinas de la corteza ayuda a estimular la producción de una mucosidad más líquida en las vías respiratorias, facilitando así la eliminación de la flema mediante la tos. Tradicionalmente, la corteza de quillaja se preparaba en infusiones o polvos para tratar afecciones respiratorias, incluyendo tos y bronquitis, debido a sus propiedades expectorantes.
Por vía tópica, se ha indicado para tratar enfermedades del cuero cabelludo (caspa y caída del cabello) y otros trastornos dermatológicos.
2.3 Surgimiento Comercial en los Siglos XVIII–XIX
En los siglos XVIII y XIX, la corteza se exportaba por sus propiedades jabonosas y para champú, mientras que la madera era dura y útil para fabricar estribos. Sin embargo, el árbol de corteza de jabón no ocupaba un lugar central en cuanto a su potencial comercial. El árbol de quillay chileno, tradicionalmente valorado como fuente de jabón natural, demostró mediante una investigación fortuita en Francia en la década de 1900 producir compuestos capaces de potenciar la respuesta inmunitaria a las vacunas. Uno de estos compuestos, el QS-21, fue aprobado para su uso en vacunas humanas en 2017 y actualmente se valora en más de $100.000/g debido a su creciente importancia como adyuvante de vacunas.
3. Constituyentes Clave y Compuestos Activos
3.1 Saponinas Triterpenoides: Estructura y Diversidad
Las saponinas de quillaja son saponinas triterpenoides que comprenden un esqueleto hidrofóbico de ácido quillaico y fracciones hidrofílicas de azúcares. La saponina de quillaja (QS) es un grupo de tensioactivos naturales extraídos del árbol Quillaja Saponaria Molina; es una saponina triterpénica con un grupo aglicona de ácido quillaico hidrofóbico y dos cadenas de azúcares hidrofílicas. Los pesos moleculares de los compuestos principales en las fracciones oscilan aproximadamente entre 1.200 y 2.300 Da; todas las fracciones dan resultados positivos para triterpenoides y sacáridos.
Se aislaron tres saponinas de un extracto comercial de corteza de Quillaja saponaria Molina y se caracterizaron, principalmente mediante espectroscopía de RMN, espectrometría de masas y métodos químicos, como ácido quillaico 3-O-[β-D-galactopiranosil-(1→2)-β-D-glucopiranosidurónico], y compuestos relacionados con extensiones de ramnosa y xilosa en la posición 3. Entre las moléculas de saponina individuales más estudiadas y comercialmente significativas aisladas de Quil A se encuentran QS-7, QS-17, QS-18 y QS-21, identificadas por LC-MS y HPLC analítico. La inyección de soluciones etéreas de lípidos en soluciones acuosas de QS-17, QS-18 o QS-21 dio lugar en todos los casos a dispersiones homogéneas de ISCOM, mientras que la combinación de lípidos y QS-7 produjo laminillas y liposomas como estructuras predominantes.
3.2 QS-21: La Fracción Clínicamente Más Relevante
El QS-21 se define como un adyuvante de producto natural derivado del árbol Quillaja saponaria que potencia la respuesta inmunitaria a los antígenos coadministrados, con dos isómeros identificados, QS-21-Api y QS-21-Xyl, que se diferencian por una unidad de carbohidrato. Los estudios han demostrado que su propiedad adyuvante depende del grupo funcional aldehído en la cadena lateral alifática de la molécula de QS, y que su cambio conformacional puede provocar una disminución de dicha propiedad adyuvante.
3.3 Otros Constituyentes
El extracto contiene una serie de saponinas triterpenoides consistentes en glucósidos del ácido quillaico. También están presentes azúcares —incluyendo glucosa, galactosa, arabinosa, xilosa y ramnosa— junto con tanino, oxalato de calcio y otros componentes menores. Los compuestos de interés para Quillaja saponaria Molina, según se enumeran en el compendio de botánicos de la EFSA, son las saponinas triterpenoides (saponinas de quillaja) y el oxalato de calcio (11%).
3.4 Propiedades Anfifílicas y Comportamiento Interfacial
Los productos comerciales de saponina de Quillaja disponibles aprovechan las actividades biológicas e interfaciales de las saponinas de Quillaja y su capacidad para formar y estabilizar estructuras coloidales como emulsiones, espumas, partículas lipídicas cristalizadas, heteroagregados y micelas. Las saponinas presentes en el extracto de Quillaja son moléculas anfifílicas, es decir, poseen una porción que atrae el agua (hidrofílica) y una porción que atrae las grasas (lipofílica). Esta propiedad les permite acumularse en la interfase entre agua y aire o entre agua y aceite, formando espumas y emulsiones estables.
4. Mecanismos de Acción
4.1 Mecanismos Inmunoadyuvantes
Las saponinas de Quillaja, solas o incorporadas en complejos inmunoestimulantes (ISCOM), son capaces de modular la inmunidad al aumentar la captación de antígenos, estimulando la producción de linfocitos T citotóxicos (Th1) y citocinas (Th2) en respuesta a diferentes antígenos.
El QS-21 activa directamente las células dendríticas derivadas de monocitos humanos (moDC) y promueve un programa transcripcional proinflamatorio. La endocitosis de QS-21 dependiente del colesterol, seguida de la desestabilización lisosomal y la activación de la cinasa Syk, son requisitos previos para esta respuesta. La catepsina B, una proteasa lisosomal de cisteína, fue esencial para la activación de moDC in vitro y contribuyó a los efectos adyuvantes de QS-21 in vivo. En conjunto, estos hallazgos brindan nuevas perspectivas sobre las vías involucradas en la activación directa de las células presentadoras de antígenos por parte de una formulación clínicamente relevante de QS-21.
Se ha descrito un mecanismo único de sinergia molecular y celular entre un ligando de TLR4, el MPL, y la saponina QS-21 —los constituyentes del Sistema Adyuvante AS01—. El AS01 forma parte de las vacunas candidatas contra la malaria y el herpes zóster que demostraron eficacia en estudios de fase III. Horas después de la inyección de la vacuna adyuvada con AS01, células residentes como las células NK y los linfocitos T CD8+ liberan IFNγ en el ganglio linfático que drena el sitio de inyección. Este efecto resulta de la sinergia entre MPL y QS-21 y está controlado por los macrófagos, la IL-12 y la IL-18. Las estrategias de agotamiento celular demostraron que esta producción temprana de IFNγ era esencial para la activación de las células dendríticas y el desarrollo de la inmunidad Th1 por parte de la vacuna adyuvada con AS01.
Se cree que el QS-21 media su actividad adyuvante acumulando macrófagos residentes CD169+ en el ganglio linfático de drenaje y activando la caspasa-1.
4.2 Mecanismos Antimicrobianos y de Disrupción de la Membrana
La razón principal de las actividades antimicrobianas de las saponinas de Quillaja es la afinidad de la aglicona con el colesterol de la membrana celular, lo cual provoca cambios en la membrana y, en consecuencia, impide la infección del microorganismo en la célula. Las saponinas presentan propiedades detergentes al destruir los lípidos de la membrana y, por esta razón, pueden hacer permeables las membranas celulares bacterianas, facilitando la entrada de moléculas a través de la pared bacteriana, como los antibióticos.
Se cree que las saponinas ofrecen más de un mecanismo novedoso de acción antiviral, incluyendo interacciones con las envolturas virales que conducen a su destrucción, interacciones con las membranas de las células huésped que provocan la pérdida de sitios de unión del virus, y el recubrimiento de las células para impedir la unión viral. Además, las saponinas pueden afectar eventos posteriores a la entrada, como la replicación del genoma viral y la síntesis de proteínas. Los estudios sobre extractos ricos en triterpenos han reportado reducciones en el tamaño de las placas y en la producción de progenie viral incluso cuando se añaden después de la adsorción viral, lo que sugiere una actividad antiviral intracelular.
4.3 ISCOM: Estructuras Nanoparticuladas de Administración
Los complejos inmunoestimulantes (ISCOM) son complejos estables de colesterol, fosfolípidos y Quil A, una mezcla de saponinas triterpénicas con un tamaño de partícula de entre 40 y 100 nm. Pueden emplearse como portadores de antígenos en vacunas de subunidades. Las propiedades físicas de los adyuvantes ISCOM contribuyen a la estabilidad del antígeno, reducen los efectos hemolíticos asociados con las saponinas, interactúan con las células dendríticas (DC) y potencian la presentación cruzada del antígeno incorporado, generando tanto respuestas de anticuerpos como respuestas de linfocitos T CD4+ y CD8+. Se sabe que las vacunas ISCOM e ISCOMATRIX™ inducen respuestas de anticuerpos duraderas, una respuesta Th1/Th2 equilibrada, y la generación de linfocitos T citotóxicos tanto en ratones como en humanos.
5. Evidencia Científica por Área de Uso
5.1 Uso como Adyuvante de Vacunas — Evidencia Clínica en Humanos (Categoría de Evidencia Más Sólida)
El QS-21, un adyuvante refinado a base de saponinas, se aísla de la corteza del árbol de corteza de jabón (Quillaja saponaria). Ha generado un interés considerable en la creación de adyuvantes de vacunas de próxima generación debido a su sólida capacidad para provocar respuestas inmunológicas de tipo Th1 y Th2. A pesar de su exitosa incorporación en vacunas autorizadas como Shingrix® (herpes zóster) y Mosquirix® (malaria), la aplicación generalizada del QS-21 sigue estando limitada por varias restricciones, entre ellas la disponibilidad natural limitada, la inestabilidad química, la toxicidad dependiente de la dosis y un mecanismo de acción no completamente dilucidado.
5.1.1 Herpes Zóster (Shingrix)
La RZV (vacuna recombinante contra el zóster, Shingrix) consiste en 50 µg de glicoproteína E recombinante del VZV y el sistema adyuvante AS01B, que contiene 50 µg de lípido A monofosforil 3-O-desacil-4', 50 µg de la fracción 21 (QS-21) de Quillaja saponaria Molina, y liposomas. Se llevaron a cabo dos grandes ensayos de fase 3, aleatorizados y controlados con placebo —el Estudio de Eficacia del Zóster en Adultos de 50 Años de Edad o Más (ZOE-50) y el Estudio de Eficacia del Zóster en Adultos de 70 Años de Edad o Más (ZOE-70)— en 29.300 adultos inmunocompetentes para determinar la eficacia de la RZV en la prevención del HZ y la NPH.
La eficacia global de la vacuna (VE) fue del 97,2% en el estudio ZOE-50 en adultos ≥50 años, y una VE global del 89,8% en el estudio ZOE-70 en adultos ≥70 años. La vacuna recombinante adyuvada contra el zóster (RZV, Shingrix, GSK) demostró una eficacia ≥90% contra el HZ en todos los grupos de edad ≥50 años, la cual se mantuvo durante un período de seguimiento de 3,2 y 3,7 años en los dos ensayos pivotales de fase 3. El seguimiento de los estudios ZOE-50 y ZOE-70 demostró que la RZV mantiene una eficacia a largo plazo contra el herpes zóster superior al 82%.
La vacuna contra el Herpes Zóster (HZ/su) (Shingrix™) recibió una licencia de la FDA en 2017 y una autorización de comercialización en la UE en 2018. La FDA autorizó por primera vez Shingrix® en 2017; actualmente está disponible en numerosos países en todo el mundo y ha demostrado una eficacia del 90%, incluso en sujetos de 80 años de edad o más. Fuerza de la evidencia: Muy sólida — respaldada por grandes ensayos de fase 3, aleatorizados, controlados con placebo y multinacionales, aprobación regulatoria y datos de seguimiento a largo plazo.
5.1.2 Vacuna contra la Malaria (Mosquirix / RTS,S)
La vacuna RTS,S/AS01 (Mosquirix™) contra la malaria fue aprobada por la EMA en 2015 para su implementación posterior en países del África subsahariana para uso de rutina. El QS-21, una saponina triterpenoide de Quillaja saponaria, es la más ampliamente estudiada y se ha incorporado en vacunas autorizadas como Shingrix, Mosquirix y Arexvy. Fuerza de la evidencia: Sólida en cuanto a la contribución del adyuvante a la formulación aprobada, basada en múltiples estudios de fase 3.
5.1.3 Vacuna contra el VRS (Arexvy)
La FDA aprobó la vacuna Arexvy en 2023 para la prevención de enfermedades del tracto respiratorio inferior causadas por el virus respiratorio sincitial (VRS) en personas de 60 años de edad o más. La vacuna de Novavax contra la COVID-19 utiliza este adyuvante; la vacuna contra el zóster Shingrix también contiene QS-21, así como la vacuna contra el VRS Arexvy. Fuerza de la evidencia: Sólida en cuanto a la aprobación regulatoria de Arexvy; la contribución específica del QS-21 dentro del AS01E se basa en la evidencia más amplia del AS01.
5.1.4 Vacunas Terapéuticas contra el Cáncer y la Enfermedad de Alzheimer (Exploratorias)
Se han realizado ensayos clínicos de fase I–III del QS-21, formulado en su mayoría en sistemas adyuvantes, para evaluar la eficacia, la inmunogenicidad y la seguridad de vacunas profilácticas adyuvadas contra enfermedades infecciosas como la malaria, el herpes zóster, la tuberculosis, el SIDA, así como vacunas terapéuticas contra el cáncer y la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, los resultados clínicos de fase III en términos de supervivencia libre de enfermedad para pacientes con vacunas inmunoterapéuticas adyuvadas con QS-21/AS015 contra el CPNM y el melanoma fueron decepcionantes, a pesar de los resultados prometedores de los ensayos de fase II. Fuerza de la evidencia: Insuficiente para la inmunoterapia contra el cáncer; los ensayos de fase III en estas indicaciones no han respaldado la eficacia.
5.1.5 Vacunas contra la Hepatitis B
Se demostró que los Sistemas Adyuvantes que contienen MPL/QS-21 en combinación con HBsAg inducen respuestas inmunitarias humorales y celulares muy sólidas y persistentes en adultos sanos, siendo el AS01B el que induce la inmunidad celular específica más sólida y duradera después de dos dosis, sin eventos adversos graves. Fuerza de la evidencia: Moderada a sólida en cuanto a inmunogenicidad; aún no se ha traducido en un producto contra la HBV autorizado en esta formulación específica.
5.2 Uso Respiratorio y Expectorante
El contenido de saponinas de la corteza ayuda a estimular la producción de una mucosidad más líquida en las vías respiratorias, facilitando así la eliminación de la flema mediante la tos. No hay ensayos clínicos confiables que respalden el uso de la quillaja para ninguna indicación como medicamento oral independiente. En la medicina tradicional, la quillaja se ha utilizado por vía tópica para aliviar la picazón del cuero cabelludo y la caspa, y por vía oral para aliviar la tos y la bronquitis, aunque la ingestión de grandes cantidades de corteza de quillaja no se considera segura. Fuerza de la evidencia: Solo uso tradicional; sin evidencia de ensayos clínicos en humanos.
5.3 Actividad Antimicrobiana
Las actividades antimicrobianas de las saponinas de Quillaja se describen en varios estudios, especialmente sus actividades antibacterianas, antifúngicas y antivirales. La razón principal de estas actividades es la afinidad de la aglicona con el colesterol de la membrana celular, lo cual provoca cambios en la membrana y, en consecuencia, impide la infección del microorganismo en la célula.
En un estudio in vitro, las saponinas de Q. saponaria demostraron actividad contra Trichomonas vaginalis, con una citotoxicidad máxima observada al 0,025%. En otro estudio in vitro, los extractos de saponina de quillaja ejercieron efectos antibacterianos contra Staphylococcus aureus y también demostraron actividad hemolítica. Sin embargo, los resultados contra organismos resistentes a fármacos son complejos: un estudio realizado con cepas clínicas de Escherichia coli multirresistente aisladas de orina humana demostró que la saponina comercial de la corteza de Q. saponaria a 12 µg/mL aumentó significativamente el crecimiento de las seis cepas evaluadas. Fuerza de la evidencia: Solo preclínica (in vitro); sin datos clínicos en humanos. Los resultados son mixtos.
5.4 Actividad Antiviral
Se descubrió que los extractos de Quillaja poseen actividad antiviral contra células infectadas con rotavirus y reovirus en un estudio in vitro. Específicamente, estos efectos se observaron a concentraciones 1.000 veces más bajas que las concentraciones que demuestran citotoxicidad. Desde el punto de vista mecanístico, existe evidencia sólida de que los extractos de Quillaja son capaces de "bloquear" la infección por rotavirus al inhibir la unión virus-huésped mediante la disrupción de proteínas de la membrana celular y/o de los receptores virales. Más allá de sus conocidas propiedades tensioactivas y adyuvantes, existe amplia evidencia que respalda que las saponinas ejercen actividades antivirales de amplio espectro tanto a través de efectos virucidas directos como de mecanismos inmunitarios mediados por el huésped. Fuerza de la evidencia: Solo preclínica (in vitro y en animales); sin datos clínicos en humanos.
5.5 Actividad Antitumoral / Citotóxica
Las fracciones de saponina de Quillaja saponaria Molina (QS) tienen actividad citotóxica contra células cancerosas in vitro, pero son demasiado tóxicas para ser útiles en la clínica en su forma libre y no particulada. El efecto tóxico se eliminó al convertir las fracciones de QS en nanopartículas estables mediante la unión de QS al colesterol. Se seleccionaron dos fracciones de QS para la formación de partículas: una con una cadena acilo (ASAP) se utilizó para formar partículas de "eliminación e inhibición del crecimiento" (KGI), y la otra sin cadena acilo (DSAP) se utilizó para formular partículas de "efecto de bloqueo y equilibrio" (BBE). El KGI mostró actividades significativas de inhibición del crecimiento y eliminación de células cancerosas en nueve de diez líneas celulares. Concentraciones bajas de KGI (0,5 y 2 µg/mL) indujeron una salida irreversible del ciclo celular, diferenciación medida por producción de citocinas, y finalmente muerte celular programada (apoptosis). Fuerza de la evidencia: Solo in vitro y de laboratorio. No hay datos clínicos en humanos disponibles.
5.6 Reducción del Colesterol
Las saponinas de quillaja poseen propiedades hipocolesterolemiantes, anticarcinogénicas, antioxidantes y pesticidas. Quillaja saponaria (quillay), un árbol de hoja perenne que se encuentra en Chile, es una de las principales fuentes de saponinas. Las saponinas de quillaja poseen propiedades hipocolesterolemiantes, anticarcinogénicas, antioxidantes y pesticidas. El mecanismo propuesto implica la formación de complejos insolubles con el colesterol en el tracto gastrointestinal, reduciendo así su absorción. Sin embargo, los estudios en animales y/o in vitro han evaluado los efectos antimicrobianos, antiinflamatorios, reductores del colesterol y citotóxicos de varios componentes de la quillaja. Fuerza de la evidencia: Solo datos en animales e in vitro; no se han realizado ensayos clínicos en humanos para esta indicación.
6. Sistemas Corporales y Áreas de Salud
- Sistema Inmunitario: Adyuvancia de vacunas — el rol mejor caracterizado y clínicamente validado de los compuestos derivados de Quillaja (específicamente el QS-21 en el AS01B) en vacunas humanas autorizadas contra el herpes zóster, la malaria y el VRS.
- Sistema Respiratorio: Uso tradicional como agente expectorante y mucolítico; el mecanismo propuesto (estimulación de mucosidad acuosa en las vías respiratorias) es farmacológicamente plausible pero carece de evidencia de ensayos clínicos.
- Sistema Tegumentario (Piel y Cuero Cabelludo): Uso tópico tradicional para la caspa y afecciones del cuero cabelludo; uso cosmético moderno que aprovecha las propiedades tensioactivas y espumantes.
- Sistema Cardiovascular: Evidencia preclínica de reducción del colesterol mediante la complejación intestinal del colesterol; sin datos de ensayos en humanos.
- Sistema Gastrointestinal: Uso como agente espumante y emulsificante en aditivos alimentarios; la EFSA señala que el extracto probablemente se hidroliza en el tracto gastrointestinal, y la aglicona se absorbe solo en medida limitada.
- Oncología (Investigacional): Efectos citotóxicos y proapoptóticos in vitro en líneas celulares cancerosas; formulaciones nanoparticuladas en investigación; el beneficio clínico no está establecido.
7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas
7.1 Aditivo Alimentario (E 999)
Los extractos no diluidos de Quillaja saponaria se utilizan en bebidas gaseosas en niveles de 100–500 mg/kg (OMS, 2002). Según la FEMA, las saponinas de quillaja pueden usarse de forma segura como aditivos alimentarios hasta un nivel máximo de 95 ppm en bebidas. La ingesta media de extractos de Quillaja en los EE. UU., solo a partir de bebidas gaseosas (el principal uso alimentario), llega a ser de 0,54 mg/kg/día, o el 11% de la IDA.
7.2 Adyuvante de Vacunas (QS-21 en AS01B)
En la formulación aprobada de Shingrix, cada dosis contiene 50 µg de QS-21 (Quillaja saponaria Molina, fracción 21), co-formulado con 50 µg de MPL y liposomas dentro del sistema adyuvante AS01B. La vacuna se administra en dos dosis intramusculares con 2 meses de diferencia.
7.3 Preparaciones Orales/Tradicionales
No existe evidencia clínica que respalde recomendaciones específicas de dosificación para Q. saponaria como suplemento oral independiente. Las decocciones e infusiones tradicionales se preparaban a partir de la corteza interna; sin embargo, las dosificaciones estandarizadas en este contexto no están establecidas en la literatura revisada por pares.
8. Seguridad, Toxicidad y Evaluaciones Regulatorias
8.1 Estatus GRAS y Aprobaciones Regulatorias
La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha clasificado el extracto de Quillaja saponaria como "Generalmente Reconocido como Seguro" (GRAS). El extracto de quillaja se utiliza en bebidas y otros alimentos sin que se hayan reportado efectos adversos. La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) ha evaluado el E 999 y concluyó que es seguro cuando se utiliza según lo previsto y dentro de los niveles máximos permitidos.
8.2 Ingestas Diarias Aceptables
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS, 2002), la Ingesta Diaria Media (IDA) establecida de saponinas provenientes de aditivos alimentarios es de aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por día. Considerando que los efectos adversos reportados se debían a la presencia de saponinas en el extracto, y que las saponinas están presentes en el extracto de Quillaia Tipo 1 en alrededor del 20%, utilizando un factor de incertidumbre de 100, el Panel de la EFSA derivó una IDA de 3 mg de saponinas/kg de peso corporal por día para el E 999. Food Standards Australia New Zealand (FSANZ) estableció una IDA grupal de 0–1 mg de saponinas de quillaia/kg de peso corporal para permitir el uso tanto del extracto Tipo 1 (no purificado) como del Tipo 2 (enriquecido en saponinas). La evaluación más reciente del JECFA estableció una IDA grupal de 0–1 mg/kg de peso corporal por día para los extractos Tipo 1 y Tipo 2, expresada como saponinas de quillaia.
8.3 Toxicidad en Dosis Altas
La quillaja es tóxica cuando se ingiere por vía oral en grandes cantidades. Los efectos tóxicos graves tras la ingestión de dosis elevadas de la corteza incluyen daño hepático, dolor gástrico, diarrea, hemólisis, insuficiencia respiratoria, convulsiones y coma. El Panel de la EFSA consideró que, a partir de los datos limitados disponibles, la toxicidad aguda del extracto de Quillaia era baja. Se observó un nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) del 0,6% de extracto de Quillaia (aproximadamente 400 mg/kg de peso corporal por día) en un estudio de 13 semanas en ratas, en el cual los pesos relativos de los órganos cambiaron en la siguiente dosis más alta de 1.200 mg/kg de peso corporal por día. No se observaron cambios histopatológicos en ninguna dosis.
8.4 Actividad Hemolítica
La aplicación generalizada del QS-21 está limitada por varias restricciones, incluyendo la toxicidad dependiente de la dosis. Para mitigar la toxicidad hemolítica del QS-21 y garantizar una administración precisa, se han desarrollado formulaciones liposomales estables. La seguridad de las saponinas puede ser problemática; en casos graves, puede producirse lesión o irritación gastrointestinal, permitiendo así que las saponinas ingresen al torrente sanguíneo. En este punto, la dosis letal por inyección intravenosa puede alcanzar 1/1000 de la dosis letal por inyección oral. En estudios comparativos, el QH-A fue más seguro que el QH-B y el QH-C, causando hemólisis solo a una concentración diez veces mayor. La estrategia de formulación ISCOM se desarrolló en parte para abordar este problema: con el fin de reducir la actividad hemolítica indeseable que invariablemente acompaña al efecto adyuvante de las saponinas, se han formulado diferentes preparaciones coloidales que también pueden actuar como sistemas de administración de antígenos. Una de estas preparaciones, los ISCOM, son estructuras autoensambladas en forma de jaula de 40 nm que combinan Quil A®, colesterol, fosfolípidos y antígeno.
8.5 Genotoxicidad
El Panel de la EFSA consideró que los datos sobre la composición química de la mezcla y los datos de genotoxicidad disponibles no indicaban una preocupación por genotoxicidad. En conjunto, los estudios de mutagenicidad indican que el extracto de corteza de jabón no posee potencial genotóxico. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) ha designado el extracto de corteza de Quillaja como una sustancia Generalmente Reconocida como Segura (GRAS).
8.6 Seguridad Reproductiva
No se han reportado efectos adversos sobre la reproducción como resultado de la ingestión de alimentos que contienen saponinas; esto respalda aún más la evaluación de seguridad del extracto de corteza de jabón en niveles de uso de grado alimentario. Falta información sobre la seguridad y eficacia en el embarazo y la lactancia para el uso medicinal en dosis superiores a los niveles de aditivo alimentario.
8.7 Absorción y Metabolismo Gastrointestinal
El Panel de la EFSA consideró probable que las saponinas intactas del extracto de Quillaia se absorban en escasa medida; que se hidrolicen en el tracto gastrointestinal; y que la aglicona se absorba solo en medida limitada. Las saponinas se absorben solo en cantidades muy pequeñas en el intestino humano. En personas sensibles, dosis altas pueden causar molestias gastrointestinales como náuseas o distensión abdominal.
8.8 Riesgos Ocupacionales y Alérgicos
Un informe de caso documentó sibilancias y disnea tras la exposición al polvo de corteza cruda, pero solo síntomas nasales tras la exposición al polvo de saponina. Los síntomas mejoraron los fines de semana y durante las vacaciones. La inmunoglobulina E total estaba marcadamente elevada, en 2.000 unidades/mL (rango normal, 10 a 250 unidades/mL). El individuo desarrolló asma y anafilaxia, requiriendo epinefrina y esteroides intravenosos tras una prueba de provocación bronquial. Las saponinas de quillaja se encuentran en la Categoría de Toxicidad III para toxicidad aguda oral y dérmica, en la Categoría de Toxicidad I para irritación ocular primaria, y en la Categoría de Toxicidad IV para toxicidad aguda por inhalación e irritación dérmica primaria.
8.9 Listado en el Compendio Regulatorio
Quillaja saponaria Molina está incluida en el Compendio de botánicos de la EFSA, que recoge sustancias que se producen de forma natural y que pueden ser motivo de preocupación para la salud humana cuando se utilizan en alimentos y suplementos alimentarios. En 2019, el Panel de Aditivos Alimentarios y Aromatizantes (Panel FAF) de la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) reevaluó el E 999 y estableció una Ingesta Diaria Aceptable (IDA) de 3 mg de saponinas por kg de peso corporal por día. En 2024, la EFSA emitió una opinión complementaria respecto a esta reevaluación, recomendando modificaciones a las especificaciones vigentes de la UE —específicamente, la reducción de los límites de plomo, mercurio y arsénico; la introducción de límites máximos para el cadmio y el oxalato de calcio; y la expresión de estos límites en función del contenido de saponinas.
9. Aplicaciones Industriales y Comerciales
El extracto se utiliza como aditivo alimentario y agente aromatizante en bebidas gaseosas (típicamente root beer y cream soda). La quillaja contiene saponinas, moléculas con una característica espumante distintiva. La quillaja también se utiliza como emulsificante en productos de panadería, dulces, productos lácteos congelados, gelatinas, mayonesa, natillas y productos lácteos bajos en colesterol.
Estas aplicaciones aprovechan las actividades biológicas e interfaciales de las saponinas de Quillaja y su capacidad para formar y estabilizar estructuras coloidales como emulsiones, espumas, partículas lipídicas cristalizadas, heteroagregados y micelas. La madera se utiliza en ebanistería, y las fragancias derivadas del árbol se utilizan en perfumes y cosméticos.
Referencias
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