fitocannabinoides

Otros Nombres

acidic cannabinoidsbotanical cannabinoidsC21 terpenophenolic compoundscannabinomecannabis cannabinoidscannabis constituentsCannabis sativa constituentsclassical cannabinoidsdark cannabinomeexogenous cannabinoidsherbal cannabinoidsisoprenylated resorcinyl polyketidesmeroterpenoids (resorcinol-based)minor phytocannabinoidsnatural cannabinoidsphyto-cannabinoidsplant cannabinoidsplant-derived cannabinoidspre-cannabinoidsprenylated bibenzylsprenylated polyketidesprenylated resorcinolsterpenophenolic constituents of Cannabis sativa L.terpenophenolics

Sinopsis

Fitocannabinoides

1. Identidad: Descripción Botánica y Química

1.1 Origen Botánico y Clasificación

Cannabis sativa L. es una especie herbácea anual con flores de la familia Cannabaceae, originaria de Asia Central, con una rica historia de diversas aplicaciones a lo largo de la historia humana. La planta se clasifica en tres subespecies: Cannabis sativa subsp. sativa, Cannabis sativa subsp. indica, y Cannabis sativa subsp. ruderalis.

Los fitocannabinoides son un grupo diverso de compuestos de origen natural extraídos de la planta de Cannabis que han despertado interés debido a sus posibles efectos farmacológicos y usos medicinales. Químicamente, los fitocannabinoides son meroterpenoides biosintetizados en Cannabis sativa L. mediante la alquilación de alquilresorcinoles con fracciones terpenoides. Se han identificado más de 200 fitocannabinoides estructuralmente diversos, que muestran una amplia variabilidad en sus sustituyentes isoprenilo (monoterpenilo, sesquiterpenilo, cíclico o acíclico), la longitud de la cadena alquílica y la funcionalización del núcleo aromático (por ejemplo, O-metilación, oxidación o dimerización).

La planta contiene más de 120 constituyentes terpenofenólicos C21 denominados fitocannabinoides. Estos compuestos desempeñan un papel crucial en las interacciones de la planta con el entorno, incluidos los mecanismos de defensa contra plagas y factores de estrés ambiental. Los fitocannabinoides se concentran principalmente en las estructuras secretoras de la planta: el cannabis posee numerosos tricomas, que se recolectan de protuberancias cercanas a las hojas, flores, semillas y otras secciones importantes de la planta, y se dividen en varios tipos de estructuras glandulares y no glandulares.

1.2 Compuestos Clave

De los más de cien cannabinoides identificados hasta ahora en la planta de Cannabis, el cannabidiol (CBD) y el tetrahidrocannabinol (THC) son dos de los fitocannabinoides más ampliamente estudiados. Además del THC y el CBD, una amplia gama de otros fitocannabinoides ha mostrado efectos farmacológicos interesantes, incluidos el cannabicromeno (CBC), el cannabigerol (CBG) y el cannabinol (CBN).

Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC): El principal constituyente psicoactivo; la clase de fitocannabinoides de tipo Δ9-tetrahidrocannabinol comprende la mayor proporción del contenido de fitocannabinoides.
Cannabidiol (CBD): Un compuesto no psicoactivo que exhibe posibles propiedades antiinflamatorias, neuroprotectoras y ansiolíticas, lo que lo convierte en un candidato prometedor para una amplia gama de afecciones médicas.
Cannabigerol (CBG): Un cannabinoide no psicoactivo presente en la planta de cannabis; el CBG se convierte a partir de su forma ácida, el ácido cannabigerólico (CBGA), que es el principal precursor de la mayoría de los demás cannabinoides presentes en el cannabis, como el Δ-9-THC, el CBD, el cannabinol (CBN) y el cannabicromeno (CBC).
Cannabicromeno (CBC): El CBC fue identificado en 1966 y es uno de los fitocannabinoides más abundantes junto con el Δ9-THC, el CBD y el CBN.
Cannabinol (CBN): El THCA puede oxidarse a ácido cannabinólico (CBNA), el precursor del cannabinol (CBN). Por lo tanto, el CBN se considera un producto de degradación del THC que se encuentra en material vegetal envejecido u oxidado.
Precursores ácidos (THCA, CBDA, CBGA, CBCA): El ácido tetrahidrocannabinólico (THCA), el ácido cannabidiólico (CBDA), el ácido cannabigerólico (CBGA) y el ácido cannabicromenico (CBCA) son los precursores biosintéticos ácidos de los cannabinoides neutros Δ9-THC y CBD.
Cannabinoides variantes propílicos (THCV, CBDV): Son análogos estructurales con una cadena lateral acortada; C. sativa es una fuente de varios fitocannabinoides menores como el CBG, el CBN, el CBC, el Δ9-tetrahidrocannabivarina (THCV), la cannabivarina (CBV) y la cannabidivarina (CBDV).

1.3 Biosíntesis

La síntesis de los cannabinoides involucra dos vías ubicadas en dos sitios diferentes dentro de los tricomas glandulares. En la primera vía, el ácido olivetólico (OA) se produce en el citosol de las células glandulares a partir del ácido hexanoico. En la segunda, el difosfato de geranilo (GPP) se genera en los orgánulos plastídicos a través de la vía del isoprenoide dependiente del mevalonato (MEP). La convergencia de estas dos vías ocurre mediante una reacción de prenilación catalizada por la geranil olivetolato transferasa (GOT), también llamada CBGA sintasa, en la cual el GPP se transfiere al OA para formar CBGA.

El CBGA se conoce ampliamente como el "cannabinoide madre" porque actúa como el precursor bioquímico central del THCA, el CBDA y el ácido cannabicromenico (CBCA). Estas conversiones son mediadas por enzimas oxidociclasas dependientes de FAD —THCA sintasa, CBDA sintasa y CBCA sintasa— cuyos patrones de expresión varían según el genotipo de la planta, los factores ambientales y la etapa de desarrollo. La descarboxilación de los cannabinoides ácidos es un proceso térmico no enzimático en el cual el grupo carboxilo (–COOH) se elimina en forma de dióxido de carbono (CO₂), dando lugar a cannabinoides neutros con mayor actividad farmacológica.

1.4 Formas y Preparaciones Comunes

El cannabidiol puede administrarse por vía interna de múltiples maneras, incluida la inhalación de humo o vapor de cannabis, la ingestión por vía oral y el uso de un aerosol dentro de la mejilla. Puede suministrarse como aceite de CBD que contiene únicamente CBD como ingrediente activo, aceite de extracto de cáñamo con predominio de CBD, cápsulas, cannabis desecado o soluciones líquidas de venta con receta. Los cannabinoides se consumen habitualmente mediante fumado, vaporización, aerosol bucal, o se ingieren por vía oral en forma de cápsulas de gel blando, gotas de aceite o galletas. Además de los cannabinoides, el cannabis también contiene terpenoides y flavonoides, que se encuentran con frecuencia en preparaciones de espectro completo y espectro amplio.

2. Uso Tradicional e Histórico

Cannabis sativa se ha utilizado con fines recreativos, terapéuticos y otros durante miles de años. Existen registros del uso medicinal del cannabis anteriores a la era común en China, Egipto y Grecia (Herodoto), y más tarde en el Imperio romano (Plinio el Viejo, Dioscórides, Galeno). El cannabis fue utilizado por sus propiedades terapéuticas por múltiples culturas antiguas desde que se documentó por primera vez en China en el año 2800 a.C.

A lo largo de los siglos, el cannabis ha sido un recurso valioso para producir fibra de cáñamo (utilizada en ropa, cuerdas y papel) y semillas (consumidas como alimento), y ha servido como planta medicinal. En el siglo XIX, orientalistas como Silvestre de Sacy, y médicos occidentales que entraron en contacto con las culturas musulmana e india, como O'Shaughnessy y Moreau de Tours, introdujeron el uso medicinal del cannabis en Europa.

Las preparaciones utilizadas históricamente incluían material vegetal crudo consumido por vía oral (como infusiones, decocciones o preparaciones alimenticias como el bhang indio), extractos resinosos desecados (hachís) y preparaciones fumadas o inhaladas. Las preparaciones botánicas se elaboraban a partir de materias primas botánicas mediante uno o más de los siguientes procesos: pulverización, decocción, expresión, extracción acuosa o extracción etanólica. Los fines medicinales tradicionales incluían el alivio del dolor, los espasmos, las náuseas, el insomnio y la inflamación en múltiples culturas y tradiciones médicas. El cannabis tiene un uso etnomedicinal como medicina natural en Bangladesh y se cultivaba durante el período del Imperio británico.

La estructura del principal fitocannabinoide psicoactivo, el tetrahidrocannabinol (THC), fue determinada en Israel por Mechoulam y Gaoni en 1964, y este descubrimiento abrió la puerta a muchos de los desarrollos posteriores en el campo de la investigación del sistema endocannabinoide (SEC).

3. Constituyentes Clave y Mecanismos de Acción

3.1 El Sistema Endocannabinoide

El sistema endocannabinoide, compuesto por las enzimas involucradas en la producción y degradación de los endocannabinoides, los receptores cannabinoides (CB1 y CB2) y los ligandos endógenos (endocannabinoides), es esencial para preservar la homeostasis en varios procesos fisiológicos. Se han identificado al menos dos tipos de receptores cannabinoides (CB1R y CB2R). Los receptores CB1 se expresan en gran medida en el sistema nervioso central, principalmente en la región presináptica, y existe una expresión sustancial de CB1 en las neuronas sensoriales nociceptivas. El CB2 se expresa principalmente en las células inmunitarias y media los efectos antiinflamatorios de los cannabinoides, lo cual contribuye indirectamente a la antinocicepción del dolor inflamatorio agudo.

3.2 THC: Mecanismo de Acción

El THC actúa como agonista parcial de los receptores CB1 y CB2, como agonista completo de los receptores GPR55/GPR18, TRPV2-4/TRPA1, PPARα/γ, y como antagonista del receptor TRPM8/5HT3A. La administración ocasional de THC provoca un aumento de la actividad neuronal al incrementar la cantidad de dopamina; sin embargo, la exposición prolongada al THC provoca una reducción de la concentración de dopamina y, en consecuencia, una disminución de la actividad neuronal.

3.3 CBD: Mecanismo de Acción

El CBD actúa como modulador alostérico negativo del receptor CB1 y tiene un efecto agonista sobre el receptor CB2. El CBD también tiene un efecto agonista sobre los receptores 5-HT1A y α1-adrenérgicos. El CBD es un inhibidor de los receptores GPR55 y de los canales TRPM8; sin embargo, es un activador de los receptores PPARγ y de los canales TRP.

Ciertas actividades del CBD se han relacionado con mecanismos mediados por endocannabinoides: por ejemplo, la inhibición de la inactivación de endocannabinoides, la modulación alostérica de los receptores cannabinoides clásicos, la actividad sobre receptores cannabinoides atípicos como el GPR55, y miembros de la familia de receptores de potencial transitorio (TRP), como el TRPV1. Por el contrario, otras parecen ser el resultado de procesos independientes de los endocannabinoides: por ejemplo, la unión a tipos de receptores de serotonina, la inhibición de la captación de adenosina, la acción sobre receptores nucleares de la familia PPAR y la modulación de canales iónicos.

3.4 Modulación de PPAR y Canales TRP

Algunos cannabinoides activan las distintas isoformas de los PPAR (α, β y γ). La activación de todas las isoformas, pero principalmente de PPARα y γ, media algunos de los efectos analgésicos, neuroprotectores, moduladores de la función neuronal, antiinflamatorios, metabólicos, antitumorales, gastrointestinales y cardiovasculares de algunos cannabinoides, a menudo en conjunto con la activación de los sitios de acción más tradicionales, como los receptores cannabinoides CB1 y CB2 y el canal iónico TRPV1.

Se ha identificado que canales específicos de la familia TRP, como TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4, TRPA1 y TRPM8, responden a cannabinoides endógenos, fitogénicos y sintéticos.

3.5 Dianas No CB1/CB2

Además de su actividad sobre CB1/CB2, numerosos cannabinoides de naturaleza endógena, fitogénica y sintética han demostrado ejercer sus efectos mediante la modulación de dianas distintas a CB1 y CB2. Esto incluye receptores GPCR huérfanos, como GPR55, GPR18, GPR3, GPR6 o GPR12; receptores GPCR de familias bien establecidas, como los receptores de adenosina, opioides o serotonina; canales TRP; receptores nucleares; o canales iónicos dependientes de ligando.

3.6 CBG: Mecanismo de Acción

El CBG actúa como agonista parcial de los receptores cannabinoides CB1 y CB2. El cannabigerol (CBG) es un cannabinoide de la planta Cannabis sativa que carece de efectos psicotomiméticos. Su precursor es la forma ácida, el ácido cannabigerólico (CBGA), que, a su vez, es un precursor biosintético de los compuestos CBD y Δ9-THC.

4. Evidencia Científica por Área de Uso

4.1 Epilepsia

El cannabidiol cuenta con la base de evidencia clínica más sólida de cualquier fitocannabinoide individual, en particular para los síndromes de epilepsia pediátrica resistente al tratamiento. El objetivo de una revisión sistemática fue estimar la eficacia y la seguridad del CBD como tratamiento adyuvante en pacientes con epilepsia mediante técnicas de metaanálisis. Se identificaron ensayos aleatorizados, controlados con placebo, de tipo simple o doble ciego, con CBD oral como tratamiento adicional en pacientes con epilepsia no controlada. Se incluyeron cuatro ensayos con 550 pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut (LGS) y síndrome de Dravet (DS). La diferencia promedio combinada en el cambio de la frecuencia de las crisis durante el período de tratamiento fue de 19.5 puntos porcentuales [IC del 95 %: 8.1–31.0; p = 0.001] entre los grupos de CBD 10 mg/kg/día y placebo, y de 19.9 puntos porcentuales (IC del 95 %: 11.8–28.1; p < 0.001) entre los grupos de CBD 20 mg/kg/día y placebo, a favor del CBD.

La reducción de al menos el 50 % en la frecuencia de crisis de todos los tipos se produjo en el 37.2 % de los pacientes del grupo de CBD 20 mg/kg/día y en el 21.2 % de los participantes tratados con placebo [razón de riesgo (RR) 1.76, IC del 95 %: 1.07–2.88; p = 0.025]. Una revisión sistemática independiente se centró en poblaciones pediátricas y juveniles: los estudios incluidos reportaron resultados positivos, con el CBD provocando una reducción de la frecuencia de crisis que osciló entre el 50 % y la ausencia total de crisis. Los efectos adversos fueron en su mayoría leves y reversibles, incluyendo somnolencia, diarrea y pérdida de apetito. El CBD se presenta como una herramienta prometedora para la epilepsia refractaria en pacientes pediátricos, mostrando eficacia en la reducción de la frecuencia de crisis y en la mejora de la calidad de vida general.

Un metaanálisis de ensayos controlados con placebo encontró que el tratamiento con CBD fue más eficaz en comparación con el placebo (OR = 2.45, IC del 95 % = 1.81–3.32, p < 0.01). A pesar de esta evidencia, existen numerosos desafíos con el CBD que dificultan su uso generalizado, incluyendo la comprensión limitada de la farmacodinámica, una relación exposición-respuesta limitada, información limitada sobre la ausencia de crisis con el uso continuo, una farmacocinética compleja con interacciones farmacológicas, riesgo de efectos adversos y falta de guías terapéuticas expertas.

El cannabigerol (en un rango de dosis en modelos animales de 5 a 20 mg·kg⁻¹) y la cannabidivarina (rango de 0.2 a 400 mg·kg⁻¹) mostraron eficacia en modelos animales de la enfermedad de Huntington y epilepsia. La evidencia sobre los cannabinoides menores en la epilepsia en ensayos humanos sigue siendo inexistente o muy preliminar.

4.2 Dolor

El informe de las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina concluyó que existía evidencia concluyente o sustancial de que el cannabis o los cannabinoides son eficaces para el tratamiento del dolor en adultos. Sin embargo, la naturaleza y el grado del beneficio varían según el tipo de dolor. Existe evidencia razonable de que los cannabinoides mejoran las náuseas y los vómitos tras la quimioterapia. Podrían mejorar la espasticidad (principalmente en la esclerosis múltiple). Existe cierta incertidumbre sobre si los cannabinoides mejoran el dolor, pero de hacerlo, se trata del dolor neuropático y el beneficio probablemente sea pequeño.

Una revisión sistemática de 2024 sobre la monoterapia con CBD para el dolor encontró que, con base en la revisión realizada, existe suficiente evidencia clínica y preclínica sobre el CBD en el tratamiento del dolor, por lo que el CBD podría ser un tratamiento eficaz y seguro para reducir el dolor debido a sus propiedades analgésicas y antiinflamatorias. Sin embargo, esta revisión incluyó tanto datos clínicos como preclínicos, y los ensayos que evaluaron formulaciones exclusivamente de CBD mostraron generalmente una mejora mínima o estadísticamente no significativa en los resultados relacionados con el dolor cuando se consideraron de manera aislada respecto a las formulaciones que contienen THC.

4.3 Náuseas y Vómitos (Inducidos por Quimioterapia)

Entre las indicaciones reconocidas por la FDA para los medicamentos a base de cannabinoides se encuentran las náuseas y los vómitos graves asociados con la quimioterapia (nabilona), la espasticidad asociada con la esclerosis múltiple (nabiximoles) y dos tipos de trastornos convulsivos infantiles resistentes al tratamiento —el síndrome de Dravet y el síndrome de Lennox-Gastaut— (cannabidiol). Los productos de THC sintético, como el dronabinol (Syndros, Marinol), están disponibles en forma de cápsulas y soluciones orales para el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia, así como para la anorexia asociada al SIDA. No existen ensayos publicados que hayan investigado la utilidad del cannabidiol o de productos enriquecidos con CBD para combatir las náuseas y los vómitos, una pregunta que suelen plantear los pacientes con cáncer que buscan evitar los efectos psicoactivos asociados con el THC.

4.4 Esclerosis Múltiple y Espasticidad

Los nabiximoles (Sativex), un aerosol oromucoso combinado de THC/CBD, están aprobados en varios países fuera de Estados Unidos para la espasticidad asociada a la esclerosis múltiple. La revisión sistemática de revisiones sistemáticas de Allan et al. concluyó que los cannabinoides podrían mejorar la espasticidad, principalmente en la esclerosis múltiple. La fuerza de la evidencia en este caso se califica como moderada por las principales revisiones sistemáticas.

4.5 Ansiedad

El CBD, un compuesto no psicoactivo derivado del cannabis, ha mostrado potencial como ansiolítico a través de su agonismo parcial del receptor 5HT-1A y su modulación alostérica negativa de los receptores CB1, lo cual podría ayudar a mitigar los efectos ansiogénicos del THC. Una revisión sistemática de 2024 sobre ensayos controlados aleatorizados relacionados con el CBD y los trastornos de ansiedad evaluó el impacto del CBD en individuos diagnosticados con diversos trastornos de ansiedad, comparando sus efectos con el placebo y los tratamientos farmacéuticos convencionales. La investigación clínica sobre el CBD ha incluido estudios relacionados con el tratamiento de la ansiedad, la adicción, la psicosis, los trastornos del movimiento y el dolor, pero no existe suficiente evidencia de alta calidad de que el CBD sea eficaz para estas afecciones, según el resumen de Wikipedia sobre la base de evidencia regulatoria. En general, la evidencia sobre el CBD en los trastornos de ansiedad clínicos sigue siendo preliminar, y la mayoría de los estudios son pequeños y de corta duración.

4.6 Sueño

Los cannabinoides, incluidos los dos principales fitocannabinoides THC y CBD, se utilizan cada vez más como intervenciones farmacológicas para los trastornos del sueño. Se sabe que el THC y el CBD interactúan con el sistema endocannabinoide y otros sistemas neuroquímicos para influir en la ansiedad, el estado de ánimo, la función autónoma y el ciclo circadiano de sueño/vigilia. Sin embargo, su eficacia terapéutica y seguridad como tratamientos para los trastornos del sueño no están claras. No existe suficiente evidencia para respaldar el uso clínico rutinario de terapias con cannabinoides para el tratamiento de ningún trastorno del sueño, dada la escasez de investigación publicada y el riesgo de sesgo moderado a alto identificado en la mayoría de los estudios preclínicos y clínicos completados hasta la fecha. El informe de las Academias Nacionales encontró evidencia moderada para las alteraciones secundarias del sueño.

4.7 Neuroprotección y Afecciones Neurodegenerativas

El cannabicromeno (10–75 mg·kg⁻¹), el ácido Δ9-tetrahidrocannabinólico (20 mg·kg⁻¹) y la tetrahidrocannabivarina (rango de 0.025–2.5 mg·kg⁻¹) mostraron resultados prometedores en modelos animales de convulsiones e hipomovilidad, así como en las enfermedades de Huntington y Parkinson. Entre los modelos neuroprotectores estudiados se incluyeron la epilepsia, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis múltiple, el síndrome de Rett, la neuroinflamación, el Alzheimer y el estrés oxidativo. Esta evidencia es completamente preclínica (basada en modelos animales y celulares); actualmente no existen datos sólidos de ensayos clínicos en humanos que respalden el uso de fitocannabinoides menores específicos para estas afecciones.

4.8 Cannabinoides Menores: Áreas Preclínicas Emergentes

Los cannabinoides menores, incluidos el cannabigerol (CBG), el cannabinol (CBN) y el cannabicromeno (CBC), están ganando atención científica debido a su potencial terapéutico particular, más allá del THC y el CBD. A pesar de este creciente interés, la investigación sobre estos compuestos sigue siendo fragmentaria y poco representada en la literatura.

El uso de cannabinoides menores se ha impulsado, en parte, por la idea de proporcionar alivio del dolor y la inflamación sin la carga de los efectos psicogénicos no deseados asociados al Δ9-THC. Los investigadores se han centrado en los efectos de la activación/desensibilización de las neuronas sensoriales periféricas por parte de los cannabinoides menores sobre la señalización nociceptiva y/o la inflamación periférica. Los datos revelan actividad agonista parcial de muchos fitocannabinoides sobre el CB1R y/o el CB2R, así como respuestas in vivo frecuentemente asociadas con la activación del CB1R. Estos datos se sustentan en el creciente cuerpo de literatura que muestra una farmacología dependiente de los receptores cannabinoides para estos fitocannabinoides menos abundantes.

5. Sistemas Corporales y Áreas de Salud

Los fitocannabinoides interactúan con múltiples sistemas fisiológicos:

Sistema Nervioso Central: El CBD exhibe posibles propiedades antiinflamatorias, neuroprotectoras y ansiolíticas, lo que lo convierte en un candidato prometedor para una amplia gama de afecciones médicas. El THC produce efectos psicoactivos mediante el agonismo del receptor CB1 en el cerebro.
Sistema Inmunitario: El CB2 se expresa principalmente en las células inmunitarias y media los efectos antiinflamatorios de los cannabinoides.
Sistema del Dolor / Nociceptivo: La activación de PPARα y γ media algunos de los efectos analgésicos de algunos cannabinoides, en conjunto con la activación de los receptores CB1 y CB2 y el canal iónico TRPV1.
Sistema Gastrointestinal: El THC posee propiedades analgésicas y antieméticas, lo que contribuye a su potencial terapéutico. Los receptores CB1 y CB2 se expresan a lo largo de todo el tracto gastrointestinal.
Sistema Metabólico: Las acciones concomitantes sobre los CBR y las subtipos PPARα o PPARγ han demostrado mediar propiedades antiobesidad, analgésicas, antitumorales o neuroprotectoras de una variedad de cannabinoides fitogénicos, endógenos y sintéticos.
Sistema Cardiovascular: La activación de PPARα y PPARγ por los cannabinoides se ha relacionado con efectos cardiovasculares en modelos preclínicos, aunque la evidencia en humanos es limitada.
Sistema Dermatológico: Las preparaciones tópicas de fitocannabinoides se utilizan para afecciones cutáneas; los receptores CB1 y CB2 se expresan en las células de la piel, pero actualmente falta evidencia sólida de ensayos clínicos.

Más allá de sus efectos sobre el sistema endocannabinoide, los fitocannabinoides se estudian por su capacidad para modificar canales iónicos, receptores de neurotransmisores y vías antioxidativas.

6. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas

6.1 Biodisponibilidad Según la Vía de Administración

La biodisponibilidad oral del cannabidiol es de aproximadamente 6 % en estado de ayuno y de 36.5–57.3 % en estado posprandial en humanos, mientras que su biodisponibilidad por inhalación es de 11 a 45 % (media del 31 %). La biodisponibilidad sublingual del cannabidiol es de aproximadamente 12 a 35 %. La semivida de eliminación del cannabidiol en sangre es de 56 a 61 horas después de dosis orales administradas dos veces al día durante 7 días.

Tras la ingesta oral de cannabis, múltiples parámetros farmacocinéticos contribuyen a un inicio de acción retardado, concentraciones máximas más bajas y una duración prolongada de los efectos farmacodinámicos. La absorción oral retardada a menudo provoca dosis repetidas y dificultad en la titulación de la dosis por parte de los pacientes, lo que a su vez puede causar intoxicación o sobredosis involuntarias.

En el caso del THC, la farmacocinética de las formulaciones sublinguales difiere de la de las formulaciones orales, con un inicio de acción más rápido (15–60 minutos), un menor tiempo hasta alcanzar los efectos máximos (45 minutos) y una duración de acción más corta (4–6 horas). Se encontró que la biodisponibilidad del CBD oral y fumado en humanos es de alrededor del 6 % y el 31 %, respectivamente; y se ha demostrado que la biodisponibilidad del Δ9-THC oral y fumado es del 4–12 % y del 10–27 %, respectivamente.

Varios factores explican la baja biodisponibilidad oral de los cannabinoides en comparación con la administración intravenosa, incluyendo la baja solubilidad y disolución, la absorción variable, la degradación en el estómago y el metabolismo de primer paso significativo hacia metabolitos activos e inactivos en el hígado.

6.2 Dosis Reportadas en Estudios Clínicos

CBD para epilepsia (Dravet/LGS): Cuatro ensayos con 550 pacientes utilizaron CBD en dosis de 10 mg/kg/día y 20 mg/kg/día como tratamiento oral adyuvante.
CBD para el dolor (revisión sistemática): Las dosis variaron ampliamente entre los estudios incluidos; no se estableció una dosis estándar única en los ensayos revisados en la revisión sistemática de 2024 basada en PRISMA.
Estudio de farmacocinética de la oblea sublingual de CBD: En un estudio abierto, cruzado de 4 vías, en 12 voluntarios sanos, se utilizaron dosis únicas de CBD en forma de oblea sublingual (25 o 50 mg de CBD), solución de aceite (50 mg de CBD) o aerosol oromucoso de nabiximoles (20 mg de CBD + 21.6 mg de THC). Para el estudio de dosis múltiples, se administró la oblea sublingual con 50 mg de CBD dos veces al día durante 5 días.
Aerosol oromucoso de nabiximoles (Sativex): Sativex libera 2.7 mg de THC y 2.5 mg de CBD por cada pulverización.
Estudio de interacción con CYP: Los participantes recibieron un brownie que contenía un extracto de cannabis con predominio de CBD (640 mg de CBD + 20 mg de Δ9-THC) o un extracto de cannabis con predominio de Δ9-THC (20 mg de Δ9-THC y sin CBD).
Cannabinoides menores (solo modelos animales): El cannabigerol se estudió en un rango de 5 a 20 mg·kg⁻¹ en modelos animales; la cannabidivarina en 0.2 a 400 mg·kg⁻¹; y el cannabicromeno en 10–75 mg·kg⁻¹. No existen dosis establecidas para humanos con respecto a estos compuestos.

7. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Farmacológicas

7.1 Interacciones con las Enzimas del Citocromo P450

Los fitocannabinoides, los principales compuestos bioactivos de Cannabis sativa, son metabolizados por las enzimas hepáticas del citocromo P450 (CYP450) y también pueden modular su función. Dado que las isoformas de CYP450 son responsables del metabolismo de aproximadamente el 80 % de los medicamentos terapéuticos, las interacciones entre los fitocannabinoides y estas enzimas pueden tener consecuencias clínicamente relevantes.

Los estudios reportan que los fitocannabinoides, en particular el CBD, ejercen efectos inhibitorios sobre varias isoformas del CYP450, incluidas la CYP3A4, la CYP2C9 y la CYP2C19. Un estudio indicó que la actividad de la CYP2C19 también podría inducirse en determinadas condiciones. Por el contrario, la CYP2D6 mostró una modulación mínima o nula. En general, el CBD se identificó de manera consistente como un potente inhibidor de las enzimas CYP responsables del metabolismo de los fármacos.

El cannabidiol se metaboliza principalmente en el hígado por la CYP3A4 y, en menor medida, por la CYP2C19. Se determinó que era probable que se produjeran interacciones fuertes con el CBD oral a dosis altas (700 mg) y los sustratos de la CYP3A, seguidas de interacciones moderadas con los sustratos de la CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6.

7.2 Interacciones Farmacológicas Específicas con Evidencia Clínica

En estudios clínicos, se observó previamente un aumento del efecto anticoagulante de la warfarina en fumadores de cannabis, posiblemente debido a la inhibición del metabolismo de la warfarina mediado por la CYP2C9 por parte de los cannabinoides y los metabolitos del THC. El THC, el 11-OH-THC, el THC-COO-Gluc y el CBD también inhibieron fuertemente la CYP2D6. Aunque la CYP2D6 constituye un porcentaje relativamente pequeño (2–6 %) de la proteína total del CYP450 en el hígado, participa en el metabolismo del 25 % de los medicamentos más comúnmente prescritos (por ejemplo, antidepresivos, antipsicóticos, opioides y betabloqueantes).

En general, la interacción entre los antiepilépticos y el CBD aumenta los niveles de los medicamentos antiepilépticos, particularmente en el caso de la eslicarbazepina y el brivaracetam. Aunque no se reportaron efectos adversos graves en estas interacciones, se recomienda monitorear sus niveles plasmáticos cuando se administran conjuntamente con CBD. Otros antiepilépticos destacados que interactúan con el CBD son el estiripentol y el valproato. Estas interacciones son especialmente importantes ya que suelen provocar efectos adversos graves, incluidos erupciones cutáneas y elevación de las enzimas hepáticas.

La coadministración de CBD con estiripentol y valproato provocó una elevación de las enzimas hepáticas (AST/ALT). La rifampicina (un inductor de la CYP3A4) redujo las concentraciones de THC y CBD en el 82–100 % de los participantes en un estudio. Por el contrario, el ketoconazol (un inhibidor de la CYP3A4) aumentó las concentraciones de THC y CBD entre un 63 y 100 % en los participantes; debido al mayor riesgo de efectos adversos como somnolencia y mareos, la dosis de ketoconazol debe reducirse cuando se administra conjuntamente con CBD.

7.3 Efectos Adversos

El CBD adyuvante en pacientes con LGS o DS se asocia con una mayor reducción de la frecuencia de crisis y una tasa más alta de eventos adversos en comparación con el placebo. En el estudio de farmacocinética clínica, el extracto fue en general bien tolerado por los participantes cuando se administró en forma de oblea o de aceite, con algunos eventos adversos, incluyendo somnolencia leve o moderada, sedación y percepción alterada. Los efectos adversos son muy comunes, lo que significa que los beneficios deberían ser considerables para justificar ensayos terapéuticos.

La proporción de 11-OH-THC respecto al THC es mayor a 1:1 tras la ingestión oral, en comparación con menos de 1:20 tras la inhalación. La producción del metabolito hidroxilado 11-OH-THC, que es aproximadamente 10 veces más potente que el propio THC, puede provocar efectos psicogénicos, incluida psicosis aguda, especialmente en pacientes que toman dosis repetidas porque no perciben los efectos iniciales.

7.4 Preocupaciones sobre la Variabilidad y la Estandarización

Puede haber variación en la potencia de los constituyentes cannabinoides de un cultivo a otro, e incluso dentro del mismo cannabis según su antigüedad, contenido de humedad y métodos de curado. Además, los productos de ingestión oral con frecuencia carecen de información precisa sobre el contenido de cannabinoides por dosis y de un método preciso y confiable para regular la dosis de cannabinoides administrada.

La absorción del CBD administrado por diversas vías de aplicación es limitada, errática y da lugar a perfiles farmacocinéticos altamente variables. Se considera que la escasa solubilidad acuosa y el extenso metabolismo de primer paso son las principales razones de la limitada biodisponibilidad oral.

8. Resumen de la Evidencia y Limitaciones

La base de evidencia para los fitocannabinoides es muy heterogénea entre los diferentes compuestos e indicaciones. Aunque los cannabinoides se han promovido para una amplia gama de afecciones médicas, la base de evidencia se ve afectada por sesgos y por la falta de investigación de alto nivel. La evidencia clínica más sólida existe para el CBD en síndromes específicos de epilepsia pediátrica (síndrome de Dravet y síndrome de Lennox-Gastaut), donde múltiples ensayos controlados aleatorizados y metaanálisis respaldan su eficacia. Para el dolor, las náuseas/vómitos por quimioterapia y la espasticidad relacionada con la esclerosis múltiple, existe evidencia concluyente o sustancial proveniente de revisiones sistemáticas, aunque en gran medida corresponde a preparaciones que contienen THC en lugar de CBD solo. La evidencia sobre los cannabinoides menores (CBG, CBC, CBN, THCV, CBDV) en humanos sigue siendo inexistente o extremadamente limitada, y la mayoría de los datos provienen de estudios celulares in vitro y de modelos animales. La exploración de nuevos fitocannabinoides está evolucionando rápidamente, ofreciendo perspectivas prometedoras para futuras aplicaciones terapéuticas; más allá de los compuestos bien establecidos como el THC y el CBD, la búsqueda de nuevos cannabinoides amplía el alcance de los tratamientos potenciales.

Referencias

Condiciones de Salud

Condiciones de salud que fitocannabinoides puede ayudar a apoyar.

No hay condiciones disponibles.

Sistemas Corporales

Sistemas corporales que fitocannabinoides puede ayudar a apoyar.

No hay sistemas corporales disponibles.