nicotinamida ribósido

Ribósido de Nicotinamida (NR)

1. Identidad, Naturaleza Química y Formas Comunes

El ribósido de nicotinamida (nombre químico: nicotinamida-β-D-ribofuranósido; número CAS 1341-23-7) es un precursor de la nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+/NADH) y de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP+/NADPH). Se clasifica como una piridina-nucleósido y una forma de vitamina B3. Estructuralmente, el NR es un nucleósido de piridina compuesto por una amina (nicotinamida) unida mediante un enlace beta-N-glucosídico a una ribosa. Funciona como precursor de la nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) a través de una vía de dos pasos y de tres pasos. El peso molecular del ribósido de nicotinamida es de 255,25 g/mol.

Si bien el ácido nicotínico y la nicotinamida son suplementos de vitamina B3 de larga data conocidos por restaurar los niveles agotados de NAD+, fue solo recientemente que el NR y su forma fosforilada, el mononucleótido de nicotinamida (NMN), se volvieron disponibles por vía oral como precursores nutracéuticos del NAD+. Esto ocurrió tras la identificación de las vías biosintéticas que utilizan estos bloques de construcción ribosilados para la síntesis eficiente de NAD+ en los seres humanos.

En el comercio y en contextos de investigación, el NR se encuentra más comúnmente como cloruro de ribósido de nicotinamida (la sal cristalina de cloruro). Se ha descrito que una forma cristalina del cloruro de ribósido de nicotinamida presenta propiedades ventajosas en comparación con las formas amorfas, ya que puede purificarse mejor; la sal cristalina de cloruro se obtiene a partir de una sal amorfa de cloruro mediante recristalización en un solvente polar como el metanol. El NR también se produce y comercializa bajo marcas como NIAGEN® (ChromaDex) y como componente en productos combinados. El ribósido de nicotinamida puede utilizarse en composiciones farmacéuticas, suplementos nutricionales o como producto intermedio en la síntesis química de NAD(H) o NADP(H).

2. Fuentes Naturales y Presencia en los Alimentos

El ribósido de nicotinamida fue descubierto como nutriente en la leche, lo que sugiere que el ribósido de nicotinamida es un compuesto útil para elevar los niveles de NAD+ en los seres humanos. El NR también se encuentra de forma natural en la leche materna humana. Más allá de los lácteos, el NR está presente en otros alimentos en concentraciones traza, pero las cantidades halladas en cualquier fuente alimentaria son muy pequeñas en relación con las dosis suplementarias utilizadas en estudios clínicos.

Las principales fuentes dietéticas naturales documentadas en la literatura científica incluyen:

• Leche de vaca: La leche de vaca es una fuente de ribósido de nicotinamida, con concentraciones de 1,6 a 3,2 mg/L.
• Levadura de cerveza: La levadura de cerveza, comúnmente utilizada en la cerveza y el pan, contiene ribósido de nicotinamida con concentraciones que oscilan entre 1,5 y 4,5 mg/g.
• Proteína de suero de leche: La proteína de suero de leche, un subproducto de la producción de queso, contiene pequeñas cantidades de ribósido de nicotinamida, con concentraciones que oscilan entre 0,1 y 0,5 mg/g.

La detección de NR en los alimentos requiere resonancia magnética nuclear y espectrometría de masas, razón por la cual los datos cuantitativos sobre el ribósido de nicotinamida en los alimentos son escasos; es muy difícil de detectar. La ingesta dietética total de NR proveniente de los alimentos es extremadamente pequeña en comparación con las dosis suplementarias. Los estudios sobre el metabolismo de precursores de NAD+ en levadura (Saccharomyces cerevisiae) han proporcionado modelos científicos importantes para comprender los procesos de envejecimiento, pero las mediciones de NR en levadura no se han estudiado de manera exhaustiva.

3. Contexto Histórico y Tradicional

A diferencia de muchos suplementos dietéticos botánicos con siglos de uso tradicional documentado, el ribósido de nicotinamida no tiene un historial de uso tradicional o etnobotánico deliberado. Su identidad como entidad molecular distinta no se estableció hasta el siglo XX.

El ácido nicotínico y la nicotinamida fueron definidos como los precursores vitamínicos del NAD+ en los descubrimientos clásicos de Elvehjem en la década de 1930. El NAD+ es esencial para la vida en todos los organismos, tanto como coenzima para las oxidorreductasas como fuente de grupos ADP-ribosilo utilizados en diversas reacciones, incluidas aquellas que retrasan el envejecimiento en sistemas experimentales.

En bacterias, el NR se describió por primera vez en 1944 como un factor de crecimiento necesario para el cultivo de Haemophilus influenzae. Se identificó que H. influenzae requería tanto el factor X (hemina) como el factor V (NAD) para crecer. Se demostró que el factor V, purificado de la sangre, existía en tres formas: nicotinamida adenina dinucleótido (NAD), NMN y NR. El NR fue el compuesto que produjo el crecimiento más rápido de la bacteria H. influenzae. H. influenzae no puede crecer con ácido nicotínico (NA), nicotinamida (NAM) ni aminoácidos como el triptófano (Trp) o el ácido aspártico (Asp), que eran los precursores de NAD conocidos previamente.

La identificación del ribósido de nicotinamida como precursor de NAD+ en eucariotas se desarrolló a partir del estudio de la pelagra. La visión aceptada de la biosíntesis eucariota de NAD+ —que toda la anabolia fluye a través del mononucleótido de ácido nicotínico— fue desafiada experimentalmente, revelando que el ribósido de nicotinamida es un precursor de NAD+ inesperado en la levadura. Este descubrimiento se publicó en 2004. En 2004, el Dr. Charles Brenner, entonces en Dartmouth College, reportó al NR como un precursor vitamínico de NAD+ en humanos previamente no reconocido. El interés en el NR como suplemento creció posteriormente a partir de este cuerpo de investigación, y su disponibilidad comercial surgió en la década de 2010. No existe registro del uso de NR en ningún sistema de medicina tradicional como sustancia reconocida y nombrada antes de su caracterización molecular moderna.

4. Bioquímica: Componentes Clave y Mecanismos de Acción

4.1 El NAD+ y Su Papel Central

El NAD+ es una molécula vital que participa como cofactor redox en varias reacciones metabólicas, además de utilizarse como sustrato en importantes vías de señalización celular para la regulación del estrés energético, genotóxico e infeccioso. Los pares redox —NAD+ y NADH, y NADP+ y NADPH— desempeñan un papel importante en las reacciones redox en las que el NAD y el NADP funcionan como transportadores de electrones. El NAD+ también sirve como cofactor/cosustrato para las sirtuinas, las PARP, el CD38 y otras proteínas en muchas vías de señalización, y es el único cofactor derivado de nicotinamida que se consume directamente con la liberación concomitante de nicotinamida y moléculas de señalización durante estas reacciones.

Durante el proceso de envejecimiento y en varios modelos de enfermedad, la demanda sobre el reservorio de NAD+ supera con creces su disponibilidad. Se ha reportado que los niveles de NAD+ disminuyen en respuesta al daño del ADN, al metabolismo del alcohol y al envejecimiento; y la expresión de la nicotinamida fosforribosiltransferasa (NAMPT), la enzima requerida para el rescate de NAM, disminuye con el envejecimiento y la inflamación crónica.

4.2 Vías Biosintéticas: Cómo el NR Ingresa al Reservorio de NAD+

Las vías clásicas de síntesis de NAD+ caracterizadas en eucariotas incluyen una vía de novo de ocho pasos a partir del triptófano y dos vías que utilizan los precursores de NAD+ ácido nicotínico (NA) y nicotinamida (NAM): una vía de tres pasos basada en NA conocida como la vía de Preiss-Handler; y una vía basada en NAM que involucra la enzima nicotinamida fosforribosiltransferasa (NAMPT) y la formación de mononucleótido de nicotinamida (NMN).

Se identificaron las nicotinamida ribósido quinasas de levadura y de humanos, esenciales para la vía del NR, y se determinó que son altamente específicas para la fosforilación del ribósido de nicotinamida. Las neuronas humanas requieren la nicotinamida fosforribosiltransferasa (NAMPT) para mantener el reservorio de NAD+ y utilizan la NRK1 para sintetizar NAD+ a partir de precursores de NAD+. Una vez fosforilado a NMN por las nicotinamida ribósido quinasas (NRK1/2), el NMN es luego convertido en NAD+ por las NMN adenililtransferasas (NMNAT1-3).

Los datos actuales sugieren que el ribósido de nicotinamida podría ser el único precursor vitamínico que sostiene la síntesis de NAD+ neuronal.

4.3 Enzimas Consumidoras de NAD+: Por Qué Disminuye el NAD+

La disminución del NAD+ ocurre debido a su consumo por enzimas como la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), la NADasa (CD38/CD157), la acetilasa dependiente de NAD+ (sirtuinas), la tankirasa (TNKS) y el antígeno 1 de células estromales de médula ósea (BST1).

El CD38 utiliza el NAD+ para producir e hidrolizar el segundo mensajero movilizador de Ca2+, la ADP-ribosa cíclica. El CD38 también puede degradar los intermediarios de NAD+, NR y NMN, lo que reduce aún más el contenido de NAD+. El efecto del CD38 sobre el contenido de NAD+ se demostró en ratones deficientes en CD38, cuyos niveles de NAD+ permanecen elevados, preservando la respiración mitocondrial y la función metabólica con la edad.

Restaurar los niveles de NAD+ permite un aumento de la actividad de SIRT1 debido a la mayor disponibilidad de sustrato, lo que resulta en la inhibición de vías que promueven el envejecimiento y la activación de factores de transcripción y procesos adaptativos y protectores. El linaje central puede describirse como el eje CD38/NAD+/SIRT1, y dirigirse a este eje mediante intervenciones nutracéuticas podría prevenir la disminución de los niveles de NAD+ relacionada con la edad.

4.4 Activación de las Sirtuinas

La evidencia de estudios celulares y en animales indica que el aumento de NAD+ tras la administración de NR estimula la actividad de las sirtuinas de mamíferos, respaldando el papel de las sirtuinas como una familia de proteínas cuya actividad basal puede modularse en gran medida por la disponibilidad de NAD+. Es importante destacar que la actividad tanto de SIRT1 como de SIRT3 está regulada positivamente por el NR tanto in vitro como in vivo, lo que sugiere que el aumento de NAD+ promovido por el NR afecta, al menos, a los compartimentos mitocondrial y nuclear.

El NAD+ es necesario para la función de las sirtuinas, una familia de enzimas que controlan la expresión génica, el metabolismo y las funciones mitocondriales, particularmente durante condiciones nutricionales cambiantes. Las sirtuinas son enzimas diana clave en el envejecimiento saludable, de manera que la búsqueda de activadores de sirtuinas ha sido un objetivo importante de la investigación académica, biotecnológica y farmacéutica.

Estudios en animales y humanos han demostrado que el NR oral es superior a la nicotinamida, la cual es mejor que la niacina en términos de la cantidad total de NAD+ producida a una dosis equivalente. El NR también fue el mejor de los tres en estimular la actividad de las enzimas sirtuinas.

4.5 El NR y la Actividad de la PARP

La actividad de la PARP y el contenido de PARP-1 no se vieron directamente afectados por la suplementación con NR en los modelos examinados, lo que sugiere que el NR aumenta el NAD+ mediante la biosíntesis directa de NAD+ en lugar de afectar indirectamente las principales vías de rescate (Nampt) o de consumo (PARP) del NAD+. Sin embargo, la elevación resultante del NAD+ tiene efectos posteriores sobre la capacidad de reparación del ADN mediada por la PARP.

5. Evidencia Científica por Área de Uso

5.1 Elevación del NAD+: Biodisponibilidad y Farmacocinética

El efecto más sólidamente establecido de la suplementación oral con NR en humanos es su capacidad para aumentar las concentraciones de NAD+ en sangre total y en tejidos de manera dependiente de la dosis. Esto se ha demostrado en múltiples ensayos clínicos independientes.

Estudio clínico clave (Trammell et al. / Brenner et al., 2016 — primer ensayo formal de farmacocinética en humanos): El NAD+ es una coenzima importante que media el metabolismo celular y defiende contra el estrés causado por la edad y la sobrenutrición. Este trabajo demostró la biodisponibilidad única de la vitamina precursora de NAD+, el NR, en ratones y humanos, y mostró que el NR eleva de manera segura el NAD+ humano.

Estudio clínico clave (Conze et al., 2019 — ECA de 8 semanas en adultos sanos con sobrepeso): Para evaluar la cinética y la dependencia de la dosis de la disponibilidad oral y la seguridad del NR en hombres y mujeres con sobrepeso pero por lo demás sanos, se realizó un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 8 semanas. El consumo de dosis de 100, 300 y 1000 mg de NR aumentó de manera dependiente de la dosis y significativa el NAD+ en sangre total (en aproximadamente 22%, 51% y 142%) y otros metabolitos de NAD+ dentro de las 2 semanas. Los aumentos se mantuvieron durante el resto del estudio. No hubo reportes de sofocos (flushing) y no se observaron diferencias significativas en los eventos adversos entre los grupos tratados con NR y placebo. El NR tampoco elevó el colesterol de lipoproteínas de baja densidad ni desreguló el metabolismo de un carbono.

Estudio clínico clave (Dellinger et al., 2017 — ECA de 8 semanas en adultos mayores): Se evaluó el NRPT (NR combinado con pterostilbeno) en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en una población de 120 adultos sanos de entre 60 y 80 años, con tres brazos de tratamiento: placebo, dosis recomendada (NRPT 1X) y doble dosis (NRPT 2X), tomados diariamente durante ocho semanas. El análisis del NAD+ en sangre total demostró que el NRPT aumentó significativamente el NAD+ de manera dependiente de la dosis. Los niveles de NAD+ aumentaron aproximadamente un 40% en el grupo NRPT 1X y aproximadamente un 90% en el grupo NRPT 2X después de 4 semanas. Este aumento significativo se mantuvo durante todo el ensayo de 8 semanas. Los niveles de NAD+ no aumentaron en el grupo placebo. No se reportaron eventos adversos graves.

Estudio clave (Martens et al., 2018 — ensayo cruzado en adultos de mediana edad y mayores): Un estudio publicado en la revista Nature Communications incluyó a 24 hombres y mujeres sanos y delgados de entre 55 y 79 años. A la mitad se le administró un placebo durante seis semanas, tras lo cual tomaron una dosis de 500 mg de cloruro de ribósido de nicotinamida (NR) dos veces al día; la otra mitad tomó NR durante las primeras seis semanas, seguido de placebo. Los investigadores encontraron que 1000 mg diarios de NR aumentaron los niveles de NAD+ en un 60 por ciento. Los participantes no reportaron efectos adversos graves.

Fuerza de la evidencia: La capacidad del NR oral para aumentar de manera dependiente de la dosis y significativa las concentraciones de NAD+ en sangre en humanos sanos está bien establecida en múltiples ensayos controlados aleatorizados, independientes y bien diseñados. Este es el hallazgo más consistentemente replicado en la literatura clínica sobre el NR.

5.2 Salud Cardiovascular: Presión Arterial y Rigidez Arterial

El NAD+ es una molécula clave en el metabolismo energético y el funcionamiento celular que disminuye con el avance de la edad y las enfermedades crónicas. La suplementación dietética con precursores de NAD+, como el ribósido de nicotinamida, aumenta la biodisponibilidad del NAD+ y podría mejorar la salud cardiovascular.

El ribósido de nicotinamida se describe como un precursor endógeno del NAD+ y un nuevo mimético de la restricción calórica en humanos. Un pequeño estudio piloto demostró que la suplementación crónica con ribósido de nicotinamida redujo la presión arterial sistólica (PAS) y la velocidad de onda de pulso carótido-femoral (VOPcf) —una medida de referencia de la rigidez aórtica y un factor de riesgo independiente para enfermedades cardiovasculares— en adultos sanos de mediana edad y mayores, con las mayores reducciones en la PAS observadas en un subgrupo con PAS basal en el rango elevado/hipertensión en etapa 1.

La suplementación con NR podría ofrecer beneficios vasculares, como la mejora de la presión arterial y la rigidez aórtica, aunque los datos específicos sobre sus efectos en la salud cerebrovascular en poblaciones de pacientes específicas siguen siendo escasos. Se diseñó un ensayo controlado aleatorizado para investigar la eficacia de 3 meses de suplementación oral con ribósido de nicotinamida para reducir la PAS y la rigidez arterial en adultos de mediana edad y mayores con PAS inicial por encima de lo normal (120-159 mmHg).

Fuerza de la evidencia: Preliminar y prometedora para la presión arterial y la rigidez arterial en adultos de mediana edad y mayores. El estudio piloto cruzado inicial mostró señales positivas, pero los hallazgos requieren confirmación en ensayos controlados aleatorizados más amplios y de mayor duración. La evidencia en esta etapa es de fase temprana.

5.3 Salud Metabólica: Obesidad y Sensibilidad a la Insulina

Estudios en animales sugirieron un papel positivo del ribósido de nicotinamida sobre la sensibilidad a la insulina y la esteatosis hepática en modelos de obesidad y diabetes tipo 2.

Dollerup et al., 2018 (ECA de 12 semanas en hombres obesos): El objetivo de este estudio fue evaluar la seguridad de la suplementación dietética con NR durante un período de 12 semanas y su potencial para mejorar la sensibilidad a la insulina y otros parámetros metabólicos en hombres obesos con resistencia a la insulina. Cuarenta hombres sanos y sedentarios con un IMC >30 kg/m², de entre 40 y 70 años, fueron asignados aleatoriamente a 12 semanas de NR (1000 mg dos veces al día) o placebo. El estudio (publicado en American Journal of Clinical Nutrition) confirmó que el NR elevó de manera segura el NAD+ en sangre, pero no demostró mejoras significativas en la sensibilidad a la insulina ni en otros criterios de valoración metabólicos primarios en esta población obesa. La evidencia preclínica había sugerido que el precursor de NAD+, el NR, aumenta los niveles de NAD+ y mejora enfermedades asociadas con la disfunción mitocondrial, aunque estos efectos no se confirmaron en el ensayo metabólico en humanos.

Fuerza de la evidencia: La evidencia preclínica es favorable; sin embargo, el ECA principal en humanos realizado en hombres obesos no replicó las mejoras en la sensibilidad a la insulina observadas en modelos animales. La evidencia sobre beneficios metabólicos en humanos sigue siendo poco concluyente y mixta.

5.4 Salud del Músculo Esquelético y Rendimiento Físico

Los precursores de nicotinamida como el NMN y el NR han recibido atención por su potencial para mejorar los niveles de NAD+ y mitigar la sarcopenia relacionada con la edad en modelos preliminares, aunque la evidencia sobre sus efectos en adultos mayores sigue siendo poco concluyente.

Una revisión sistemática y metanálisis de 2025 (Prokopidis et al.) realizó búsquedas en PubMed, Cochrane Library, Web of Science y Scopus para identificar ECA que compararan NR o NMN frente a placebo en medidas de sarcopenia, incluyendo el índice de músculo esquelético, la fuerza de agarre y la velocidad de la marcha. Un estudio abierto (no aleatorizado) encontró que 4 meses de suplementación con NR a 1 g/día resultaron en mejoras significativas en la distancia recorrida en la caminata de 6 minutos, la fuerza muscular abdominal, la flexión del codo y una reducción de la grasa hepática en adultos con miopatía mitocondrial. Sin embargo, este estudio tuvo un diseño abierto y no aleatorizado, lo que requiere más investigación con un diseño de estudio más robusto; y otro estudio que utilizó 250 mg/día no mostró cambios en la fuerza muscular ni en el rendimiento físico en adultos mayores con diabetes tipo 2. Los beneficios derivados de los precursores de nicotinamida sobre la morfología mitocondrial podrían ser más aplicables a las vías involucradas en la capacidad aeróbica que en la capacidad anaeróbica o física.

Una revisión previa (Custodero et al., 2020) en Experimental Gerontology examinó la literatura sobre el NR en la terapia con ejercicio para adultos mayores y encontró evidencia limitada, en gran parte preclínica, concluyendo que la base de evidencia clínica se encontraba en etapas tempranas.

Fuerza de la evidencia: Preliminar y poco concluyente en humanos. Los datos en animales e in vitro respaldan los beneficios mitocondriales y musculares; la evidencia de ECA en humanos es escasa, con resultados mixtos entre poblaciones y dosis. Se necesitan ensayos clínicos más amplios y de mayor duración.

5.5 Enfermedad Neurodegenerativa y Neuroprotección

Existe evidencia creciente de que tasas sustancialmente mayores de síntesis de NAD+ podrían ser beneficiosas para proteger contra la degeneración neurológica.

En la enfermedad de Parkinson (EP): Investigaciones reportaron que aumentar el NAD+ mediante el precursor de NAD+, el ribósido de nicotinamida, mejoró significativamente la función mitocondrial en neuronas derivadas de pacientes. El NR previno la pérdida neuronal dopaminérgica relacionada con la edad y el deterioro motor en modelos de mosca de la EP asociada a GBA, lo que sugiere al NR como una vía clínica viable para la neuroprotección en la EP y otras enfermedades neurodegenerativas. Se registró un ensayo clínico de seguridad (NR-SAFE, NCT05344404) para evaluar la seguridad del NR oral a 3000 mg diarios en pacientes con enfermedad de Parkinson, evaluando los efectos sobre el metaboloma de NAD+ en sangre y orina y sobre la gravedad clínica de la EP medida mediante la escala UPDRS. Los resultados de este ensayo estaban pendientes en el momento en que se realizó la búsqueda bibliográfica.

En la enfermedad de Alzheimer: Se registró un ensayo de optimización de dosis (N-DOSE AD, NCT05617508) para investigar el NR en poblaciones con enfermedad de Alzheimer. Estos ensayos están activos o se completaron recientemente, y los resultados completos aún no se han publicado ampliamente en la literatura revisada por pares.

Fuerza de la evidencia: La evidencia preclínica (en modelos celulares y animales) es prometedora para las afecciones neurodegenerativas. La evidencia de ensayos clínicos en humanos se encuentra en una etapa temprana, con ensayos de seguridad y búsqueda de dosis en curso o recientemente completados. La eficacia en humanos aún no está establecida para la neurodegeneración.

5.6 Función Cognitiva y COVID Persistente

El COVID persistente a menudo implica dificultades cognitivas, desregulación inmunitaria y disfunción mitocondrial. Los estudios sugieren que los precursores de NAD+ como el NR podrían reducir la inflamación y apoyar la función mitocondrial y neurológica. Un ensayo clínico doble ciego y controlado con placebo evaluó los efectos del NR a 2000 mg/día sobre el NAD+ y los cambios en los síntomas cognitivos y de COVID persistente.

Este fue un ensayo de 24 semanas, doble ciego y controlado con placebo, realizado en un solo centro en Boston, EE. UU., entre agosto de 2021 y septiembre de 2023. Cincuenta y ocho participantes de la comunidad con COVID persistente fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 al grupo NR-NR (NR durante 20 semanas) o al grupo PBO-NR (placebo durante 10 semanas, seguido de NR durante 10 semanas). El resultado primario fue la cognición, evaluada mediante la escala Everyday Cognition (ECog), la Batería Repetible para la Evaluación del Estado Neuropsicológico (RBANS) y el Trail Making Test-B (TMT-B). Los investigadores evaluaron si aumentar los niveles de NAD+ con dosis altas de NR podía ayudar a restaurar el metabolismo energético y aliviar los síntomas del COVID persistente.

Fuerza de la evidencia: Esto representa un ensayo temprano, de un solo centro, en una condición específica (COVID persistente). Si bien el diseño del estudio fue riguroso, el tamaño de la muestra fue pequeño y los resultados son preliminares. Se requiere una mayor replicación antes de que puedan extraerse conclusiones.

5.7 Enfermedad Mitocondrial

Un estudio abierto y no aleatorizado encontró que 4 meses de suplementación con NR a 1 g/día resultaron en mejoras significativas en la distancia recorrida en la caminata de 6 minutos, la fuerza muscular abdominal, la flexión del codo y una reducción de la grasa hepática en adultos con miopatía mitocondrial en comparación con controles sanos emparejados por edad. Este hallazgo requiere confirmación en un diseño de estudio aleatorizado.

Un ensayo registrado en ClinicalTrials.gov (NCT03789175) investigó la suplementación con NR sobre la función mitocondrial en el síndrome de Li-Fraumeni, una condición hereditaria de predisposición al cáncer asociada con disfunción mitocondrial. Los estudios en humanos publicados demostraron que la suplementación con NR aumenta el contenido celular de NAD+ y puede tolerarse hasta 2000 mg diarios sin efectos secundarios adversos. Un estudio de farmacocinética (NCT02689882) del NR con escalada de dosis de hasta 1000 mg dos veces al día aumentó las concentraciones de NAD+ en sangre por encima de los niveles previos al tratamiento en todos los sujetos, en promedio aproximadamente 2 veces. Este estudio no reveló efectos secundarios significativos, y los datos primarios de seguridad preespecificados no mostraron cambios en los niveles de potasio, glucosa, ácido úrico, creatina quinasa o alanina aminotransferasa.

Fuerza de la evidencia: Preliminar. Los datos abiertos sugieren un beneficio potencial en la miopatía mitocondrial; los datos de ensayos controlados en condiciones mitocondriales específicas son limitados.

5.8 Biología del Envejecimiento y Longevidad

En condiciones de estrés, la biosíntesis y los niveles de NAD+ disminuyen mientras que la actividad de las enzimas consumidoras aumenta. Los precursores dietéticos pueden promover la biosíntesis de NAD+ y aumentar los niveles intracelulares, representando una estrategia potencial para revertir el deterioro fisiológico y prevenir enfermedades.

El envejecimiento es un cambio fisiológico progresivo en un organismo que conduce a la senescencia o a una disminución en la producción de energía en las mitocondrias del cerebro, la piel, el páncreas, el músculo esquelético, el tejido adiposo y el hígado, en parte debido a una reducción en los niveles de NAD+ y a un fallo en la capacidad del organismo para aclimatarse al estrés metabólico.

En modelos animales, el NR ha demostrado notables propiedades antienvejecimiento. El NR permitió a los ratones resistir el aumento de peso con una dieta alta en grasas y prevenir la pérdida auditiva inducida por ruido. Sin embargo, la traducción de los hallazgos sobre longevidad de animales a humanos sigue sin comprobarse. No se han completado ni publicado ensayos clínicos humanos a largo plazo que midan específicamente criterios de valoración de esperanza de vida saludable o esperanza de vida.

Fuerza de la evidencia: La evidencia animal y mecanicista es convincente en cuanto a que la disminución del NAD+ actúa como impulsor de la fisiopatología del envejecimiento. La evidencia en humanos sobre resultados antienvejecimiento o de longevidad está actualmente ausente. Los efectos establecidos del NR en humanos (elevación del NAD+) constituyen un criterio de valoración intermedio plausible; si esto se traduce en resultados de envejecimiento clínicamente significativos en humanos aún no se ha demostrado.

6. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con la Investigación del NR

• Sistema cardiovascular: Regulación de la presión arterial, rigidez arterial, función endotelial y tono del músculo liso vascular. Estudios preclínicos sugieren que la suplementación con NAD+ puede revertir fenotipos de envejecimiento en células endoteliales cerebrovasculares a través de mecanismos que involucran la activación de la sirtuina 1, el rejuvenecimiento mitocondrial y la reducción del estrés oxidativo.
• Músculo esquelético y rendimiento físico: Biogénesis mitocondrial, capacidad oxidativa, composición de las fibras musculares y sarcopenia relacionada con la edad.
• Sistema nervioso: Síntesis neuronal de NAD+, supervivencia de neuronas dopaminérgicas, función cognitiva y neuroinflamación. Los datos actuales sugieren que el ribósido de nicotinamida podría ser el único precursor vitamínico que sostiene la síntesis de NAD+ neuronal.
• Sistema metabólico: Sensibilidad a la insulina, metabolismo lipídico hepático, homeostasis de la glucosa y desregulación metabólica relacionada con la obesidad.
• Integridad y reparación del ADN: A través de las vías de reparación del ADN mediadas por PARP y la regulación de la cromatina dependiente de sirtuinas.
• Función inmunitaria: El NAD+ afecta directa e indirectamente muchos procesos celulares, incluidas las vías metabólicas, la reparación del ADN y las actividades de las células inmunitarias.
• Función mitocondrial: Fosforilación oxidativa, manejo de especies reactivas de oxígeno y mitofagia.

7. Formas de Dosificación y Dosis Utilizadas en Estudios Clínicos

El NR está disponible comercialmente principalmente en cápsulas o comprimidos orales que contienen cloruro de ribósido de nicotinamida. Las siguientes dosis son las reportadas en estudios clínicos revisados por pares y ensayos clínicos registrados:

• 100 mg, 300 mg y 1000 mg/día (dosis diarias únicas): Utilizadas en un ECA de 8 semanas en adultos sanos con sobrepeso, produciendo aumentos de NAD+ de aproximadamente 22%, 51% y 142%, respectivamente.
• 500 mg dos veces al día (1000 mg/día en total): Utilizada en el estudio cruzado de Martens et al. (2018) en adultos de entre 55 y 79 años.
• 1000 mg dos veces al día (2000 mg/día en total): Utilizada en el ECA de 12 semanas de Dollerup et al. (2018) en hombres obesos de entre 40 y 70 años.
• 2000 mg/día: Utilizada en el ensayo clínico de COVID persistente en el Massachusetts General Hospital (24 semanas de duración).
• Hasta 2000 mg/día y hasta 1000 mg dos veces al día: Reportadas en un estudio de farmacocinética con escalada de dosis (NCT02689882) como toleradas sin efectos secundarios adversos, con concentraciones de NAD+ en sangre aproximadamente duplicadas en promedio.
• 3000 mg/día: La dosis investigada en el ensayo NR-SAFE en la enfermedad de Parkinson (NCT05344404).
• 1 g/día (1000 mg/día): Utilizada durante 4 meses en un estudio de adultos con miopatía mitocondrial.

Ningún organismo regulador ha establecido oficialmente una ingesta diaria recomendada (IDR) o un límite superior tolerable de ingesta (LST) específicamente para el NR, aunque el NR se clasifica como una forma de vitamina B3, para la cual el marco existente de equivalencia de niacina proporciona cierto contexto de referencia. Los datos del estudio de Conze et al. (2019) respaldan el desarrollo de un límite superior tolerable de ingesta para el NR basado en datos humanos.

8. Consideraciones de Seguridad y Efectos Adversos

8.1 Perfil General de Tolerabilidad

El NR es bien tolerado incluso en dosis altas (1000 mg diarios) en humanos, sin efectos adversos reportados después de 4 a 8 semanas de tratamiento en múltiples estudios controlados.

En el ECA de 8 semanas de Conze et al. (2019), no hubo reportes de sofocos (flushing) y no se observaron diferencias significativas en los eventos adversos entre los grupos tratados con NR y placebo, ni entre grupos con diferentes dosis de NR. El NR tampoco elevó el colesterol de lipoproteínas de baja densidad ni desreguló el metabolismo de un carbono. Esto es notable porque el flushing es un efecto secundario conocido y clínicamente significativo del ácido nicotínico (niacina) en dosis terapéuticas; el NR no parece compartir este perfil de efectos secundarios.

8.2 Eventos Adversos Reportados en Ensayos Clínicos

Los eventos adversos reportados en los ensayos clínicos han sido generalmente de gravedad leve a moderada. Estudios previos mostraron que el NR es, en general, bien tolerado. En el grupo de intervención de un estudio, seis eventos adversos —náuseas leves, fatiga moderada, dolor de cabeza leve, dispepsia moderada, malestar abdominal moderado y diarrea moderada— se consideraron posiblemente relacionados con el NR. Todos los participantes que reportaron eventos adversos se recuperaron, y no se reportaron eventos adversos graves.

En un ensayo aleatorizado, doble ciego, cruzado simple de 12 semanas, se reportaron 14 eventos adversos emergentes del tratamiento (EA) en 7 de 30 sujetos, todos de gravedad leve. Durante el período de tratamiento con NR, los EA incluyeron náuseas, sofocos, calambres en las piernas y aumento de hematomas. Durante el período de placebo, los EA incluyeron dolor de cabeza, erupción cutánea, sofocos, desmayos y somnolencia. Solo 2 sujetos (menos del 10%) abandonaron debido a estos EA, ambos durante el período de placebo.

Según la documentación de consentimiento informado de los ensayos clínicos, los eventos adversos más comunes asociados con el ribósido de nicotinamida incluyen dolor de cabeza leve a moderado, sensación de calor, sensaciones de sofoco, malestar gastrointestinal y fatiga.

8.3 Ausencia de Sofocos Similares a los de la Niacina

Una distinción clínicamente relevante entre el NR y la forma estrechamente relacionada de vitamina B3, el ácido nicotínico (niacina), es la ausencia de sofocos cutáneos mediados por prostaglandinas. Múltiples ECA han documentado específicamente que la suplementación con NR no produce la reacción de sofoco asociada con el ácido nicotínico. Esto se explica mecanísticamente por la vía metabólica distinta del NR, que no involucra al receptor GPR109A responsable del sofoco inducido por la niacina.

8.4 Efectos sobre la Homocisteína y el Metabolismo de Un Carbono

El NR no desreguló el metabolismo de un carbono en el ensayo de Conze et al. (2019). Sin embargo, el ensayo NR-SAFE en Parkinson incluye como objetivo exploratorio la evaluación de los efectos del NR oral a 3000 mg diarios sobre los niveles de homocisteína sérica, lo que sugiere que, en dosis muy altas, esta sigue siendo un área de monitoreo. Esto es consistente con el metabolismo posterior conocido de la nicotinamida (liberada del catabolismo del NAD+) a través de vías de metilación, lo que teóricamente podría afectar el flujo de homocisteína en dosis suficientemente altas.

8.5 Interacciones Farmacológicas

El ribósido de nicotinamida podría producir interacciones farmacológicas. Los protocolos de los ensayos clínicos recomiendan informar al equipo del estudio sobre cualquier medicamento recetado o de venta libre, incluidos otros suplementos nutricionales o herbales. Hasta la fecha, no se han establecido de manera definitiva interacciones farmacocinéticas mayores específicas con medicamentos comunes en la literatura revisada por pares publicada; sin embargo, dado el amplio efecto del NR sobre el metabolismo celular del NAD+ y la señalización posterior (sirtuinas, PARP, CD38), las posibles interacciones con medicamentos que afectan estas vías —como los inhibidores de PARP utilizados en oncología— representan un área de preocupación teórica que no se ha caracterizado completamente en estudios en humanos.

8.6 Preocupaciones en Dosis Muy Altas

La administración de precursores de NAD+ en niveles altos puede ejercer efectos a través de múltiples vías. Por ejemplo, la nicotinamida por sí sola inhibe las poli(ADP-ribosa) polimerasas (PARP), que protegen la integridad del genoma. La elevación del reservorio de NAD+ altera el metabolismo energético celular. La nicotinamida en niveles altos también altera el metabolismo celular de metilo y afecta la metilación del ADN y las proteínas, lo que conduce a cambios en el transcriptoma y el proteoma celulares. Se predice que los metabolitos metilados de la nicotinamida, concretamente la metilnicotinamida, desempeñan un papel en ciertas enfermedades y condiciones. Estas preocupaciones se refieren principalmente a dosis muy altas de nicotinamida y no se han reproducido específicamente con la suplementación de NR en las dosis estudiadas en los ECA publicados, pero siguen siendo mecanísticamente relevantes, ya que los metabolitos posteriores del catabolismo del NR incluyen la nicotinamida.

8.7 Consideraciones Relacionadas con el Cáncer

Investigaciones citadas en cobertura periodística (ScienceDaily, 2022) señalaron que algunos estudios de imagenología en modelos animales plantearon interrogantes sobre si la suplementación con NR podría afectar potencialmente la progresión del cáncer en ciertos contextos. Esta ha sido un área de investigación preclínica. Según la literatura revisada, no se ha establecido evidencia humana que demuestre un vínculo causal entre la suplementación con NR y el riesgo de cáncer, pero el tema sigue siendo un área activa de investigación preclínica, particularmente dado el papel central del NAD+ en el metabolismo celular y la reparación del ADN en las células cancerosas.

8.8 Falta de Datos de Seguridad a Largo Plazo

Los ensayos clínicos publicados sobre el NR han tenido predominantemente una duración de 8 a 12 semanas, con un número menor que se extiende hasta 6 meses. Los datos de seguridad a largo plazo en humanos (más allá de 6 meses en dosis terapéuticas) aún no están disponibles en la literatura revisada por pares. Entre las estrategias para aumentar el NAD+, la suplementación con precursores, incluido el ribósido de nicotinamida, representa el enfoque más práctico y ampliamente estudiado. Durante las últimas dos décadas, la investigación preclínica y un número creciente de ensayos clínicos han investigado el potencial terapéutico de estos precursores para prevenir o revertir el deterioro y las patologías asociadas con la edad; sin embargo, las promesas y limitaciones de la suplementación con precursores de NAD+ y las direcciones futuras requieren una evaluación adicional.

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