Neoeriocitrina

Neoeriocitrina

1. Identidad y caracterización química

La neoeriocitrina es un glucósido de flavanona y un compuesto flavonoide importante presente en diversos frutos cítricos, caracterizado por su estructura química como eriodictiol 7-O-neohesperidósido, con la fórmula molecular C₂₇H₃₂O₁₅ y un peso molecular de 596,5 g/mol. Más precisamente, la neoeriocitrina es un 7-O-glucósido de la flavanona eriodictiol y el disacárido neohesperidosa (α-L-ramnopiranosil-(1→2)-β-D-glucopiranosa). Se clasifica dentro de la subclase de flavanonas de los flavonoides y, además, se categoriza como un O-glucósido de flavanona. Su número de registro CAS es 13241-32-2.

El compuesto comparte su esqueleto de aglicona —eriodictiol (3′,4′,5,7-tetrahidroxiflavanona)— con el glucósido estructuralmente relacionado eriocitrina; la principal diferencia estructural es el resto de azúcar: la neoeriocitrina lleva el disacárido neohesperidosa (con un enlace α-1→2 entre ramnosa y glucosa), mientras que la eriocitrina lleva rutinosa (un disacárido con enlace α-1→6). La aglicona eriodictiol de la neoeriocitrina posee un patrón de sustitución 3′,4′-dihidroxi en su anillo B —un grupo orto-dihidroxi conocido como resto catecol— que es un determinante primario de su potente actividad antioxidante y captadora de radicales. La estructura catecol permite la donación de átomos de hidrógeno para neutralizar radicales libres, formando una orto-quinona estable, lo cual contribuye significativamente a su capacidad para contrarrestar el estrés oxidativo.

El resto de azúcar neohesperidósido en la posición 7 mejora la solubilidad en agua de la neoeriocitrina (aproximadamente 30 mg/mL en DMSO, escasamente soluble en tampones acuosos) y su biodisponibilidad. El compuesto es sensible a la luz y, por ello, se conserva en condiciones de oscuridad en el trabajo químico y analítico.

1.1 Sinónimos y nombres relacionados

• Eriodictiol 7-O-neohesperidósido
• Eriodictiol-7-O-neohesperidósido-6″-O-HMG (un derivado acilado relacionado, presente en la bergamota)
• N.º CAS 13241-32-2
• PubChem CID: 114627

2. Fuentes naturales y distribución

La neoeriocitrina se encuentra naturalmente en especies como Citrus paradisi (toronja) y en frutos inmaduros de Citrus aurantium (naranja amarga), donde contribuye a la bioquímica defensiva y a las propiedades sensoriales de la planta. También es un constituyente significativo de Citrus bergamia (bergamota). El jugo de bergamota (BJ, por sus siglas en inglés) se diferencia del jugo de otros frutos Citrus debido a su perfil peculiar y su alto contenido de flavonoides y glucósidos, entre ellos neoeriocitrina, neohesperidina, naringina, rutina, neodesmina, rhoifolina y poncirina, que muestran una amplia gama de actividades farmacológicas.

Las principales flavanonas del jugo de bergamota incluyen naringina, neohesperidina y neoeriocitrina, con contenidos respectivos medidos en 167,5 ± 1,8, 123,9 ± 1,7 y 73,3 ± 1,6 mg/L. Los frutos de la bergamota (Citrus bergamia Risso et Poiteau) se caracterizan por un contenido particularmente alto y una composición singular de flavonoides, como neoeriocitrina, neohesperidina, naringina, melitidina y brutieridina. El jugo de bergamota y su concentrado, muy enriquecido en polifenoles —denominado Fracción de Polifenoles de Bergamota (BPF, por sus siglas en inglés)— se ha evaluado como suplemento alimenticio.

Más allá de las especies de cítricos, la neoeriocitrina se ha identificado en una segunda familia vegetal taxonómicamente no relacionada: la neoeriocitrina se encuentra botánicamente en Citrus sp. y en Drynaria sp. En concreto, la neoeriocitrina es un compuesto aislado del rizoma de Drynaria. La naringina se considera el principal compuesto activo del rizoma de Drynaria, utilizado comúnmente en el tratamiento de la osteoporosis en la medicina tradicional china. La identificación de la neoeriocitrina como un constituyente del rizoma de Drynaria fortunei (Gusuibu) amplió sustancialmente su relevancia fitoquímica y terapéutica. En el fruto de la bergamota, los trabajos de caracterización estructural también han revelado un nuevo flavonoide denominado peripolina, cuya particularidad radica en la presencia del grupo químico HMG unido a la porción de azúcar de la neoeriocitrina.

3. Uso tradicional e histórico

La neoeriocitrina como compuesto aislado es un producto de la fitoquímica moderna, y ninguna tradición histórica identificó o utilizó explícitamente la molécula aislada. Sin embargo, las fuentes vegetales de las que deriva tienen historias documentadas de uso medicinal a lo largo de diversas culturas, y sus preparaciones habrían aportado neoeriocitrina como parte de una mezcla fitoquímica compleja.

3.1 Drynaria fortunei (Gusuibu) en la medicina tradicional china

La naringina se considera el principal compuesto activo del rizoma de Drynaria, utilizado comúnmente en el tratamiento de la osteoporosis en la medicina tradicional china. El rizoma de Drynaria fortunei, un helecho de la familia Polypodiaceae, ha sido registrado oficialmente en la Farmacopea China y se ha empleado históricamente en la herbolaria clásica china como tónico para los huesos y el riñón, utilizado para fortalecer tendones y huesos, aliviar el dolor de fracturas y favorecer la curación. Las preparaciones tradicionales consistían típicamente en decocciones del rizoma seco. La neoeriocitrina, junto con la naringina, se encuentra entre los constituyentes flavonoides responsables de la actividad osteogénica atribuida a esta hierba en el contexto tradicional.

3.2 Especies de Citrus en las tradiciones mediterránea y asiática

Los frutos cítricos y sus preparaciones han sido centrales tanto en las tradiciones medicinales mediterránea como asiática durante siglos. La naranja amarga (Citrus aurantium), que contiene neoeriocitrina, se utilizó en la medicina ayurvédica y china tradicional como tónico digestivo, y en la medicina popular europea para afecciones como la indigestión y los trastornos nerviosos. La bergamota (Citrus bergamia), originaria de Calabria, en el sur de Italia, tiene una historia de uso en la medicina popular para la fiebre, las infecciones y las molestias digestivas. El árbol Citrus bergamia, perteneciente a la familia Rutaceae, se encuentra específicamente en la región de Calabria debido a su clima único, adecuado para su crecimiento. Los aceites esenciales de la cáscara de bergamota están bien caracterizados y se utilizan ampliamente en productos que van desde la industria alimentaria hasta la farmacéutica y cosmética. El jugo de bergamota y sus fracciones ricas en polifenoles han transitado más recientemente del uso tradicional a las aplicaciones nutracéuticas en el contexto de la salud cardiovascular.

4. Constituyentes activos y farmacología estructural

El perfil farmacológico de la neoeriocitrina está determinado por la disposición específica de sus partes constituyentes: el núcleo de flavanona (eriodictiol) y el resto de azúcar neohesperidósido unido. Se consideran varias características estructurales críticas para sus actividades biológicas, en particular sus efectos antioxidantes y antiinflamatorios.

El anillo B catecol (configuración 3′,4′-dihidroxi) es el principal farmacóforo antioxidante. Más allá de esto, el grupo carbonilo en C-4, el hidroxilo en C-5 y el doble enlace entre C-2 y C-3 (ausente en el núcleo de flavanona saturada de la neoeriocitrina, pero presente en ciertos metabolitos) definen en conjunto su capacidad de donación de electrones y su capacidad de quelación de metales. La glucosilación en la posición C-7 modula el perfil de solubilidad en agua y absorción en comparación con la aglicona libre, el eriodictiol.

4.1 Relación con el eriodictiol (aglicona)

El eriodictiol, la aglicona producida tras la hidrólisis del resto de azúcar de la neoeriocitrina, es en sí mismo biológicamente activo y se cree que es la forma circulante principal tras la ingestión oral. En el caso de la neoeriocitrina, los estudios preclínicos, principalmente en modelos de rata, han comenzado a esclarecer sus propiedades farmacocinéticas. Tras la administración oral, el compuesto se absorbe desde el tracto gastrointestinal. Sin embargo, como muchos glucósidos flavonoides, se considera que su absorción directa en su forma original es limitada. En cambio, es probable que sea hidrolizado por enzimas intestinales y por la microbiota intestinal hasta su forma de aglicona, el eriodictiol, que luego se absorbe con mayor facilidad.

5. Mecanismos de acción

5.1 Actividad antioxidante

La neoeriocitrina demuestra una actividad antioxidante significativa, captando radicales DPPH en aproximadamente un 17% y radicales superóxido en un 48% en ensayos libres de células, además de reducir la oxidación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en modelos ex vivo. Estudios que utilizaron naringina, neoeriocitrina y rutina reportaron que estos compuestos tienen actividad antioxidante en modelos antioxidantes in vitro mediante los ensayos de beta-caroteno–ácido linoleico, DPPH, superóxido y LDL de hámster.

En el ensayo ORAC (capacidad de absorbancia de radicales de oxígeno), que mide la captación de radicales peroxilo mediante transferencia de átomos de hidrógeno (HAT), la neoeriocitrina alcanza una IC₅₀ de aproximadamente 0,5 μM, significativamente más baja (lo que indica mayor potencia) que el trolox (un análogo de la vitamina E) a concentraciones equivalentes. Ensayos adicionales confirman su poder antioxidante reductor férrico (FRAP) y su captación de ABTS, mostrando la neoeriocitrina de manera consistente los valores de IC₅₀ más bajos entre los flavonoides cítricos evaluados, lo que destaca su capacidad superior de donación de electrones independientemente del tipo de radical.

5.2 Señalización osteogénica

La neoeriocitrina exhibe efectos osteogénicos al potenciar la proliferación y la actividad de la fosfatasa alcalina en células precursoras de osteoblastos MC3T3-E1, junto con la regulación al alza de marcadores de diferenciación, incluidos Runx2, colágeno tipo I y osteocalcina. En el contexto de las vías de señalización, la neoeriocitrina reguló al alza marcadores osteogénicos clave (Runx2, colágeno I y OCN) en MC3T3-E1, contrarrestó la supresión de la osteogénesis mediada por PD98059 (un inhibidor de ERK) y moduló la remodelación ósea al regular a la baja SOST y RANKL en células similares a osteocitos. En el mecanismo caracterizado más recientemente, la neoeriocitrina potencia la osteogénesis en células madre pulpares dentales humanas (hDPSC) y la regeneración ósea al dirigirse a Beclin1 para inhibir su degradación mediada por ubiquitinación, estabilizando así Beclin1 y aumentando su abundancia proteica.

5.3 Mecanismos neuroprotectores: vías colinérgica y MAPK

La neoeriocitrina inhibe la fosforilación de la proteína cinasa activada por mitógenos P38, reduce la actividad de la acetilcolinesterasa (AChE) y aumenta la actividad de la colina acetiltransferasa (ChAT). La neoeriocitrina también reduce la apoptosis e induce autofagia. Estas acciones duales —la inhibición de la enzima que degrada la acetilcolina y la supresión de la vía proinflamatoria p38 MAPK— sitúan a la neoeriocitrina dentro de un marco mecanístico relevante para la patología de la enfermedad de Alzheimer. La toxicidad del amiloide beta (Aβ), el aumento de la expresión de RAGE, la hiperfosforilación de tau, la inducción de apoptosis y la autofagia desregulada se encuentran entre los mecanismos explicados en parte por la activación de la señalización MAPK, siendo p38 MAPK el regulador más esencial de la toxicidad inducida por Aβ dentro de esta familia.

5.4 Mecanismos antiinflamatorios

Como flavanona cítrica con una aglicona portadora de catecol, la neoeriocitrina está estructuralmente predispuesta a inhibir mediadores proinflamatorios. Los flavonoides cítricos son compuestos altamente bioactivos que ejercen numerosos beneficios para la salud, incluidas actividades anticancerígena, antioxidante, antimicrobiana, antiinflamatoria, mitoprotectora y neuroprotectora. La investigación sobre su bioactividad de amplio espectro experimentó un renacimiento a principios de la década de 2000 y se aceleró aún más tras el COVID-19. La modulación de la fosforilación de p38 MAPK por el compuesto, documentada en estudios basados en células, es un mecanismo reconocido para atenuar la inflamación impulsada por citocinas. Aún no se han realizado estudios clínicos en humanos que investiguen directamente la eficacia antiinflamatoria de la neoeriocitrina como compuesto aislado.

6. Evidencia científica por área de uso

6.1 Salud ósea y osteogénesis

Evidencia preclínica (basada en células) — Fuerza: Moderada (solo en células/animales; sin ensayos en humanos)

La actividad farmacológica más rigurosamente estudiada de la neoeriocitrina es su efecto osteogénico. El estudio in vitro fundamental se publicó en Phytomedicine (Li, Zeng y Cai, 2011): la neoeriocitrina, un compuesto aislado del rizoma de Drynaria, mostró mejor actividad que la naringina en la proliferación y la diferenciación osteogénica en MC3T3-E1. La naringina se considera el principal compuesto activo del rizoma de Drynaria, utilizado comúnmente en el tratamiento de la osteoporosis en la medicina tradicional china. El estudio encontró que tanto la neoeriocitrina como la naringina exhibieron el mejor efecto sobre la proliferación y la diferenciación osteogénica a una concentración de 2 μg/ml. La neoeriocitrina mejoró de manera más significativa la proliferación y la actividad de la fosfatasa alcalina (ALP), además de regular al alza la expresión de Runx2, COL I y OCN en un 56%, 37% y 14%, respectivamente, en comparación con la naringina. Además, la neoeriocitrina pudo revertir en cierta medida la inhibición de la diferenciación celular inducida por PD98059. Los autores concluyeron que la neoeriocitrina puede ser un nuevo fármaco candidato prometedor para el tratamiento de la osteoporosis.

Un estudio más reciente (2025), publicado en Advanced Science, extendió este trabajo a células madre pulpares dentales humanas (hDPSC) y llevó la investigación a modelos animales: el estudio examinó el impacto de la neoeriocitrina en la diferenciación osteogénica de las hDPSC y sus mecanismos de regeneración ósea. La neoeriocitrina potenció eficazmente la diferenciación osteogénica de las hDPSC in vitro y favoreció la regeneración ósea en defectos calvariales de rata in vivo. El perfilado de proteoma térmico reveló que la neoeriocitrina se une directamente a Beclin1, lo que se validó mediante ensayo de desplazamiento térmico celular, acoplamiento molecular y dinámica molecular. Este estudio también cuantificó la concentración óptima: 5 μM de neoeriocitrina resultó ser la concentración más potente para potenciar los marcadores osteogénicos, la actividad de mineralización y la inducción eficaz de la autofagia.

Resumen de la evidencia: Toda la evidencia sobre la osteogénesis de la neoeriocitrina como compuesto aislado proviene de cultivos celulares in vitro (preosteoblastos murinos MC3T3-E1, células madre pulpares dentales humanas) y de un modelo de defecto calvarial en rata. Ningún ensayo clínico en humanos ha evaluado la neoeriocitrina para la salud ósea como ingrediente aislado. La evidencia es preliminar, pero mecanísticamente consistente.

6.2 Salud cardiovascular y dislipidemia

Evidencia: existen datos de ensayos clínicos en humanos, pero para extractos de bergamota con múltiples flavonoides estandarizados para contener neoeriocitrina, no para la neoeriocitrina de forma aislada.

El beneficio de la bergamota sobre los lípidos séricos puede atribuirse a las altas cantidades de flavonoides contenidos en el jugo de fruta de bergamota, incluyendo neoeriocitrina, neohesperidina y naringina. Se ha reportado que varios constituyentes, incluidos naringina, neoeriocitrina y rutina, provenientes de la bergamota, reducen la oxidación de las partículas LDL. Estudios que utilizaron naringina, neoeriocitrina y rutina reportaron actividad antioxidante en modelos antioxidantes in vitro utilizando los ensayos de beta-caroteno–ácido linoleico, DPPH, superóxido y LDL de hámster.

Un ensayo clínico abierto investigó un extracto estandarizado de flavonoides de bergamota: se incluyeron ochenta sujetos (42 hombres y 38 mujeres, edad media: 55 ± 13 años) con hipercolesterolemia moderada (concentraciones plasmáticas de colesterol LDL entre 160 y 190 mg/dL). Los sujetos recibieron 150 mg de flavonoides de bergamota (estandarizados para contener 16% de neoeriocitrina, 47% de neohesperidina y 37% de naringina) diariamente durante 6 meses. El grupo con bergamota mostró una disminución del colesterol total de 255 a 224, del colesterol LDL de 159 a 132 y de los triglicéridos de 159 a 133. Se observó un aumento del HDL con la bergamota, de 50 a 54.

Limitación: Se trató de un ensayo abierto (no cegado) que utilizó un extracto con múltiples flavonoides. La contribución específica de la neoeriocitrina a estos resultados no se puede aislar de la de la neohesperidina, la naringina u otros constituyentes concomitantes del extracto de bergamota. Ningún ensayo clínico ha evaluado la neoeriocitrina pura de forma aislada para desenlaces cardiovasculares.

6.3 Neuroprotección e investigación sobre la enfermedad de Alzheimer

Evidencia: preclínica (in vitro/células); sin ensayos clínicos en humanos. Fuerza: Débil (etapa temprana).

La neoeriocitrina se ha investigado como agente neuroprotector de acción dual, dirigido al déficit colinérgico y la neuroinflamación asociados con la enfermedad de Alzheimer. La neoeriocitrina se describe como un potente inhibidor de la acetilcolinesterasa (AChE) y muestra actividad sobre la proliferación y la diferenciación osteogénica en MC3T3-E1. Sus acciones neuroprotectoras reportadas en la literatura basada en células incluyen: la neoeriocitrina inhibe la fosforilación de p38 MAPK, reduce la actividad de la acetilcolinesterasa (AChE) y aumenta la actividad de la colina acetiltransferasa (ChAT). La neoeriocitrina reduce la apoptosis e induce autofagia. La neoeriocitrina puede utilizarse para la investigación de la osteoporosis y la enfermedad de Alzheimer.

La importancia de estos objetivos en la enfermedad de Alzheimer está establecida en la literatura más amplia. La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por la formación de agregados de amiloide β y de proteína tau en el cerebro, neuroinflamación, alteración de la neurotransmisión colinérgica y estrés oxidativo, lo que resulta en la pérdida gradual de neuronas y de la función neuronal, que conduce a déficits cognitivos y de memoria. La inhibición de la AChE es el mecanismo de acción de los fármacos aprobados contra el Alzheimer (donepezilo, rivastigmina, galantamina). La toxicidad del amiloide beta, el aumento de la expresión de RAGE, la hiperfosforilación de tau y la autofagia desregulada se encuentran entre otros mecanismos de la enfermedad explicados en parte por la activación de la señalización p38 MAPK; p38 MAPK es el regulador más esencial de la toxicidad inducida por Aβ dentro de esta familia de cinasas.

Resumen: La evidencia actual sobre los efectos neuroprotectores de la neoeriocitrina se limita a estudios basados en células. No se han publicado estudios en animales in vivo específicamente para la neoeriocitrina en modelos de enfermedad neurológica, ni ensayos en humanos. Los objetivos mecanísticos son científicamente plausibles, pero la traducción clínica aún no se ha demostrado.

6.4 Actividad antimicrobiana

Evidencia: solo in vitro. Fuerza: Muy preliminar.

La neoeriocitrina se ha incluido en paneles de flavonoides cítricos evaluados por su actividad antimicrobiana. Entre todos los flavonoides probados (incluidos neohesperidina, hesperetina, neoeriocitrina, eriodictiol, naringina y naringenina), el eriodictiol mostró la mayor actividad antimicrobiana contra bacterias gramnegativas, con CIM en el rango de 250–800 μg/mL. Se observó sinergismo entre el eriodictiol y la hesperetina contra E. coli y S. enterica, y entre el eriodictiol y la naringenina contra S. enterica y P. putida. Cabe destacar que el eriodictiol (la aglicona de la neoeriocitrina) mostró una potencia antimicrobiana superior en comparación con la neoeriocitrina misma, con un aumento de la potencia antimicrobiana tras la desglucosilación enzimática. Esto indica que la neoeriocitrina podría actuar en parte como un profármaco, con su aglicona portando la actividad antimicrobiana principal.

Resumen: Los datos antimicrobianos de la neoeriocitrina son únicamente in vitro, y el compuesto parece ser menos potente en este aspecto que su aglicona, el eriodictiol. No se dispone de datos en animales ni en humanos.

6.5 Efectos antioxidantes en el contexto de la LDL y el estrés oxidativo cardiovascular

La neoeriocitrina es un flavonoide que se ha encontrado en C. paradisi y posee actividades antioxidante y osteogénica. Inhibe la producción de radicales DPPH en un 17,2% y la formación de radicales superóxido en un 48,3% en ensayos libres de células, además de reducir la tasa de oxidación de LDL ex vivo en plasma de hámster aislado. Los datos de oxidación de LDL ex vivo representan la aproximación preclínica más cercana a un desenlace de relevancia cardiovascular, pero no constituyen evidencia proveniente de sujetos humanos.

7. Farmacocinética y metabolismo

La neoeriocitrina, como glucósido de tipo neohesperidósido, experimenta un procesamiento mediado por la microbiota intestinal antes de su absorción sistémica. Los estudios preclínicos, principalmente en modelos de rata, han comenzado a esclarecer sus propiedades farmacocinéticas. Tras la administración oral, el compuesto se absorbe desde el tracto gastrointestinal. Sin embargo, como muchos glucósidos flavonoides, se considera que su absorción directa en su forma original es limitada. En cambio, es probable que sea hidrolizado por enzimas intestinales y por la microbiota intestinal hasta su forma de aglicona, el eriodictiol, que luego se absorbe con mayor facilidad.

Los conocimientos sobre el metabolismo de glucósidos de eriodictiol estructuralmente análogos permiten prever lo que probablemente ocurre con la neoeriocitrina. Cada vez hay más evidencia de que la actividad biológica de la eriocitrina está estrechamente relacionada con sus metabolitos. Estudios farmacocinéticos han mostrado que se encontraron múltiples metabolitos de la eriocitrina en la sangre, las heces, la orina y diversos órganos de ratas tras la intervención dietética con eriocitrina, y se han identificado el eriodictiol, la hesperetina y la homoeriodictiol como los principales metabolitos. La eriocitrina puede metabolizarse primero a eriodictiol y, luego, experimentar un metabolismo de fase II, como glucuronidación, sulfatación y metilación, produciendo así hesperetina, homoeriodictiol, eriodictiol-O-glucurónido y otros compuestos.

Un estudio anterior identificó los productos de la eriocitrina metabolizados por bacterias intestinales derivadas del intestino humano in vitro, demostrando que la eriocitrina puede metabolizarse a eriodictiol por bacterias intestinales como Bacteroides, Bifidobacterium y Enterobacter. Dada la similitud estructural entre la eriocitrina y la neoeriocitrina (ambas son glucósidos de eriodictiol que difieren solo en el resto de azúcar), el modelo predominante es una vía metabólica paralela mediante la escisión intestinal del neohesperidósido para liberar eriodictiol. Se ha desarrollado un método sensible de UPLC-MS/MS para la determinación simultánea de neoeriocitrina y naringina en plasma de rata, que se aplicó con éxito al estudio farmacocinético de la neoeriocitrina y la naringina en ratas tras la administración oral de una formulación compuesta china, el Gushudan.

En cuanto a la cantidad de aglicones de flavanona específicos absorbidos a partir del jugo de bergamota en humanos, los derivados de eriodictiol representaron el 24% de la composición de flavanonas. Se identificaron hasta 12 metabolitos de flavanona estructuralmente relacionados en muestras de plasma y orina tras el consumo de jugo de bergamota. La biodisponibilidad oral global de glucósidos estrechamente relacionados (como la eriocitrina) se ha medido como muy baja (menos del 1%) en estudios farmacocinéticos en ratas, lo que refleja una absorción gastrointestinal limitada de la forma intacta del glucósido.

8. Formas de dosificación y dosis reportadas

No existen pautas de dosificación establecidas para la neoeriocitrina como suplemento aislado. Las dosis descritas en la literatura científica se refieren ya sea a estudios basados en células con el compuesto aislado, o bien a extractos de bergamota con múltiples ingredientes estandarizados a un porcentaje de neoeriocitrina. Las siguientes dosis se han reportado en contextos de investigación específicos:

• Estudios osteogénicos basados en células (in vitro): Tanto la neoeriocitrina como la naringina exhibieron el mejor efecto sobre la proliferación y la diferenciación osteogénica a una concentración de 2 μg/ml en células MC3T3-E1.
• Estudios en células madre pulpares dentales humanas (in vitro): 5 μM de neoeriocitrina resultó ser la concentración más potente para potenciar los marcadores osteogénicos, la actividad de mineralización y la inducción eficaz de la autofagia.
• Ensayo clínico con extracto de bergamota estandarizado para contener neoeriocitrina: Los sujetos recibieron 150 mg de flavonoides de bergamota (estandarizados para contener 16% de neoeriocitrina, 47% de neohesperidina y 37% de naringina) diariamente durante 6 meses.
• Formulación del estudio farmacocinético en rata (Gushudan): Se obtuvieron curvas de calibración lineales de la neoeriocitrina en el rango de concentraciones de 15,0–960 ng/mL en plasma de rata tras la administración oral.

La neoeriocitrina está disponible comercialmente como estándar analítico de grado investigación, típicamente con purezas ≥99% por HPLC, y se incorpora como coconstituyente minoritario en suplementos estandarizados de la fracción de polifenoles de bergamota (BPF). También es un componente de extractos estandarizados de flavonoides de limón (por ejemplo, ERIOMIN™), donde coexiste con eriocitrina, eriodictiol y compuestos relacionados. El componente de neoeriocitrina puede tener la estructura eriodictiol-7-O-neohesperidósido y puede estar presente en tales formulaciones en concentraciones de al menos 0,1–20% p/p.

9. Consideraciones de seguridad

No se han identificado estudios dedicados de seguridad o toxicología para la neoeriocitrina como ingrediente aislado en la literatura revisada por pares publicada. Los siguientes puntos reflejan la información disponible en las fuentes consultadas:

9.1 Seguridad de las plantas de origen

La bergamota cítrica es, en general, segura para el consumo de la mayoría de las personas. Según el Botanical Safety Handbook, la bergamota cítrica se encuentra en la categoría más segura para las plantas medicinales (Clase 1) y tiene un potencial muy bajo de interacciones planta-fármaco (Clase A). Esta clasificación se refiere a la preparación de la planta entera/alimento, no a la neoeriocitrina aislada.

9.2 Consideraciones de fototoxicidad (contexto de la bergamota)

Existen posibles efectos fototóxicos (sensibilidad a la luz solar) y carcinogénicos derivados de las furocumarinas presentes en la naranja de bergamota. Estos problemas pueden mitigarse mediante el uso de aceite de bergamota libre de furocumarinas, que es la variedad más común hoy en día. Este riesgo de fototoxicidad se atribuye a los compuestos furocumarínicos (por ejemplo, la bergapteno), no a la neoeriocitrina en sí misma. La neoeriocitrina es un glucósido de flavanona químicamente no relacionado con las furocumarinas.

9.3 Sensibilidad a la luz (estabilidad física)

Como compuesto, la neoeriocitrina es sensible a la luz. El material de grado analítico y de investigación se almacena en condiciones de oscuridad para evitar la fotodegradación; esto es una característica de estabilidad física más que una preocupación de seguridad para el uso humano.

9.4 Designación de uso en investigación

Los proveedores comerciales de neoeriocitrina aislada señalan que el compuesto se proporciona únicamente para fines de investigación y no está aprobado ni etiquetado para uso terapéutico humano como agente farmacéutico aislado.

9.5 Interacciones farmacológicas (inferidas de la clase de flavonoides cítricos)

Como flavonoide cítrico, la neoeriocitrina está presente en frutos que, en la clase más amplia, se han asociado con interacciones con las enzimas metabolizadoras de fármacos del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Sin embargo, las interacciones relevantes con CYP3A4 más destacadas en los cítricos se atribuyen a las furanocumarinas (en la toronja) y a flavonoides específicos como la naringenina, no específicamente demostradas para la neoeriocitrina como compuesto aislado. No se identificaron datos directos de interacciones farmacológicas para la neoeriocitrina aislada en las fuentes revisadas.

10. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas

• Musculoesquelético / óseo: diferenciación osteogénica y proliferación en modelos preclínicos; utilidad propuesta en la investigación de la osteoporosis.
• Cardiovascular: reducción de la oxidación de LDL (ex vivo); asociación como constituyente de extractos de bergamota que muestran efectos hipolipemiantes en ensayos en humanos (formulaciones con múltiples ingredientes).
• Neurológico: inhibición propuesta de la AChE y supresión de p38 MAPK relevantes para modelos de la enfermedad de Alzheimer; solo preclínico.
• Antimicrobiano: actividad in vitro demostrada, principalmente a través de su aglicona; sin datos clínicos.
• Antioxidante / estrés oxidativo: bien caracterizado en ensayos libres de células y ex vivo.

11. Resumen de la calidad de la evidencia

La base de evidencia general para la neoeriocitrina como compuesto aislado de uso clínico se encuentra en etapa temprana. La evidencia mecanística más sólida se relaciona con la actividad osteogénica, respaldada por dos series independientes de experimentos in vitro utilizando líneas celulares de osteoblastos establecidas (MC3T3-E1) y, en el trabajo más reciente (2025), células madre pulpares dentales humanas con datos confirmatorios in vivo en ratas. La evidencia de ensayos clínicos en humanos existe únicamente para extractos de bergamota con múltiples ingredientes, en los que la neoeriocitrina es una de varias flavanonas coexistentes; atribuir los efectos cardioprotectores observados exclusiva o principalmente a la neoeriocitrina a partir de estos ensayos no está científicamente justificado. La evidencia neuroprotectora y antimicrobiana se limita a estudios basados en células. No se han publicado ensayos controlados aleatorizados, revisiones sistemáticas ni evaluaciones regulatorias centradas en la neoeriocitrina como ingrediente independiente.

Referencias

• Wikipedia — Neoeriocitrin
• PubChem CID 114627 — Neoeriocitrin (NIH/NLM)
• Cayman Chemical — Neoeriocitrin (CAS 13241-32-2) Product Entry
• Li L, Zeng Z, Cai G. Comparison of neoeriocitrin and naringin on proliferation and osteogenic differentiation in MC3T3-E1. Phytomedicine. 2011;18(11):985–989. (PubMed PMID: 21741227)
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