Nattokinasa

Nattoquinasa

1. Identidad: nombres químicos, estructura y origen natural

La subtilisina NAT, comúnmente conocida como "nattoquinasa", es una enzima fibrinolítica producida por la cepa bacteriana Bacillus subtilis var. natto, que desempeña un papel central en la fermentación de la soja para producir el popular alimento japonés natto. A pesar de su nombre, la nattoquinasa no es una enzima quinasa, sino una serina proteasa extracelular de la familia de las subtilisinas (99.5% idéntica a la subtilisina E). Recibe su nombre por ser una enzima producida por nattōkin (japonés: 納豆菌). Esta enzima se conoce como subtilisina NAT (S08.044) en la base de datos MEROPS. Entre sus sinónimos se incluyen nattoquinasa, subtilisina QK y subtilisina QK02.

La nattoquinasa es una cadena polipeptídica única compuesta por 275 aminoácidos con un peso molecular de 27,724, que muestra una fuerte actividad fibrinolítica. El gen codifica un prepropéptido con un péptido señal y un propéptido inhibidor antes de la cadena enzimática principal (residuos 107–381, masa molecular teórica de 27,726.74). La proteína madura tiene un peso molecular de aproximadamente 27.7 kDa y un pI de 6.6.

La nattoquinasa es una enzima serina proteasa obtenida del natto, un alimento tradicional japonés producido a partir de soja fermentada con Bacillus subtilis, donde la enzima desempeña un papel clave en la degradación de proteínas durante la fermentación. Bacillus subtilis es una bacteria grampositiva, con forma de bastón y formadora de endosporas, ampliamente estudiada para la producción industrial de enzimas. Su seguridad, su facilidad de manipulación genética y su eficiente secreción de proteínas la han consolidado como un organismo importante en la biotecnología microbiana. Debido a su estatus de "generalmente reconocido como seguro" (GRAS, por sus siglas en inglés) y a su presencia natural en alimentos fermentados, B. subtilis constituye un huésped favorable para la producción de compuestos bioactivos, incluidas enzimas terapéuticas como la nattoquinasa.

Enzimas fibrinolíticas similares se encuentran en otros alimentos fermentados tradicionales, entre ellos el chungkook-jang en Corea, el douchi en China, el thua nao en Tailandia y el tempeh en Indonesia. La tecnología de fermentación se utiliza para fabricar suplementos de nattoquinasa formulados en polvos, píldoras y cápsulas, solos o combinados con otros ingredientes. Históricamente, la nattoquinasa se extraía directamente del natto, pero hoy en día la misma molécula puede producirse de manera más eficiente mediante métodos recombinantes y en cultivo por lotes.

2. Uso tradicional e histórico

El natto es un alimento tradicional japonés que se ha consumido durante al menos 1,000 años. Su consumo varió geográficamente, con diferencias relacionadas con el proceso histórico de fermentación —por ejemplo, el método tradicional de envoltura en paja, que conservaba una mayor actividad de nattoquinasa. Tradicionalmente, los niños japoneses han comido natto desde la primera infancia, y se recomienda ampliamente como alimento complementario debido a su alto contenido proteico y fácil digestibilidad. Según datos de encuestas, aproximadamente el 70% de las familias japonesas consume natto más de tres veces por semana, lo que constituye un patrón natural y continuo de ingesta de nattoquinasa.

Se cree que el natto tiene múltiples beneficios para la salud y se ha convertido en un remedio popular para las enfermedades cardíacas y la fatiga en la cultura japonesa. El alimento se prepara tradicionalmente fermentando soja hervida envuelta en paja de arroz, que alberga de forma natural esporas de Bacillus subtilis. El producto resultante se caracteriza por su textura pegajosa y filamentosa y su aroma penetrante, y se sirve convencionalmente con arroz como alimento de desayuno.

En 1980, Hiroyuki Sumi, un investigador japonés de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chicago, descubrió que el natto puede disolver fibrina artificial. Sumi y su equipo extrajeron del natto una enzima que degradaba no solo la fibrina, sino también un sustrato de plasmina. Denominó a esta nueva enzima fibrinolítica "nattoquinasa". Este descubrimiento formalizó siglos de conocimiento empírico japonés sobre los beneficios cardiovasculares populares del natto en un compuesto bioactivo específico e identificable.

En regiones donde el natto no forma parte de la dieta tradicional, como Europa y Estados Unidos, la nattoquinasa se obtiene principalmente en forma de suplementos. Sin embargo, persisten desafíos: una estandarización de dosis insuficiente, grandes diferencias en la actividad (FU) de los suplementos disponibles comercialmente, y algunos productos que no indican un título claro en su etiqueta.

3. Componentes clave y compuestos activos

La nattoquinasa en sí misma es el principal componente bioactivo de interés. Como se describió anteriormente, es una serina proteasa de 275 aminoácidos con un peso molecular de aproximadamente 27.7 kDa. Es importante señalar que el natto como alimento integral contiene compuestos bioactivos adicionales —en particular la vitamina K2 (menaquinona)— que son distintos de la nattoquinasa y que se eliminan o conservan en diversos grados durante la fabricación comercial de suplementos.

Las altas concentraciones de vitamina K2 en el natto pueden reducir el índice internacional normalizado (INR) cuando se coadministra con warfarina; esto también puede ocurrir con los suplementos de nattoquinasa si la vitamina K2 no se elimina durante el proceso de producción. Esta distinción es clínicamente importante: los suplementos de nattoquinasa purificados disponibles comercialmente varían ampliamente en cuanto a si han sido procesados para eliminar la vitamina K2.

4. Mecanismos de acción

4.1 Fibrinólisis directa

La nattoquinasa puede degradar los coágulos sanguíneos al hidrolizar directamente la fibrina y el sustrato de plasmina, convierte la prourocinasa endógena en urocinasa (uPA), degrada el PAI-1 (inhibidor del activador del plasminógeno-1) y aumenta el activador tisular del plasminógeno (t-PA), lo que favorece la actividad fibrinolítica.

Mediante un ensayo de lisis de coágulos in vitro, la escisión de fibrina reticulada por la nattoquinasa fue 6 veces más eficiente que la de la plasmina, medida por kcat/Km. A una razón molar equivalente de dosis (0.12 μmol/kg), la nattoquinasa es cuatro veces más eficaz que la plasmina para disolver un trombo en ratas in vivo. Estos datos sugieren que la nattoquinasa posee una fuerte actividad fibrinolítica tanto in vitro como in vivo.

4.2 Inactivación del PAI-1 y regulación positiva del tPA

La nattoquinasa no solo degrada la fibrina de manera directa y eficaz, sino que también aumenta la liberación de tPA, con el consiguiente aumento en la formación de plasmina. El inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) es el principal inhibidor del tPA y regula la actividad fibrinolítica en la cascada fibrinolítica. En un estudio que investigó el mecanismo por el cual la nattoquinasa ejerce su efecto fibrinolítico, la NK potenció la fibrinólisis mediante la escisión e inactivación del PAI-1. En este estudio se demostró que la NK escinde el PAI-1 recombinante procariótico activo en fragmentos de bajo peso molecular, además de potenciar la lisis del coágulo de fibrina inducida por el activador tisular del plasminógeno.

4.3 Activación de la prourocinasa

La nattoquinasa actúa directamente sobre la fibrina, el componente principal de los coágulos sanguíneos, descomponiéndola; activa la prourocinasa, un precursor de la urocinasa, una enzima trombolítica del organismo; y aumenta la cantidad de activador tisular del plasminógeno (t-PA) que produce la enzima trombolítica plasmina. Además, se ha comprobado que la nattoquinasa descompone el inhibidor trombolítico PAI-1, que dificulta la disolución de los coágulos sanguíneos, y tiene un efecto de acortamiento del tiempo de disolución de la euglobulina, potenciando así la actividad trombolítica.

4.4 Efectos sobre los factores de coagulación

En un estudio de dosis única en humanos, las concentraciones de dímero D a las 6 y 8 horas, y los productos de degradación de fibrina/fibrinógeno en sangre a las 4 horas tras la administración de nattoquinasa, se elevaron significativamente (p < 0.05). La actividad del factor VIII disminuyó a las 4 y 6 horas (p < 0.05), y la concentración de antitrombina en sangre fue mayor a las 2 y 4 horas (p < 0.05).

4.5 Mecanismos hipolipemiantes

La nattoquinasa ejerce efectos hipolipemiantes y antiaterogénicos al activar la lipasa sensible a hormonas (HSL), inhibir la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) y potenciar la actividad de la lipoproteína lipasa (LPL).

4.6 Actividad antiviral (preclínica)

El SARS-CoV-2 posee una proteína de espiga (proteína S), y la escisión de esta proteína es esencial para la entrada viral. En un estudio de laboratorio, cuando los lisados celulares transfectados con la proteína S se incubaron con nattoquinasa, la proteína S se degradó de manera dependiente de la dosis y del tiempo. El análisis de inmunofluorescencia mostró que la proteína S en la superficie celular se degradaba cuando se añadía nattoquinasa al medio de cultivo. Estos hallazgos sugieren que la nattoquinasa exhibe potencial para inhibir la infección por SARS-CoV-2 mediante la degradación de la proteína S. Esto sigue siendo únicamente investigación preclínica (basada en células), sin ensayos clínicos en humanos publicados sobre esta aplicación.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Fibrinólisis y efectos antitrombóticos

Se ha demostrado que incluso una sola dosis de nattoquinasa oral potencia la fibrinólisis y la anticoagulación en humanos. Además, la nattoquinasa afectó positivamente diversos parámetros reológicos sanguíneos de manera dependiente de la dosis, incluyendo la agregación plaquetaria, la agregación de glóbulos rojos, la viscosidad de la sangre total y la tensión vascular.

Se llevó a cabo un estudio de intervención cruzado, doble ciego y controlado con placebo sobre la nattoquinasa en 12 hombres jóvenes sanos. Tras la extracción de sangre basal, cada sujeto fue asignado aleatoriamente a recibir una dosis única de 2,000 FU de nattoquinasa o placebo, con el correspondiente cruce posterior. Los sujetos donaron muestras de sangre a las 2, 4, 6 y 8 horas tras la administración para el análisis de los parámetros de coagulación/fibrinólisis. Este estudio proporcionó la primera evidencia de la capacidad de la nattoquinasa para potenciar simultáneamente la fibrinólisis y la antitrombosis tras una dosis única de administración oral en humanos. Todos los datos sanguíneos que cambiaron tras la administración de nattoquinasa se mantuvieron dentro del rango normal.

Fuerza de la evidencia: Existe evidencia mecanicista y humana temprana consistente de que una dosis oral única de nattoquinasa altera de manera medible los parámetros fibrinolíticos en sujetos sanos. Sin embargo, los datos clínicos sobre los efectos fibrinolíticos y antitrombóticos de la nattoquinasa fueron escasos en el metaanálisis publicado en 2023, lo que limita el análisis cuantitativo de estos resultados. No se han realizado grandes ensayos controlados aleatorizados con criterios de valoración clínicos (por ejemplo, la reducción de eventos trombóticos).

5.2 Presión arterial (hipertensión)

En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, 86 participantes de entre 20 y 80 años de edad con una presión arterial sistólica (PAS) inicial no tratada de 130 a 159 mmHg recibieron nattoquinasa (2,000 FU/cápsula) o una cápsula de placebo durante 8 semanas. Setenta y tres sujetos completaron el protocolo. En comparación con el grupo control, los cambios netos en la PAS y en la presión arterial diastólica (PAD) fueron de −5.55 mmHg (IC del 95%, −10.5 a −0.57 mmHg; p < 0.05) y −2.84 mmHg (IC, −5.33 a −0.33 mmHg; p < 0.05), respectivamente, tras la intervención de 8 semanas. El cambio neto correspondiente en la actividad de la renina fue de −1.17 ng/mL/h en el grupo de nattoquinasa en comparación con el grupo control (p < 0.05).

Un metaanálisis de 2023 agrupó seis ensayos controlados aleatorizados con un total de 546 participantes. El análisis encontró reducciones estadísticamente significativas tanto en la presión arterial sistólica como en la diastólica con la suplementación de nattoquinasa, confirmando la dirección del efecto observada en los ensayos individuales. Los tamaños del efecto fueron modestos pero consistentes entre los estudios.

El metaanálisis concluyó que la nattoquinasa podría considerarse una herramienta adyuvante prometedora en el tratamiento de la hipertensión.

Fuerza de la evidencia: Moderada. La señal sobre la presión arterial se encuentra entre los hallazgos clínicos más consistentemente reproducidos para la nattoquinasa, respaldada por al menos un ECA de tamaño razonable y confirmada por un metaanálisis de 2023 de seis ECA. Sin embargo, los ensayos son de corta duración (típicamente 8 semanas), utilizan tamaños de muestra relativamente pequeños, y no se ha establecido si las reducciones de la presión arterial se traducen en una reducción de eventos cardiovasculares.

5.3 Aterosclerosis y modificación lipídica

En un estudio clínico con 1,062 participantes, se examinó la eficacia de la nattoquinasa en la aterosclerosis y la hiperlipidemia a una dosis de 10,800 FU/día tras 12 meses de administración oral. La nattoquinasa a 10,800 FU/día controló eficazmente la progresión de la aterosclerosis y la hiperlipidemia, con una mejora significativa en el perfil lipídico. Se observó una reducción significativa del grosor íntima-media de la arteria carótida y del tamaño de la placa carotídea, con tasas de mejora que oscilaron entre el 66.5 y el 95.4%.

Se determinó que la nattoquinasa era ineficaz para reducir los lípidos y suprimir la progresión de la aterosclerosis a una dosis de 3,600 FU/día. El efecto hipolipemiante fue más pronunciado en sujetos fumadores, bebedores de alcohol y en sujetos con un IMC más alto. El ejercicio regular potenció aún más los efectos de la nattoquinasa. La coadministración de vitamina K2 y aspirina junto con la nattoquinasa produjo un efecto sinérgico. No se registraron efectos adversos notables asociados con el uso de nattoquinasa.

En contraste, el metaanálisis de 2023 de seis ECA de menor duración encontró un panorama más matizado: una dosis diaria relativamente baja de suplementación con nattoquinasa no ejerció efectos positivos significativos sobre los niveles de colesterol total, LDL-C y HDL-C. Un ensayo clínico autocontrolado anterior también informó ausencia de efectos evidentes de la nattoquinasa (4,000 FU/día, 8 semanas) sobre los parámetros lipídicos, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con factores de riesgo cardiovascular. Estos hallazgos fueron inesperados e incongruentes con los resultados de varios experimentos en animales. Una posible explicación es que todos los ensayos incluidos utilizaron productos de nattoquinasa purificada, mientras que la mayoría de los estudios previos en animales utilizaron extractos crudos de natto que contenían agentes anticolesterol, como las isoflavonas de soja.

Fuerza de la evidencia: Mixta y dependiente de la dosis. El gran estudio con 1,062 participantes a 10,800 FU/día durante 12 meses mostró reducciones significativas en el grosor íntima-media carotídeo y en el área de la placa, así como mejoras lipídicas. Sin embargo, los ensayos más cortos a dosis más bajas (hasta 4,000–8,000 FU/día) no han replicado de manera confiable los efectos hipolipemiantes. El estudio con 1,062 participantes no se describió como un ensayo aleatorizado y controlado con placebo, y presenta limitaciones metodológicas. El conjunto de evidencia sobre la reducción de lípidos es actualmente de preliminar a moderada, y depende fuertemente de la dosis.

5.4 Factores de riesgo cardiovascular: resumen metaanalítico

En un metaanálisis de 2023, se comparó la suplementación con nattoquinasa como intervención para el manejo de los factores de riesgo cardiovascular con un placebo equivalente. La dosis diaria de nattoquinasa fue muy variable entre los ensayos incluidos, y osciló entre 1,200 y 8,000 FU. Todos los estudios incluidos evaluaron los riesgos potenciales de enfermedades cardiovasculares (ECV), incluidos los factores de coagulación y fibrinólisis sanguínea, los lípidos sanguíneos, la presión arterial y la glucosa en sangre.

La suplementación con nattoquinasa en dosis altas produjo reducciones estadísticamente significativas en la presión arterial sistólica y diastólica (DM = −2.32, IC del 95%: −2.72 a −1.92, p < 0.00001) en comparación con el placebo, y provocó un ligero aumento en la glucosa sanguínea (DM = 0.40, IC del 95%: 0.20 a 0.60, p < 0.0001). El grupo de nattoquinasa en dosis altas también presentó un colesterol total más elevado que las intervenciones de control, pero no se encontraron diferencias significativas en los niveles de HDL-C o LDL-C. No se encontró una correlación significativa entre la suplementación con nattoquinasa y los triglicéridos. No se reportaron eventos adversos notables en ninguno de los estudios incluidos debido a la ingesta de nattoquinasa.

5.5 Investigación neuroprotectora y sobre la enfermedad de Alzheimer

Más allá de sus aplicaciones cardiovasculares, investigaciones recientes han examinado un espectro más amplio de actividades biológicas atribuibles a la nattoquinasa, que abarca potentes efectos antiinflamatorios y antioxidantes, acciones neuroprotectoras relevantes para trastornos neurodegenerativos, incluida la enfermedad de Alzheimer, y posibles propiedades antivirales contra el SARS-CoV-2.

La ingesta de nattoquinasa ha producido resultados positivos en la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer (EA) en modelos de rata. La nattoquinasa es un producto natural con seguridad comprobada para el consumo humano tras su administración oral. En un estudio, los investigadores examinaron los efectos protectores de la nattoquinasa en un modelo de rata con EA inducida por cloruro de aluminio y D-galactosa, evaluando los efectos sobre el aprendizaje y la memoria, los niveles de Aβ en el líquido cefalorraquídeo, la concentración de aluminio y los niveles de β-amiloide mediante tinción histoquímica.

Fuerza de la evidencia: Altamente preliminar. Los efectos neuroprotectores se basan enteramente en modelos animales y estudios in vitro. No se han realizado ensayos clínicos en humanos sobre la nattoquinasa para la enfermedad de Alzheimer u otras afecciones neurodegenerativas.

6. Farmacocinética y biodisponibilidad

La cuestión de si la nattoquinasa, como enzima proteica de gran tamaño, sobrevive a la digestión gastrointestinal y se absorbe en una forma biológicamente activa ha sido una pregunta de investigación central. Su administración eficaz resulta exigente debido a problemas de estabilidad y biodisponibilidad, atribuibles a su alto peso molecular y a su naturaleza proteica.

Un estudio de dosis única evaluó la farmacocinética de la nattoquinasa oral (cápsulas que contenían aproximadamente 100 mg de nattoquinasa [2,000 FU]) en 11 voluntarios sanos. Las concentraciones séricas máximas se alcanzaron a las 13.3 ± 2.5 horas tras la administración. Dado que la nattoquinasa se detectó en el suero mediante un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) que utiliza un anticuerpo policlonal que reacciona tanto con la nattoquinasa como con sus metabolitos, no está claro si la nattoquinasa detectada en este estudio era biológicamente activa.

Un artículo de 2013 informó que, tras la ingestión de nattoquinasa por voluntarios humanos, esta puede detectarse en sangre mediante ELISA. Sin embargo, esto no constituye una prueba suficiente de que la nattoquinasa se absorba en una forma funcional, ya que el ELISA reacciona con frecuencia de forma cruzada con versiones digeridas de un antígeno.

Ero y colaboradores presentaron los primeros datos de biodisponibilidad de la nattoquinasa en humanos mediante ELISA, demostrando actividad sérica de nattoquinasa entre las 2 y las 24 horas en sujetos sanos tras la administración de 2,000 FU. Los datos de un estudio cruzado posterior, que confirmó un aumento de la fibrinólisis y de los parámetros anticoagulantes entre las 2 y las 8 horas tras la ingesta de nattoquinasa, son consistentes con estos resultados farmacocinéticos.

La evidencia indirecta pero convincente de que los parámetros fibrinolíticos cambian de manera medible en la sangre humana tras la administración oral sugiere firmemente que ocurre algún grado de absorción funcionalmente activa —o una cascada sistémica funcionalmente equivalente— tras la ingestión, aunque el mecanismo preciso de acción en la interfase intestino-sangre siga siendo objeto de investigación.

7. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios

La actividad de la nattoquinasa se estandariza en unidades fibrinolíticas (FU), una medida de la capacidad de la enzima para lisar la fibrina in vitro. Las siguientes dosis se han reportado específicamente en estudios clínicos revisados por pares:

• 2,000 FU/cápsula una vez al día durante 8 semanas — utilizada en el ensayo principal aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo sobre la presión arterial (86 participantes con prehipertensión o hipertensión de etapa 1).
• Dosis única de 2,000 FU — utilizada en un estudio cruzado, doble ciego y controlado con placebo en 12 hombres jóvenes sanos para medir parámetros fibrinolíticos y anticoagulantes agudos.
• 4,000 FU/día durante 8 semanas — reportada en un ensayo clínico autocontrolado que evaluó los parámetros lipídicos en voluntarios sanos y pacientes con factores de riesgo cardiovascular, donde no se observó un efecto evidente sobre los lípidos.
• 10,800 FU/día durante 12 meses — utilizada en el gran estudio clínico con 1,062 participantes sobre aterosclerosis e hiperlipidemia.
• 3,600 FU/día durante 12 meses — también evaluada en el mismo estudio, resultando ineficaz para reducir los lípidos y suprimir la progresión de la aterosclerosis.
• La dosis diaria de nattoquinasa en los ensayos incluidos en el metaanálisis de 2023 fue muy variable, con un rango de 1,200 a 8,000 FU.
• El consumo de 10 mg/kg/día de nattoquinasa durante 4 semanas fue bien tolerado por voluntarios humanos sanos en una evaluación toxicológica.

En regiones donde el natto no forma parte de la dieta tradicional, los desafíos incluyen una estandarización de dosis insuficiente y grandes diferencias en la actividad (FU) de los suplementos disponibles comercialmente, con algunos productos que no indican un título claro en su etiqueta.

8. Sistemas corporales asociados con la nattoquinasa

La nattoquinasa, una proteasa alcalina de 275 residuos de aminoácidos con un peso molecular de aproximadamente 28 kDa, es el ingrediente más activo del natto. Posee una potente actividad fibrinolítica/antitrombótica; y, tanto en estudios en animales como en humanos, la nattoquinasa también presenta acciones antihipertensivas, antiateroscleróticas, hipolipemiantes, antiplaquetarias/anticoagulantes y neuroprotectoras. Todas estas acciones farmacológicas son relevantes para la prevención y el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.

Los sistemas corporales para los cuales existe evidencia —en un rango de calidad que va desde estudios in vitro hasta estudios clínicos— incluyen:

• Sistema cardiovascular: Fibrinólisis, disolución de trombos, actividad antitrombótica, regulación de la presión arterial, salud vascular (grosor íntima-media carotídeo y placa).
• Sistema hematológico: Efectos sobre los factores de coagulación (factor VIII, fibrinógeno, antitrombina), agregación plaquetaria, agregación de glóbulos rojos y viscosidad de la sangre total.
• Sistema metabólico: Modulación lipídica (colesterol total, LDL, HDL, triglicéridos) a través de la inhibición de la HMG-CoA reductasa y la activación de la lipoproteína lipasa (establecido principalmente en estudios en animales y en estudios observacionales de mayor tamaño).
• Sistema neurológico: Degradación de beta-amiloide y efectos neuroprotectores en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer (únicamente preclínico).
• Inmunológico/antiviral (preclínico): Degradación de la proteína de espiga del SARS-CoV-2 in vitro.

9. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas

9.1 Perfil toxicológico general

La nattoquinasa no fue mutagénica ni clastogénica in vitro, y no se observaron efectos adversos en estudios de toxicidad subcrónica de 28 y 90 días realizados en ratas Sprague-Dawley a dosis de hasta 167 mg/kg/día y 1,000 mg/kg/día, respectivamente. Los ratones inoculados con la cepa bacteriana productora de la enzima no mostraron signos de toxicidad. Estos hallazgos sugieren que el consumo oral de nattoquinasa presenta un bajo riesgo toxicológico. El NOAEL (nivel sin efecto adverso observado) oral subcrónico de 90 días para la nattoquinasa en ratas Sprague-Dawley machos y hembras es de 1,000 mg/kg/día, la dosis más alta evaluada.

Los ensayos clínicos han confirmado la seguridad en humanos; en personas sanas que toman nattoquinasa durante períodos prolongados, la incidencia de reacciones adversas es muy baja, con episodios ocasionales de malestar gastrointestinal leve, como distensión abdominal o eructos, que se resuelven con un ajuste de la dosis.

9.2 Interacción con agentes anticoagulantes y antiplaquetarios

La nattoquinasa presenta efectos farmacológicos que podrían aumentar el riesgo de sangrado cuando se administra junto con agentes anticoagulantes y antiplaquetarios. Las altas concentraciones de vitamina K2 en el natto pueden reducir el INR cuando se coadministra con warfarina; esto también puede ocurrir con los suplementos de nattoquinasa si la vitamina K2 no se elimina durante el proceso de producción.

La combinación de nattoquinasa con anticoagulantes como la warfarina o los anticoagulantes orales directos genera un riesgo aditivo de sangrado. La nattoquinasa potencia la fibrinólisis y reduce los factores de coagulación —efectos que se suman a los de los medicamentos anticoagulantes, dando lugar a una mayor probabilidad de complicaciones hemorrágicas que cualquiera de los dos agentes por separado.

Existe un riesgo teórico de sangrado, basado en un reporte de caso de hemorragia cerebelosa aguda en un paciente con antecedentes de accidente cerebrovascular isquémico. También se reportó trombosis tras la sustitución de la warfarina por nattoquinasa en un paciente con una válvula aórtica mecánica. Un reporte de caso describe a un paciente que sustituyó de manera independiente la warfarina por nattoquinasa tras un reemplazo de válvula aórtica mecánica. Después de casi un año de esta sustitución, el paciente presentó trombosis de la válvula protésica, lo que demuestra que la nattoquinasa no puede proporcionar una anticoagulación adecuada para indicaciones de alto riesgo.

No existen datos sistemáticos sobre la combinación de nattoquinasa con anticoagulantes orales directos como el apixabán, el rivaroxabán o el dabigatrán.

9.3 Riesgo de anafilaxia

Se han atribuido casos raros de anafilaxia de aparición tardía relacionados con el natto al ácido poli-gamma-glutámico, un producto del proceso de fermentación que puede estar presente en los suplementos de nattoquinasa.

9.4 Dualidad de la vitamina K2

El natto es rico en vitamina K. Además, las bacterias Bacillus subtilis presentes en el natto continúan sintetizando vitamina K en el intestino tras su consumo, lo que puede reducir los efectos de la warfarina. Los suplementos de nattoquinasa purificada fabricados para eliminar la vitamina K2 no presentarían este riesgo en particular, pero el grado de eliminación varía según el producto. Los usuarios que dependen de un tratamiento con warfarina deben verificar el contenido de vitamina K2 de cualquier preparación de nattoquinasa que consideren utilizar.

9.5 Glucosa en sangre

El metaanálisis de 2023 encontró que la suplementación con nattoquinasa provocó un ligero aumento en la glucosa sanguínea (DM = 0.40, IC del 95%: 0.20 a 0.60, p < 0.0001) en comparación con el placebo. La importancia clínica de este hallazgo es incierta, y no se reprodujo en todos los estudios individuales, pero representa una señal que amerita atención en investigaciones futuras.

9.6 Vacíos de evidencia y evaluación general

El cuerpo de evidencia requiere ensayos controlados que midan criterios de valoración de sangrado, la farmacodinamia de las interacciones y formulaciones de productos estandarizadas antes de poder emitir recomendaciones más definitivas. El perfil de seguridad general en los estudios humanos de corto plazo ha sido tranquilizador, con ensayos pequeños y de corta duración que evaluaron la nattoquinasa sin reportar reacciones adversas. Los riesgos son teóricos o se basan en reportes de casos aislados de sangrado, pero se vuelven más concretos —y potencialmente graves— en el contexto de una terapia concomitante con anticoagulantes o antiplaquetarios.

Referencias

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• Crystal Structure of Nattokinase from Bacillus subtilis natto — RCSB PDB (4DWW)
• Nattokinase: An Oral Antithrombotic Agent for the Prevention of Cardiovascular Disease — PMC/IJMS (2017)
• Nattokinase: A Promising Alternative in Prevention and Treatment of Cardiovascular Diseases — PMC (2018)
• A single-dose of oral nattokinase potentiates thrombolysis and anti-coagulation profiles — PMC / Scientific Reports (2015)
• Effects of nattokinase on blood pressure: a randomized, controlled trial (Kim et al., 2008) — PubMed
• Nattokinase Supplementation and Cardiovascular Risk Factors: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials — PMC (2023)
• Effective management of atherosclerosis progress and hyperlipidemia with nattokinase: A clinical study with 1,062 participants — PMC / Frontiers (2022)
• Degradative Effect of Nattokinase on Spike Protein of SARS-CoV-2 — PMC (2022)
• Effect of Nattokinase in D-galactose- and Aluminum Chloride-induced Alzheimer's Disease Model of Rat — PMC (2024)
• Research Progress of Nattokinase in Reducing Blood Lipid — PMC/Nutrients (2025)
• Nattokinase Uses, Benefits & Dosage — Drugs.com Natural Products Database
• Nattokinase — Memorial Sloan Kettering Cancer Center Integrative Medicine
• Nattokinase — Wikipedia (for structural/nomenclature data cross-reference)
• Effects of Nattokinase on Blood Pressure: A Randomized, Controlled Trial — Hypertension Research (2008)