N-acetil leucina

N-Acetil Leucina (Levacetilleucina)

1. Identidad: Nombre Químico, Estructura y Formas Comunes

La N-acetil leucina existe en varias formas químicamente distintas que es importante diferenciar entre sí. La acetil-L-leucina (N-acetil-L-leucina) es un derivado N-acilado del aminoácido de cadena ramificada L-leucina, con el nombre IUPAC formal ácido (2S)-2-acetamido-4-metilpentanoico y fórmula molecular C₈H₁₅NO₃. Su peso molecular es de 173.21 g/mol. La molécula presenta un resto acetamida en el grupo α-amino, un ácido carboxílico terminal y una cadena lateral isobutílica hidrofóbica, conservando la configuración quiral (S) en el carbono α. Esta combinación de funcionalidad amida polar y carboxilato con una cadena lateral no polar confiere un perfil anfipático equilibrado y una polaridad moderada, reflejada en su área superficial polar topológica (TPSA) de 66.4.

El compuesto también se conoce con los sinónimos levacetilleucina, NALL, IB1001 y NSC 206316. Su número de registro CAS es 1188-21-2. También existe una mezcla racémica de los derivados N-acetilados de L-leucina y D-leucina, conocida como N-acetil-DL-leucina, con la misma fórmula molecular C₈H₁₅NO₃ y un peso molecular de 173.21 g/mol. Un estudio de N-acetil-L-leucina y N-acetil-D-leucina en un modelo de rata con laberintectomía unilateral reveló que la N-acetil-L-leucina, pero no la N-acetil-D-leucina, es la sustancia farmacológicamente activa que mejora la compensación vestibular central.

Este compuesto es un polvo cristalino de color blanco a blanquecino, soluble en agua y en solventes orgánicos, lo que lo hace versátil para diversas aplicaciones. Las preparaciones farmacéuticas comunes incluyen comprimidos orales (500 mg por comprimido, utilizados en la formulación Tanganil) y gránulos orales para suspensión en sobre. La formulación Aqneursa, aprobada por la FDA, es una suspensión oral que contiene 1 gramo de levacetilleucina por sobre de dosis unitaria.

2. Uso Tradicional e Histórico

La N-acetil leucina en su forma racémica (N-acetil-DL-leucina) tiene un historial de uso médico en Francia que precede a la mayor parte de la evidencia clínica moderna. La mezcla racémica, N-acetil-DL-leucina (DL-NAL), se ha utilizado como medicamento para el tratamiento del vértigo agudo y los síntomas vertiginosos en Francia desde 1957. Introducido por primera vez como tratamiento de venta libre en 1957 bajo la marca Tanganil por Laboratoires Pierre Fabre, se ha utilizado ampliamente para episodios de vértigo agudo.

Dado que la N-acetil-leucina se desarrolló antes de que se comprendiera la importancia de la quiralidad de los fármacos, se comercializó, y continúa comercializándose, como racemato (Tanganil®, Laboratoires Pierre Fabre). La acetil-leucina en forma racémica (acetil-DL-leucina) y sus sales son eficaces en el tratamiento del vértigo de diversos orígenes, notablemente el vértigo de Ménière y el vértigo de origen inflamatorio (neuritis vestibular) o tóxico. La acetil-leucina es comercializada por Pierre Fabre Médicament en forma racémica como medicamento antivertiginoso bajo el nombre Tanganil®.

La N-acetil-DL-leucina se ha utilizado en Francia durante más de 50 años para el tratamiento del vértigo agudo y se ha demostrado que mejora la compensación postural en pacientes tras neurotomía vestibular y laberintectomía. La acetil-DL-leucina se ha utilizado en Francia para tratar el vértigo agudo desde 1957 y tiene un excelente perfil de seguridad, pero su seguridad a largo plazo en el uso crónico no se ha determinado.

Este uso surgió de forma empírica y a través de la observación clínica más que de una comprensión profunda de los mecanismos bioquímicos, que —como se analiza más adelante— permanecieron poco caracterizados durante décadas. La preparación utilizada históricamente fue una formulación en comprimidos orales de la mezcla racémica. No existe un uso tradicional premoderno documentado de este compuesto en tradiciones de medicina herbal o indígena, ya que se trata de un derivado sintético y no de un constituyente vegetal de origen natural.

3. Constituyentes Clave, Características Estructurales y Mecanismos de Acción

3.1 Comportamiento de Profármaco y Penetración de la Barrera Hematoencefálica

Este derivado acetilado de la L-leucina funciona como un profármaco, ya que el grupo acetilo lo convierte en un sustrato para la familia de transportadores de monocarboxilato (MCT), lo que permite una penetración apreciable de la barrera hematoencefálica y su captación eficiente en las células. La molécula original, la L-leucina, es un zwitterión al pH fisiológico y es transportada hacia el interior de las células por el transportador fácilmente saturable de aminoácidos tipo L (LAT1). La adición del resto acetilo a la L-leucina confiere una carga neta negativa a la molécula al pH fisiológico, lo que permite que la levacetilleucina sea captada por las células a través de transportadores de monocarboxilato (MCT) de alta capacidad, que se expresan de forma ubicua, distribuyendo así el fármaco a todos los tejidos, incluido el sistema nervioso central, al cruzar fácilmente la barrera hematoencefálica.

3.2 Metabolismo Intracelular y Liberación de L-Leucina

Dentro de las células, la levacetilleucina se metaboliza por acción de acilasas, y las cantidades resultantes elevadas de L-leucina ingresan en vías metabólicas que mejoran la bioenergética mitocondrial y, como se ha demostrado previamente, mejoran de manera indirecta la función lisosomal. Dentro de las células, la levacetilleucina ingresa en vías controladas por enzimas que corrigen la disfunción metabólica y mejoran la producción de energía (ATP), lo que también conduce a una mejora de la función lisosomal. Esto tiene múltiples efectos consecuentes: la función mitocondrial y lisosomal están intrínsecamente vinculadas e interactúan en sitios de contacto de membrana, y la normalización del metabolismo energético mejora la función lisosomal, lo que conduce a una reducción del almacenamiento de colesterol no esterificado y esfingolípidos.

3.3 Modulación de TFEB y Biogénesis Lisosomal

Un aspecto novedoso del mecanismo de acción de la levacetilleucina implica un efecto directo sobre la función lisosomal a través de su rápida modulación de la translocación del factor de transcripción TFEB, un regulador maestro de los genes biogénicos lisosomales y autofágicos, desde el citoplasma hacia el núcleo. En células de tipo silvestre, la NALL estimula la translocación de TFEB hacia el núcleo, lo que serviría para mejorar la biogénesis lisosomal, la función y el flujo autofágico, y por lo tanto podría ser potencialmente beneficioso en enfermedades neurodegenerativas. Este efecto activador de TFEB parece ser estereoespecífico: la levacetilleucina (el enantiómero L) tanto activa el TFEB en células sanas como, de manera importante, normaliza la actividad de TFEB que ya se encuentra anormalmente elevada en células de la enfermedad NPC.

3.4 Sitios de Contacto de Membrana y Comunicación entre Organelos

La levacetilleucina corrige los sitios de contacto de membrana aberrantes en las células de pacientes con NPC, donde existe un déficit de contactos entre el retículo endoplásmico (RE) y los lisosomas para una transferencia eficiente de lípidos, y una ganancia inapropiada concomitante de contactos entre las mitocondrias y el RE con la consiguiente acumulación de lípidos mitocondriales.

3.5 Estabilización de la Membrana Vestibular y Neuronal

Estudios electrofisiológicos en un modelo de cobayo de vestibulopatía unilateral aguda demostraron que la DL-NAL puede restaurar el potencial de membrana de neuronas anormalmente polarizadas del núcleo vestibular medial. A pesar de numerosas hipótesis, incluida la estabilización del potencial de membrana, sus modos de acción farmacológicos y electrofisiológicos siguen sin estar claros. Una investigación mediante imágenes PET del metabolismo regional de glucosa cerebral en un modelo de rata con laberintectomía unilateral demostró que el grupo de N-acetil-L-leucina mostró en el día 3 una disminución significativa del rCGM en el lado ipsilesional, y en el día 7 en el lado ipsilesional mayor que en el contralesional en la región talámica posterolateral y subtalámica. En el día 15 se encontró un aumento del rCGM en el tálamo centromediano y la región subtalámica. En el día 3, el rCGM aumentó significativamente en el lado ipsilesional, y en el día 7 en el paraflóculo/flóculo bilateral (vestibulocerebelo) en el grupo de N-acetil-L-leucina.

3.6 Neuroprotección y Neuroinflamación

En diversos modelos animales, el tratamiento con levacetilleucina muestra una ralentización de la neurodegeneración y también conduce a una disminución de la neuroinflamación, en consonancia con los efectos neuroprotectores del fármaco; esto último también se demostró en pacientes con NPC. Debido a su mecanismo de acción multimodal, la levacetilleucina tiene potencial y está siendo desarrollada para una gama de trastornos neurodegenerativos y del neurodesarrollo, tanto raros como comunes.

3.7 Quiralidad y el Enantiómero D

Estudios posteriores en modelos de vértigo sobre los enantiómeros individuales han revelado que los efectos terapéuticos de la N-acetil-DL-leucina se deben al enantiómero L. La investigación de la farmacocinética de los enantiómeros de la N-acetil-leucina tras la administración del racemato (N-acetil-DL-leucina) o del enantiómero L puro y farmacológicamente activo (N-acetil-L-leucina) sugirió que, durante la administración crónica del racemato, el enantiómero D se acumularía, lo que podría tener efectos negativos. Cuando se administró como racemato, tanto la concentración plasmática máxima (C_max) como el área bajo la curva de concentración plasmática del fármaco en función del tiempo (AUC) fueron mucho mayores para el enantiómero D en relación con el enantiómero L. Estos hallazgos farmacocinéticos motivaron el desarrollo del enantiómero L puro como agente farmacéutico distinto del producto racémico histórico.

4. Áreas de Investigación Científica y Evidencia por Uso

4.1 Trastornos Vestibulares y Vértigo Agudo

Uso tradicional/histórico: Durante 40 años, el aminoácido acetil-DL-leucina (Tanganil) se ha utilizado en la práctica clínica para reducir el desequilibrio y las manifestaciones autonómicas asociadas con las crisis de vértigo agudo. Los resultados clínicos de Tanganil® reportados por diversos autores demuestran una mejora en la sintomatología del vértigo en más del 95% de los casos, incluida la desaparición de los ataques de vértigo.

Evidencia en animales: En modelos animales, la acetil-DL-leucina acelera la compensación vestibular tras una laberintectomía unilateral, y tiene solo efectos menores sobre la función vestibular normal. En modelos de rata, la levacetilleucina (60 mg/kg, i.v., administrada en los días 1, 2 y 3 durante 15 días) disminuye las puntuaciones de desequilibrio postural y acelera el curso de la compensación postural inducida por laberintectomía unilateral.

Evidencia humana/clínica: Una revisión sistemática de 2019 de ensayos controlados aleatorizados (Eur J Clin Pharmacol, PMID 30613860) evaluó la eficacia de la acetilleucina en el vértigo y el mareo. La acetil-DL-leucina mejora la ataxia cerebelosa (tres estudios observacionales); también acelera la compensación central en un modelo animal de lesión unilateral aguda, pero los ECA fueron negativos. El papel exacto de la N-acetil-L-leucina en el vértigo se desconoce.

Fuerza de la evidencia para el vértigo: Existe un uso empírico de larga data, respaldado por datos mecanísticos en animales, pero los ensayos controlados aleatorizados formales para el vértigo agudo han sido negativos. Los datos de uso clínico histórico son anteriores a los estándares modernos de los ECA. Por lo tanto, la base de evidencia para las indicaciones vestibulares se caracteriza como históricamente establecida pero formalmente no confirmada por ECA de alta calidad.

4.2 Enfermedad de Niemann-Pick Tipo C (NPC)

La NPC es un trastorno lisosomal autosómico recesivo raro y mortal. La enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) es una enfermedad lisosomal neurovisceral rara (1:120,000 nacidos vivos), prematuramente mortal, autosómica recesiva, que afecta predominantemente a los niños. La NPC resulta de mutaciones en los genes NPC1 o NPC2 que alteran el tráfico intracelular de colesterol, lo que conduce a síntomas neurológicos y sistémicos debilitantes.

Evidencia de Fase IIb: El aminoácido modificado N-acetil-leucina se ha asociado con efectos sintomáticos positivos y neuroprotectores, modificadores de la enfermedad, en diversos estudios, incluidos modelos animales de NPC, estudios de casos clínicos observacionales y un ensayo clínico de fase IIb multinacional, ciego para el evaluador. En una serie de casos, se encontró que el tratamiento a corto plazo con N-acetil-DL-leucina mejoraba la ataxia, la cognición y la calidad de vida en 12 pacientes con NPC.

Ensayo Pivotal de Fase III (IB1001-301): La aprobación de la FDA se basó en datos del ensayo de fase 3, doble ciego, controlado con placebo y cruzado, IB1001-301 (NCT05163288), que investigó la levacetilleucina en 60 pacientes de entre 5 y 67 años de edad con NPC durante 12 semanas. En el ensayo, la levacetilleucina cumplió su criterio de valoración de eficacia primario, medido mediante la versión funcional de la Escala para la Evaluación y Calificación de la Ataxia (fSARA), y todos los criterios de valoración secundarios. El perfil de seguridad de la levacetilleucina fue favorable, sin eventos adversos graves reportados durante el ensayo clínico. El resultado del ensayo pivotal se publicó en el New England Journal of Medicine (2024;390:421–431).

Estado regulatorio: Aqneursa fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) el 24 de septiembre de 2024 para el tratamiento de las manifestaciones neurológicas de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) en adultos y pacientes pediátricos con un peso ≥15 kg. El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) emitió posteriormente una opinión positiva recomendando la aprobación de Aqneursa® (levacetilleucina) para el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC).

Fuerza de la evidencia para la NPC: Sólida — respaldada por un ECA de fase 3, doble ciego, controlado con placebo y cruzado, que cumplió el criterio de valoración primario y todos los secundarios, con aprobación de la FDA y aprobación pendiente de la EMA. Esto representa el nivel más alto de evidencia de grado regulatorio para cualquier indicación relacionada con este compuesto.

4.3 Gangliosidosis GM2 (Enfermedades de Tay-Sachs y Sandhoff)

Las gangliosidosis GM2 son enfermedades de almacenamiento lisosomal neurodegenerativas autosómicas recesivas raras, sin tratamientos sintomáticos o modificadores de la enfermedad previamente disponibles. Un ensayo clínico investigó la N-acetil-L-leucina (NALL), un aminoácido modificado administrado por vía oral, en pacientes pediátricos (≥6 años) y adultos con gangliosidosis GM2.

Evidencia de Fase IIb (IB1001-202): En este estudio de fase IIb, multinacional, abierto, ciego para el evaluador, pacientes masculinos y femeninos de ≥6 años con un diagnóstico genéticamente confirmado de gangliosidosis GM2 recibieron NALL administrada por vía oral durante un período de tratamiento de 6 semanas (4 g/día en pacientes ≥13 años, dosis escalonadas por peso para pacientes de 6 a 12 años), seguido de un período de eliminación (washout) posterior al tratamiento de 6 semanas. Se inscribieron treinta pacientes de entre 6 y 55 años de edad. Veintinueve tuvieron una evaluación durante el tratamiento y se incluyeron en el análisis primario por intención de tratar modificado. El estudio cumplió con su criterio de valoración primario de Impresión Clínica de Cambio en la Gravedad (CI-CS) (diferencia media 0.71, DE = 2.09, IC del 90% 0.00, 1.50, p = 0.039), así como las medidas secundarias de ataxia e impresión global. La NALL fue segura y bien tolerada, sin reacciones adversas graves. Este estudio proporciona evidencia de Clase IV de que la NALL mejora los resultados en pacientes con gangliosidosis GM2.

Fuerza de la evidencia para las gangliosidosis GM2: Moderada — un estudio abierto de fase IIb que cumplió su criterio de valoración primario. Evidencia de Clase IV (estudio abierto único con evaluación ciega de resultados); se necesitaría un ensayo pivotal de fase III para la aprobación regulatoria.

4.4 Ataxia Cerebelosa (Hereditaria y No Hereditaria)

Antes del ensayo pivotal de la NPC, la investigación en humanos de mayor tamaño sobre la N-acetil leucina se llevó a cabo en la población heterogénea de ataxia cerebelosa.

Estudios observacionales: Una serie de casos que aplicó acetil-DL-leucina (500 mg, comprimidos en pauta 4-3-3 al día) en diferentes tipos de ataxia cerebelosa mostró una mejora en la estabilidad de la marcha en 14 de 18 pacientes, medida mediante un sistema GAITRite. Dos series de casos adicionales también demostraron mejoras en las puntuaciones de ataxia, como se señala en la literatura del protocolo del ensayo ALCAT.

Ensayo Controlado Aleatorizado ALCAT: El ensayo de Acetil-DL-leucina en la Ataxia Cerebelosa (ALCAT) fue un ensayo clínico cruzado, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, iniciado por investigadores y realizado en 7 hospitales universitarios de Alemania y Austria entre el 25 de enero de 2016 y el 17 de febrero de 2017. Los pacientes tenían al menos 18 años de edad y se les diagnosticó ataxia cerebelosa de tipo hereditario (sospechada o confirmada genéticamente) o no hereditario o desconocido, con una puntuación SARA total de al menos 3 puntos. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (1:1) para recibir acetil-DL-leucina por vía oral (5 g al día tras una escalada de dosis de 2 semanas) seguida de placebo equivalente, cada uno durante 6 semanas, separados por un período de eliminación de 4 semanas, o viceversa.

Entre 108 pacientes que fueron asignados aleatoriamente a los grupos de secuencia, 55 (50.9%) fueron mujeres; la edad media (DE) fue de 54.8 (14.4) años; y la puntuación SARA total media (DE) fue de 13.33 (5.57) puntos. El conjunto de análisis completo incluyó a 105 pacientes (80 pacientes con ataxia cerebelosa hereditaria, 25 con ataxia cerebelosa no hereditaria o de tipo desconocido). No hubo evidencia de una diferencia en el cambio absoluto medio desde el inicio hasta la semana 6 en las puntuaciones SARA totales entre ambos tratamientos (diferencia de tratamiento media: 0.23 puntos [IC del 95%, −0.40 a 0.85 puntos]). En este ensayo clínico cruzado multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, a gran escala, la acetil-DL-leucina en la dosis y duración del tratamiento investigadas no fue superior al placebo para el tratamiento sintomático de ciertos tipos de ataxia. El fármaco fue bien tolerado.

El ensayo ALCAT no logró demostrar la eficacia de la acetil-DL-leucina en una variedad de ataxias. Este ensayo plantea varios problemas: se reconoció que los análisis de subgrupos preespecificados tenían poder estadístico insuficiente, y la variedad de ataxias puede haber enmascarado algún efecto.

Fuerza de la evidencia para la ataxia cerebelosa general: Un ECA bien realizado (ALCAT) no logró demostrar superioridad sobre el placebo en su criterio de valoración primario. Las señales prometedoras anteriores de series de casos observacionales no se confirmaron. Sin embargo, existen advertencias importantes: el ensayo probó la mezcla racémica (no el enantiómero L puro), y la agrupación de subtipos heterogéneos de ataxia puede haber ocultado efectos específicos de la enfermedad. Actualmente se está llevando a cabo una investigación en curso con el enantiómero L puro en subtipos genéticos específicos (como la ataxia telangiectasia).

4.5 Ataxia Telangiectasia (A-T)

La ataxia telangiectasia es un trastorno genético raro de la reparación del ADN que incluye síntomas prominentes de ataxia progresiva. En enero de 2020, IntraBio inició un ensayo de Fase 2 para el tratamiento sintomático de la ataxia telangiectasia. Este trastorno genético raro de la reparación del ADN incluye síntomas prominentes de ataxia. El ensayo evaluó seis semanas de hasta 4 gramos diarios de NALL en 39 niños y adultos, con un criterio de valoración primario de impresión del clínico sobre el cambio en la gravedad.

Un posterior ensayo pivotal de Fase III (IB1001-303, NCT06673056) se registró a fines de 2024 y comenzó a reclutar en marzo de 2025, con una fecha estimada de finalización primaria para diciembre de 2027. El ensayo pivotal de Fase III de IntraBio que investiga la N-Acetil-L-Leucina (levacetilleucina) para la ataxia telangiectasia completó el reclutamiento en menos de dos meses, superando finalmente la inscripción prevista del ensayo en más del 167%.

Fuerza de la evidencia para la A-T: Actualmente preliminar; el ensayo de Fase III está activo pero aún no reporta resultados.

4.6 Enfermedad de Parkinson (Preclínico)

La investigación sobre el potencial de la N-acetil-L-leucina en la enfermedad de Parkinson se ha realizado hasta ahora en modelos animales. La N-acetil-L-leucina (100 mg/kg al día) aumenta la latencia de caída en la prueba del rotarod, aumenta los niveles de tirosina hidroxilasa en la sustancia negra y disminuye los niveles séricos de IL-6 en un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson inducida por MPTP. Una publicación de 2026 en el Journal of Clinical Investigation informó que la NALL reduce los niveles de α-sinucleína y mejora la función sináptica en modelos de la enfermedad de Parkinson. Estudios clínicos y preclínicos han sugerido que los derivados de acetil-leucina pueden proporcionar beneficios sintomáticos o funcionales en otro trastorno de almacenamiento lisosomal, las gangliosidosis GM2, así como en algunos casos de ataxia cerebelosa. Evidencia exploratoria limitada también sugiere posibles efectos en condiciones como el síndrome de piernas inquietas, y más recientemente en el trastorno de conducta del sueño REM, que se considera un pródromo de la EP, aunque estos hallazgos requieren una interpretación cautelosa y mayor validación.

Fuerza de la evidencia para la enfermedad de Parkinson: Únicamente preclínica (modelos animales). No se ha reportado evidencia clínica en humanos hasta el momento de redacción de este artículo.

4.7 Traumatismo Craneoencefálico (Preclínico)

La N-acetil-L-leucina disminuye el tamaño de la lesión y mejora los déficits sensoriomotores en la prueba de la viga (beam walk test) en un modelo de ratón de traumatismo craneoencefálico (TBI) inducido por impacto cortical controlado, cuando se administra a una dosis de 100 mg/kg al día. La levacetilleucina (100 mg/kg, por sonda oral, administrada diariamente durante 28 días) atenúa la muerte de células corticales tras un traumatismo craneoencefálico en las cortezas de ratones con TBI tratados con N-acetil-L-leucina.

Fuerza de la evidencia para el TBI: Únicamente preclínica. Actualmente no se han reportado ensayos en humanos.

5. Sistemas Corporales y Áreas de Salud

Con base en la investigación publicada, la N-acetil leucina y sus derivados se asocian principalmente con los siguientes sistemas corporales:

• Sistema nervioso central: El foco principal de toda la investigación moderna; relevante para la función vestibular, el control motor cerebeloso, las enfermedades de almacenamiento lisosomal que afectan al cerebro, la neurodegeneración y la neuroinflamación.
• Eje lisosomal-mitocondrial: Aqneursa (levacetilleucina) regula el metabolismo energético, mejora la función mitocondrial y lisosomal, y proporciona efectos neuroprotectores.
• Sistema vestibular: Uso de larga data para la modulación de la compensación vestibular y el manejo del desequilibrio y el vértigo agudos.
• Vía autofágica-lisosomal: A través de la modulación de TFEB, con implicaciones potenciales para enfermedades que involucran autofagia deteriorada y almacenamiento lisosomal.
• Vías inflamatorias: Se ha documentado una disminución de la neuroinflamación en modelos animales de NPC y TBI.

6. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios

Las siguientes dosis y formas de dosificación se extraen directamente de protocolos de estudio publicados e información de prescripción.

6.1 Dosificación Aprobada por la FDA (Aqneursa / Levacetilleucina para NPC)

La dosis recomendada de Aqneursa se basa en el peso corporal real del paciente (kg) y debe administrarse por vía oral hasta tres veces al día. Los pacientes de ≥13 años o de 4 a 12 años con un peso ≥35 kg reciben 4 g/día de NALL administrada por vía oral (gránulos en sobre para suspensión) tres veces al día (2 g por la mañana, 1 g por la tarde y 1 g por la noche). Los pacientes de 4 a 12 años con un peso inferior a 35 kg reciben dosis escalonadas por peso, dos o tres veces al día, según una dosis total aproximada de 0.1 g/kg/día. Aqneursa se puede tomar con o sin alimentos.

6.2 Dosificación en el Ensayo de Gangliosidosis GM2 (IB1001-202)

En el estudio de fase IIb, pacientes masculinos y femeninos de ≥6 años con un diagnóstico genéticamente confirmado de gangliosidosis GM2 recibieron NALL administrada por vía oral durante un período de tratamiento de 6 semanas (4 g/día en pacientes ≥13 años, dosis escalonadas por peso para pacientes de 6 a 12 años), seguido de un período de eliminación (washout) posterior al tratamiento de 6 semanas.

6.3 Dosificación en el Ensayo de Ataxia Cerebelosa ALCAT

Los participantes recibieron la medicación del estudio al inicio de cada período de tratamiento y se les instruyó a seguir un esquema de escalada de dosis de 2 semanas (dosis inicial de 1.5 g de acetil-DL-leucina al día, tomando 1 comprimido de 500 mg 3 veces al día durante la primera semana, 3 g al día tomando 2 comprimidos de 500 mg 3 veces al día durante la segunda semana). La dosis completa (5 g al día, tomando 3 comprimidos por la mañana, 3 comprimidos al mediodía y 4 comprimidos por la noche, de 500 mg cada uno) se mantuvo durante 4 semanas.

6.4 Dosificación en la Fase 2 de Ataxia Telangiectasia

El ensayo de fase 2 de A-T evaluó seis semanas de hasta 4 gramos diarios de NALL en 39 niños y adultos.

6.5 Tanganil (Racémico, Histórico/Venta Libre)

La dosis aprobada de la formulación histórica de Tanganil utilizada en Francia involucraba la mezcla racémica en comprimidos de 500 mg. El esquema de dosificación utilizado en estudios clínicos y registros observacionales ha incluido 5 g al día en dosis divididas, en consonancia con la práctica de prescripción francesa para la indicación antivertiginosa.

7. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Notables

7.1 Perfil de Seguridad General

Se observó que la NALL fue bien tolerada en todos los estudios observacionales y clínicos completados hasta la fecha, sin reportes de reacciones adversas graves. La mezcla racémica tiene un perfil de seguridad bien establecido tras décadas de uso en Francia. En el ensayo pivotal de fase 3 de la NPC, el perfil de seguridad de la levacetilleucina fue favorable, sin eventos adversos graves reportados.

7.2 Reacciones Adversas Comunes (Según la Información de Prescripción de Aqneursa)

Los efectos secundarios más comunes son dolor abdominal, dificultad para tragar (disfagia), infecciones de las vías respiratorias superiores y vómitos. La seguridad de Aqneursa se evaluó en el Ensayo 1, que incluyó a un total de 60 pacientes con NPC en un ensayo cruzado, aleatorizado, controlado con placebo. La duración media (DE) del tratamiento con Aqneursa fue de 86.2 (4.7) días.

7.3 Interacciones Farmacológicas: N-Acetil-D-Leucina / Racemato

Se debe evitar el uso concomitante de Aqneursa con N-acetil-DL-leucina y N-acetil-D-leucina. El enantiómero D, N-acetil-D-leucina, compite con la levacetilleucina por la captación mediante el transportador de monocarboxilato, lo que puede reducir la eficacia de la levacetilleucina. Se trata de una interacción clínicamente significativa y mecanísticamente específica: los pacientes que toman Aqneursa (levacetilleucina) no deben tomar simultáneamente el producto racémico Tanganil, ya que el componente enantiómero D reduciría competitivamente la captación celular del enantiómero L activo.

7.4 Interacciones Farmacológicas: Sustratos de la Glicoproteína P

La levacetilleucina inhibe la glicoproteína P (P-gp). Sin embargo, la importancia clínica de este hallazgo no se ha caracterizado por completo. Los médicos deben monitorear con mayor frecuencia las reacciones adversas relacionadas con sustratos de la glicoproteína P cuando Aqneursa se utiliza de forma concomitante. La glicoproteína P (P-gp) es un transportador que media el eflujo de un gran número de fármacos de uso común; la inhibición de la P-gp por la levacetilleucina tiene el potencial teórico de aumentar las concentraciones plasmáticas de sustratos de la P-gp coadministrados, aunque la magnitud clínica de este efecto permanece sin caracterizar.

7.5 Embarazo y Toxicidad Embriofetal

Con base en los hallazgos de estudios de reproducción animal, Aqneursa puede causar daño embriofetal cuando se administra durante el embarazo. En estudios de reproducción animal, se observó un aumento en la muerte embriofetal (pérdida posterior a la implantación/resorción), una disminución del peso corporal fetal y un aumento de las malformaciones externas y esqueléticas en ratas y conejos cuando la levacetilleucina se administró durante el período de organogénesis. Las mujeres con potencial reproductivo deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 7 días después de la última dosis si se interrumpe el uso de Aqneursa.

7.6 Riesgo de Acumulación del Enantiómero D con el Uso Racémico Crónico

La investigación de la farmacocinética de los enantiómeros de la N-acetil-leucina reveló que, durante la administración crónica del racemato, el enantiómero D se acumularía, lo que podría tener efectos negativos. Los estudios farmacocinéticos demuestran que el enantiómero D no se metaboliza y podría acumularse en relación con el enantiómero L durante la administración crónica del racemato, con el potencial de generar efectos negativos a largo plazo. Este hallazgo fue un factor clave en la decisión regulatoria y científica de desarrollar el enantiómero L puro como fármaco, en lugar de la mezcla racémica, para aplicaciones en enfermedades crónicas.

7.7 Seguridad a Largo Plazo

La acetil-DL-leucina se ha utilizado en Francia para tratar el vértigo agudo desde 1957 y tiene un excelente perfil de seguridad, pero su seguridad a largo plazo en el uso crónico no se ha determinado. Se están acumulando datos de extensión a largo plazo para la levacetilleucina (enantiómero L) en pacientes con NPC más allá del período del ensayo pivotal de 12 semanas, pero siguen siendo limitados al momento de la redacción de este artículo.

Referencias

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