Miristicina: Una Referencia Completa
1. Identidad y Caracterización Química
Nomenclatura y Propiedades Químicas
La miristicina (fórmula molecular C11H12O3) se conoce formalmente como 5-alil-1-metoxi-2,3-metilendioxibenceno, o metoxisafrol; es un metabolito de la familia de los fenilpropenos, una subclase de los fenilpropanoides. Se le asigna el número de Registro CAS 607-91-0. La miristicina, o metoxisafrol, es un benzodioxol con propiedades inhibidoras leves de la MAO.
La miristicina, un alquenilbenceno de origen natural, es un aceite volátil, fragante e incoloro. Tiene una gravedad específica de 1.1416 g/mL a 20 °C, un punto de fusión inferior a −20 °C, un punto de ebullición de 276.5 °C y una presión de vapor de 0.00646 mmHg a 25 °C. Como miembro de la familia de los alilbencenos alcoxi-sustituidos, la miristicina comparte muchas propiedades físicas y químicas con los aditivos alimentarios apiol, safrol, elemicina, estragol y metileugenol. La miristicina es soluble en benceno y éter, ligeramente soluble en etanol, e insoluble en agua.
La miristicina pertenece a la familia de compuestos metilendioxifenilo o alil-benceno, que se encuentran ampliamente en plantas de la familia Umbelliferae, como el perejil y la zanahoria. La miristicina contiene una subestructura metilendioxifenilo, y esta característica estructural específica puede permitir que los compuestos causen una inhibición basada en el mecanismo de las enzimas del citocromo P450 y produzcan metabolitos reactivos.
La miristicina apareció por primera vez en la literatura química en 1890 en un artículo de Friedrich Wilhelm Semmler en la Universidad de Greifswald, Alemania. Aisló el compuesto del aceite de nuez moscada y del aceite de macis, y determinó sus propiedades físicas. En la década de 1900, los farmacéuticos O. K. Richter y M. Karmazin confirmaron su estructura. No fue hasta 1939 que se reportó la síntesis de la miristicina.
Fuentes Botánicas
La miristicina es un compuesto alquenilbenceno natural que se encuentra comúnmente en la nuez moscada, la macis, la pimienta negra, la zanahoria, el perejil y las semillas de apio. Principalmente, la miristicina se deriva del árbol tropical de hoja perenne Myristica fragrans Houtt. (Myristicaceae). La miristicina es un componente importante del aceite esencial extraído tanto de la semilla (0.25% a 3.28%), que es la fuente de la especia nuez moscada, como del arilo que cubre la semilla (0.25% a 5.92%), que es la fuente de la especia macis.
La miristicina también se encuentra en la fracción de oleorresina de la nuez moscada y la macis; un estudio reportó 4.5% y otro reportó 8.1% de miristicina en la oleorresina de nuez moscada. Otros componentes notables del aceite de nuez moscada incluyen elemicina, safrol, eugenol, isoeugenol y metileugenol. Además de M. fragrans, la miristicina está presente en algunas plantas de la familia Apiaceae, incluyendo el eneldo y el perejil, así como en el apio, la zanahoria y la chirivía. Las fuentes más abundantes son la nuez moscada y la macis. El porcentaje de miristicina en la fracción aromática de la hierba de eneldo es de 2.81% a 7.63%, y en el aceite esencial de hoja de perejil, la miristicina puede ser tan baja como 1% y tan alta como 60%.
La miristicina comprende del 1.14% al 2.54% de la nuez moscada en polvo y del 2.59% al 7.55% de la macis en polvo. La miristicina, la elemicina y el safrol representan la mayoría (85–95%) de los compuestos en la fracción aromática, y la miristicina representa aproximadamente el 4–12% de los compuestos presentes en el aceite esencial.
La miristicina es un componente clave importante de muchas especies, como Myristica fragrans Houtt. (nuez moscada), Foeniculum vulgare Mill. (hinojo), Anethum graveolens L. (eneldo), Petroselinum crispum (Mill.) Fuss (perejil), Apium nodiflorum (L.) Lag. (apio de agua), y Echinophora spinosa L. La miristicina se puede encontrar en el aceite esencial de la nuez moscada, la pimienta negra, el kawakawa, y muchos miembros de la familia Umbelliferae, incluyendo el anís, las zanahorias, el perejil, el apio, el eneldo y la chirivía. También se han aislado cantidades traza de una variedad de especies de plantas, incluyendo Ridolfia segetum (hinojo de cosecha) y especies del género Oenanthe.
Formas Comunes y Preparaciones
El aceite esencial extraído de la nuez moscada se utiliza como saborizante en diversos productos, incluyendo bebidas gaseosas y cigarrillos, salsas, productos horneados, alimentos procesados y condimentos, y como fragancia en perfumes y cosméticos. La exposición a la miristicina ocurre principalmente por ingestión, aunque la inhalación y la exposición dérmica pueden ser vías secundarias, especialmente para quienes participan en el cultivo, transporte o procesamiento de la nuez moscada.
La miristicina pura puede aislarse de productos naturales, sintetizarse a partir de aceite de pino, o derivarse sintéticamente del eugenol para fines de investigación. Se utiliza como agente saborizante y a menudo está presente en bebidas y productos que contienen hierbas, como las bebidas de cola.
Se estima que la ingesta diaria de miristicina por ingestión de todas las fuentes no supera los 1 mg. La producción o distribución de miristicina no está regulada; además, las fuentes naturales y sintéticas de miristicina se consideran generalmente seguras.
2. Uso Tradicional e Histórico
Sur y Sudeste Asiático
M. fragrans es originaria del sudeste asiático, con cultivo principal establecido en regiones tropicales que incluyen India y Malasia. El cultivo introducido ocurre en las provincias chinas de Hainan y Yunnan. La nuez moscada es un recurso etnomédico importante con significancia tanto dietética como terapéutica en los sistemas de medicina tradicional asiática. Su uso se remonta a su introducción en China alrededor de los siglos III–IV d.C. Los textos médicos clásicos documentan sus funciones esenciales de "calentar el jiao medio para promover el flujo del qi, y astringir los intestinos para aliviar la diarrea."
En la medicina ayurvédica de la India, la nuez moscada se ha utilizado para tratar la ansiedad, las náuseas, la diarrea, el cólera, los retortijones estomacales, los parásitos, la parálisis y el reumatismo, y también se usa como afrodisíaco. En la medicina tradicional pakistaní, la planta de la nuez moscada se ha utilizado para tratar la hipertensión.
Usos Tradicionales en Diferentes Culturas
Las partes de plantas de especies que contienen miristicina se han utilizado en la medicina tradicional y como condimento saborizante para cocinar. La miristicina se ha relacionado con varios efectos biológicos, tales como anticancerígeno, antiinflamatorio, antimicrobiano, antioxidante, antidiabético, analgésico y hepatoprotector. Los usos tradicionales incluyen el tratamiento de complicaciones relacionadas con el tracto gastrointestinal, el sistema respiratorio y los trastornos ginecológicos.
En el siglo diecisiete, los médicos afirmaban que un pomo de nuez moscada era una cura para el flujo sanguinolento y la enfermedad del sudor, más tarde llamada la peste negra, y también se suponía que la nuez moscada tenía propiedades afrodisíacas.
Desde las Cruzadas, las semillas de nuez moscada se habían utilizado como alucinógeno y, sin éxito, también como abortivo. Aunque históricamente se rumoraba que la nuez moscada tenía propiedades abortivas, estas afirmaciones no han sido corroboradas en la literatura científica reciente.
Según Stein et al. (2011), el primer caso de intoxicación por nuez moscada fue descrito en 1576 por Lobel, quien reportó la ingestión de 10–12 nueces moscadas (aproximadamente 70–84 g) por parte de una dama inglesa embarazada para inducir embriaguez.
3. Constituyentes Clave y Contexto Dentro de la Planta Completa
Las investigaciones fitoquímicas de Myristica fragrans han identificado un total de 328 compuestos, con lignanos y fenilpropanoides como el macelignano y la miristicina reconocidos como sustancias bioactivas clave.
Se identificaron varios compuestos en la nuez moscada y la macis, siendo el terpinen-4-ol, el β-pineno y el limoneno los compuestos dominantes comunes al aceite volátil en todas las especies. Aunque se descubrió que la miristicina era responsable de la mayoría de los efectos farmacológicos de la nuez moscada y la macis, también se reportó, junto con la elemicina, que causa efectos tóxicos.
Se cree que la miristicina es la principal responsable de los beneficios descritos con el uso de la nuez moscada, así como de sus efectos tóxicos, ya que es el compuesto más abundante presente en esta especia.
La planta es rica en varios compuestos bioactivos, incluyendo principalmente lignanos (macelignano, nectandrina B), fenilpropanoides (metoxieugenol, miristicina) y aceites volátiles (sabineno, eugenol).
4. Mecanismos de Acción
Inhibición de la Monoaminooxidasa (MAO)
La miristicina se define como un compuesto de origen natural que se encuentra en la macis y la nuez moscada, así como en diversas otras plantas, que actúa como un inhibidor débil de la monoaminooxidasa (MAO) y se asocia con efectos psicotrópicos, incluyendo euforia y mayor estado de alerta, junto con síntomas toxicológicos potenciales en dosis altas. Se sabe que la miristicina es un inhibidor débil de la monoaminooxidasa (MAO), una enzima en los humanos que metaboliza neurotransmisores como la serotonina, la dopamina, la epinefrina y la norepinefrina. Carece del átomo de nitrógeno básico que es típico de los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), lo que podría explicar un efecto inhibidor más débil.
Modulación de las Enzimas del Citocromo P450
Ratas a las que se administró miristicina (10 a 500 µmol/kg) por vía intraperitoneal exhibieron un aumento dependiente de la dosis en la actividad microsomal del citocromo P450 (CYP), incluyendo CYP1A1/1A2, CYP2B1/2B2 y CYP2E1. En células de ratón, se encontró que la miristicina induce a CYP1A1.
Se descubrió que la biotransformación de la miristicina en microsomas hepáticos humanos a uno de sus principales metabolitos, el 5-alil-1-metoxi-2,3-dihidroxi-benceno, es catalizada por CYP3A4 y, en menor medida, por CYP1A2.
Ratones hembra A/J a los que se administró 30 mg de miristicina por vía oral durante 6 días exhibieron niveles aumentados de actividad hepática e intestinal de la glutatión S-transferasa (GST). Se observó una inducción similar de la actividad de GST en ratones albinos, los cuales exhibieron una inducción preferencial de la expresión de GSTµ sobre GSTπ y GSTα.
Vías Antiinflamatorias
En general, las pruebas experimentales muestran que la miristicina es un potente antiinflamatorio. Varios estudios reportan que es capaz de inhibir la producción de prostaglandinas (PGE2), una de las principales sustancias involucradas en el proceso inflamatorio.
Se ha examinado el efecto antiinflamatorio de la miristicina sobre macrófagos estimulados con ARN bicatenario (dsRNA). La miristicina no redujo la viabilidad celular de los macrófagos de ratón RAW 264.7 a concentraciones de hasta 50 µM.
Señalización Apoptótica y Antiproliferativa
La miristicina inhibió la proliferación celular e indujo apoptosis en células de carcinoma hepatocelular Huh-7 y HCCLM3; suprimió la capacidad de migración e invasión celular, y aumentó la expresión de E-cadherina y disminuyó la expresión de N-cadherina, inhibiendo así la transición epitelial-mesenquimal (EMT). Además, la miristicina disminuyó la expresión de p-mTOR y p-AKT (fosforilados) a nivel de proteína.
En estudios de laboratorio, la miristicina estimula la liberación de citocromo c, lo que activa las cascadas de caspasas e induce la apoptosis temprana en las células.
Mecanismos Hepatoprotectores
Se descubrió que la miristicina posee una actividad hepatoprotectora extraordinariamente potente. Suprimió notablemente el aumento inducido por lipopolisacárido/D-galactosamina (LPS/D-GalN) en las concentraciones séricas de TNF-alfa y la fragmentación del ADN hepático en ratones. Estos hallazgos sugieren que la actividad hepatoprotectora de la miristicina podría deberse, al menos en parte, a la inhibición de la liberación de TNF-alfa de los macrófagos.
Hipótesis del Metabolito Psicoactivo
La miristicina y la elemicina podrían biotransformarse en MMDA (3-metoxi-4,5-dimetilendioxianfetamina) y TMA (3,4,5-trimetoxianfetamina), respectivamente, ambos con una diferencia de solo un grupo amina añadido a la cadena lateral. Se ha especulado que la miristicina podría convertirse en el psicodélico MMDA, pero esto no se ha demostrado en humanos. Se han identificado dos metabolitos nitrogenados de la miristicina en la orina de ratas y cobayos tras la administración oral o intraperitoneal. El principal metabolito urinario básico positivo a la ninhidrina de la miristicina en la rata es 3-piperidil-1-(3′-metoxi-4′,5′-metilendioxifenil)-1-propanona, mientras que en el cobayo es 3-pirrolidinil-1-(3′-metoxi-4′,5′-metilendioxifenil)-1-propanona.
No se sabe si estos metabolitos aminados son responsables de los efectos psicoactivos y psicodélicos reportados a partir de fuentes botánicas de estos alilbencenos.
5. Evidencia Científica por Área de Uso
Nota general importante: No se han realizado estudios clínicos en humanos con la miristicina como compuesto aislado. La miristicina es una molécula que todavía está poco estudiada y aún no se utiliza en terapia, pero los pocos datos disponibles apuntan a un potencial terapéutico prometedor. Algunas propiedades farmacológicas reportadas de M. fragrans incluyen anticancerígena, antidepresiva, antidiabética, antiobesidad, antiinflamatoria, analgésica, antimicrobiana, antioxidante, hepatoprotectora y potenciadora de la memoria; sin embargo, la eficacia clínica de esta planta en diversas dolencias todavía debe investigarse. Toda la evidencia descrita a continuación es, por lo tanto, preclínica (in vitro o en animales) salvo que se indique lo contrario.
5.1 Actividad Antiinflamatoria
Nivel de evidencia: Preclínica (solo estudios in vitro y en animales in vivo)
La actividad antiinflamatoria de la miristicina en varias vías del proceso inflamatorio es notable con base en los datos actuales in vitro e in vivo. Un estudio in vitro clave examinó el comportamiento de la miristicina en condiciones que imitan a un virus: se examinó el efecto antiinflamatorio de la miristicina en macrófagos estimulados con dsRNA, y la miristicina no redujo la viabilidad celular de los macrófagos de ratón RAW 264.7 a concentraciones de hasta 50 µM. También se ha evaluado la acción analgésica de la miristicina. Las pruebas realizadas con el aceite esencial de Pycnocycla bashagardiana que contiene miristicina no resultaron en actividad analgésica en pruebas de placa caliente con ratones, a pesar de su buena acción antiinflamatoria (reducción del edema de pata). No existen ensayos clínicos en humanos para la miristicina como agente antiinflamatorio.
5.2 Actividad Anticancerígena / Antiproliferativa
Nivel de evidencia: Preclínica (solo estudios in vitro y estudios limitados en animales in vivo)
La actividad antiproliferativa de la miristicina se ha estudiado en años recientes. Los datos de la literatura reportan que la miristicina es responsable de la actividad anticancerígena de algunas plantas medicinales y es un agente quimiopreventivo del cáncer. El extracto crudo y la miristicina aislada se probaron in vitro para su actividad antiproliferativa, a una concentración de 100 µg/mL, contra células K-562 (leucemia mieloide crónica humana), NCI-H460 (adenocarcinoma de pulmón de células no pequeñas humano) y MCF-7 (adenocarcinoma de mama humano) utilizando el ensayo MTT. Los extractos y la miristicina aislada mostraron una actividad antiproliferativa significativa en las líneas celulares cancerosas probadas, con una inhibición del 50% al 100% de las células a diferentes concentraciones.
En el contexto del carcinoma hepático, un estudio in vitro que utilizó líneas celulares de carcinoma hepático humano (Huh-7 y HCCLM3) trató la miristicina a concentraciones de 0.5, 1 y 5 mM durante 24, 48 y 72 horas: la miristicina inhibió la proliferación celular e indujo apoptosis; suprimió la capacidad de migración e invasión celular; y aumentó la expresión de E-cadherina y disminuyó la expresión de N-cadherina, inhibiendo así la EMT. Los hallazgos indicaron que la miristicina disminuyó la expresión de mTOR y AKT fosforilados a nivel de proteína. La miristicina ejerce un efecto sobre las células de carcinoma hepático al suprimir la vía de señalización PI3K/Akt/mTOR.
Se demostró que la miristicina induce apoptosis en células de cáncer de mama MCF-7 mediante la regulación de la vía de señalización apoptótica, lo que sugiere un potencial como agente anticancerígeno.
Investigaciones anteriores en animales establecieron que la miristicina puede actuar como agente quimiopreventivo: la miristicina induce la glutatión S-transferasa e inhibe la tumorigénesis causada por el benzo[a]pireno en el pulmón del ratón. Estos hallazgos se consideran exploratorios; no se han realizado ensayos oncológicos en humanos con miristicina aislada.
5.3 Actividad Hepatoprotectora
Nivel de evidencia: Preclínica (solo modelos in vitro y en animales)
La miristicina ha mostrado efectos hepatoprotectores en ratas de laboratorio, como se demostró en 2003 por Kimio Sugiyama y colaboradores en la Universidad de Shizuoka y la empresa Kagome. Encontraron que, de 21 especias administradas a ratas con daño hepático, la nuez moscada mostró la actividad protectora más potente. Mecánicamente, la miristicina suprimió notablemente el aumento inducido por LPS/D-GalN en las concentraciones séricas de TNF-alfa y la fragmentación del ADN hepático en ratones, lo que sugiere que la actividad hepatoprotectora de la miristicina podría deberse, al menos en parte, a la inhibición de la liberación de TNF-alfa de los macrófagos. Sin embargo, se necesitan más estudios para aclarar el mecanismo o los mecanismos hepatoprotectores de la miristicina.
La miristicina también previno por completo la hepatotoxicidad inducida por tetracloruro de carbono en ratones. No se han realizado ensayos controlados en humanos sobre la hepatoprotección por miristicina aislada.
5.4 Actividad Antioxidante
Nivel de evidencia: Preclínica (solo estudios in vitro y en animales)
El extracto de almendra de nuez moscada ha demostrado propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y antiapoptóticas, y su efecto hepatoprotector está vinculado a su capacidad de promover la vía del factor nuclear eritroide 2 relacionado (Nrf2). La miristicina podría modular eficazmente importantes efectores del estrés y de la inflamación y proteger el ADN de la mucosa del daño oxidativo, sirviendo como candidato prometedor para el tratamiento de la colitis ulcerosa. Estas conclusiones derivan de modelos animales y celulares; actualmente no existe evidencia clínica en humanos.
5.5 Actividad Antimicrobiana
Nivel de evidencia: Preclínica (solo in vitro)
La miristicina emergió como el contribuyente clave a la actividad antimicrobiana y antibiofilm en el aceite esencial de Athamanta sicula. Los resultados destacan la relevancia de este aceite esencial como un aceite rico en miristicina con notable actividad biológica in vitro. Se sabe que la miristicina tiene efectos anticolinérgicos, antibacterianos y hepatoprotectores. La evidencia en esta área se limita a ensayos de inhibición microbiana in vitro, sin ensayos de infección en humanos.
5.6 Efectos Psicoactivos y en el Sistema Nervioso Central (SNC)
Nivel de evidencia: Informes de casos y estudios en animales; sin ensayos controlados en humanos
La miristicina está activa en los receptores 5-HT del cerebro, y se ha demostrado que tiene propiedades hipotensoras, sedantes, antidepresivas, anestésicas, alucinógenas y serotonérgicas en entornos preclínicos. Las dosis grandes generalmente causan hiperexcitabilidad, seguida de depresión del SNC.
Ratas y cobayos a los que se administró miristicina (5 a 20 mg/kg por inyección intraperitoneal) estuvieron hiperactivos durante los primeros 30 minutos después de la exposición y luego se volvieron sedados y sin respuesta hasta por 2 horas.
Estos componentes demuestran múltiples actividades farmacológicas, incluyendo efectos neuroprotectores, reguladores gastrointestinales e hipoglucemiantes en modelos preclínicos. Los estudios de farmacología de redes han revelado de manera preliminar posibles objetivos y vías de la nuez moscada en el sistema nervioso, efectos antiinflamatorios y regulación metabólica. Todos estos datos derivan de trabajos preclínicos.
5.7 Actividad Insecticida
Nivel de evidencia: Estudios de laboratorio in vitro / ex vivo
La miristicina aislada ha demostrado ser un insecticida eficaz contra muchas plagas agrícolas, incluyendo larvas del mosquito Aedes aegypti, Spilosoma obliqua (orugas peludas), Epilachna varivestis (escarabajos mexicanos del frijol), Acyrthosiphon pisum (áfidos del guisante), ácaros, y Drosophila melanogaster (moscas de la fruta). Se demostró que la miristicina es un repelente eficaz, y que causa mortalidad a través de exposición directa y sistémica.
6. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas
- Sistema gastrointestinal: La nuez moscada se utilizaba en la antigüedad (en India y otras regiones de Asia) para tratar la ansiedad, los retortijones estomacales, las náuseas y la diarrea.
- Sistema hepático (hígado): La miristicina demuestra potentes efectos hepatoprotectores contra el daño hepático inducido por toxinas en modelos animales, a través de la inhibición del TNF-alfa y la modulación de las vías antioxidantes.
- Oncología (experimental): Actividad antiproliferativa preclínica en múltiples líneas celulares cancerosas a través de la supresión de la vía PI3K/Akt/mTOR y la inducción de apoptosis.
- Sistema nervioso central / neurológico: Se ha demostrado que la miristicina tiene propiedades hipotensoras, sedantes, antidepresivas, anestésicas, alucinógenas y serotonérgicas en entornos preclínicos, con actividad inhibidora de la MAO conocida.
- Sistema inmunitario e inflamatorio: Reducción de la producción de PGE2, TNF-alfa y NO demostrada en modelos celulares.
- Antimicrobiano: Inhibición in vitro del crecimiento bacteriano y de biofilm en múltiples estudios.
- Sistema respiratorio: Los usos tradicionales incluyen el tratamiento de complicaciones relacionadas con el tracto gastrointestinal, el sistema respiratorio y los trastornos ginecológicos.
7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios
Se estima que la ingesta diaria de miristicina por ingestión de todas las fuentes no supera los 1 mg. Las dosis utilizadas en estudios preclínicos específicos incluyen:
- Ratas a las que se administró miristicina por vía intraperitoneal a 10 a 500 µmol/kg exhibieron aumentos dependientes de la dosis en la actividad de las enzimas CYP.
- Ratones hembra A/J a los que se administró 30 mg de miristicina por vía oral durante 6 días exhibieron un aumento de la actividad de GST hepática e intestinal.
- La miristicina no redujo la viabilidad celular de los macrófagos de ratón RAW 264.7 a concentraciones de hasta 50 µM en estudios in vitro.
- La miristicina se probó in vitro contra múltiples líneas celulares cancerosas a una concentración de 100 µg/mL utilizando el ensayo MTT.
- Las líneas celulares de carcinoma hepático humano se trataron con miristicina a concentraciones de 0.5, 1 y 5 mM durante 24, 48 y 72 horas en el estudio de carcinoma hepatocelular.
- Ratas y cobayos a los que se administró miristicina a 5 a 20 mg/kg por inyección intraperitoneal en estudios de efectos sobre el SNC.
- En el contexto toxicológico, la dosis mínima de nuez moscada que puede causar un efecto psicógeno es de 5 g (nuez moscada molida) con un contenido de miristicina de 1 a 2 mg, lo cual se considera una "dosis tóxica."
No existe una dosis terapéutica o suplementaria establecida para la miristicina aislada en humanos en la literatura revisada por pares.
8. Seguridad, Toxicología e Interacciones Farmacológicas
Perfil Toxicológico General
Los resultados tóxicos relacionados con la miristicina en humanos se asocian en gran medida con sobredosis agudas de nuez moscada. La ingestión de cantidades excesivas de nuez moscada (desde una nuez y media hasta 19 nueces) puede resultar en un estupor delirante, con una combinación de estimulación y somnolencia o debilidad similar al opio y otros narcóticos. Los pacientes con sobredosis de nuez moscada presentan enrojecimiento facial, taquicardia, hipertensión, visión borrosa, sequedad de boca, alucinaciones psicoactivas, y sensaciones de euforia, ansiedad y miedo; los síntomas típicamente disminuyen después de 24 a 36 horas.
Esos síntomas usualmente ocurren de 3 a 6 horas después de la ingestión de miristicina o alimentos que la contienen, y los efectos pueden persistir hasta 72 horas.
Intoxicación Aguda y Fatalidades
En años recientes, se han reportado muchos casos de intoxicación por nuez moscada, incluyendo varios casos fatales de miristicina. Tales intoxicaciones pueden resultar no solo del efecto tóxico de la miristicina en sí, sino también de los efectos tóxicos combinados de su uso con otras sustancias.
En la literatura, se han descrito repetidamente casos de abuso de nuez moscada, pero solo se reportó un caso fatal de intoxicación. En este caso, se detectó miristicina (4 µg/ml) en el suero postmortem de una mujer de 55 años. La identificación se logró mediante espectroscopía UV-VIS y TLC; para la cuantificación se utilizó HPLC. Debido a que también se encontró flunitrazepam (0.072 µg/ml), la muerte probablemente se debió al efecto tóxico combinado de ambas sustancias.
Entre 1996 y 1998, el Centro de Información de Intoxicaciones de Erfurt registró siete intoxicaciones con nuez moscada. Incluso cuando se habían ingerido dosis más altas (20–80 g de polvo), nunca se observó una situación potencialmente mortal.
Toxicidad a Nivel de Órgano (Preclínica)
Se observaron aumentos en el peso hepático (absoluto y relativo) en los grupos de 100 mg/kg de ratas y ratones macho y hembra en estudios del NTP, y también ocurrió hipertrofia hepatocelular centrilobular en ratones hembra de 100 mg/kg. Los aumentos en el peso hepático y las incidencias de hipertrofia hepatocelular pueden haberse debido en parte a la inducción de los sistemas de enzimas del citocromo P450. Se ha demostrado que la miristicina induce las enzimas P450 CYP1A1/2, CYP2B1/2 y CYP2E1.
En un estudio de 42 días en ratas Wistar adultas, la administración oral de especia de nuez moscada (500 y 1,000 mg/kg) mostró degeneración y atrofia del riñón. Sin embargo, en otro estudio, ratas blancas macho a las que se administró 10 mg/kg de miristicina por día durante 26 días no exhibieron cambios en el peso corporal ni anormalidades en el hígado o el riñón.
Se produce una reducción dependiente de la dosis en la viabilidad celular a concentraciones de miristicina ≥0.5 mM en células SK-N-SH (neuroblastoma humano). La muerte celular apoptótica se confirmó mediante fragmentación de ADN, marcaje de extremos mediado por la desoxinucleotidil transferasa terminal con dUTP (TUNEL), y tinción con DAPI. El western blot reveló que la apoptosis desencadenada por la miristicina se acompañó de una acumulación de citocromo c y de la activación de la caspasa-3. Los resultados sugieren que la miristicina induce citotoxicidad en células de neuroblastoma humano SK-N-SH mediante un mecanismo apoptótico.
Activación Metabólica y Metabolitos Reactivos
En el hígado, la miristicina ha sido metabolizada por las enzimas CYP450 para generar un metabolito activo (1′-hidroximiristicina) responsable de efectos citotóxicos, genotóxicos y apoptóticos (a 150 µM). La miristicina a 600 µM no produce suficiente 1′-hidroximiristicina para dar lugar al metabolito tóxico final.
Un panel de modelos predictivos desarrollados utilizando datos toxicológicos de alquenilbencenos de estudios subcrónicos sugirió que, en comparación con alquenilbencenos hepatocarcinogénicos conocidos, la miristicina probablemente sería un carcinógeno débil si se estudiara a un nivel de dosis de 2 mmol/kg de peso corporal por día durante 2 años en ratas macho F344. Hasta la fecha, no ha habido estudios de exposición de 2 años sobre la miristicina para investigar la carcinogenicidad.
Interacciones Farmacológicas
También se ha demostrado que la miristicina inhibe las enzimas del citocromo P450, que son responsables de metabolizar una variedad de sustratos, incluyendo hormonas y toxinas, permitiendo que estos sustratos se acumulen.
Si bien concentraciones menores de IMAO pueden no causar problemas, existen advertencias adicionales respecto a las interacciones farmacológicas. Quienes toman antidepresivos que son IMAO (como fenelzina, isocarboxazida, tranilcipromina, o selegilina) o que toman antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) deben evitar los aceites esenciales ricos en miristicina, como los de nuez moscada y anís.
Abuso Recreativo e Intoxicación
En la era moderna, es más probable que ocurran sobredosis debido a la ingestión intencional de nuez moscada como alternativa o adición económica y legal a otras sustancias de abuso. Los datos de la base de datos electrónica del California Poison Control System muestran que el 72.3% de las exposiciones entre 1997 y 2008 fueron intencionales con fines recreativos, predominantemente entre individuos de entre 13 y 20 años de edad.
Exposición de la Población General
La miristicina no representa un riesgo importante para la salud humana a través del consumo de hierbas y especias debido a su presencia en cantidades bajas. La ingesta estimada de miristicina de fuentes dietéticas por parte de la población general es de unos pocos mg diarios.
9. Estado Actual de la Investigación y Vacíos de Evidencia
La miristicina, una sustancia de origen natural, ha mostrado varias actividades prometedoras en un gran número de estudios in vitro e in vivo. Considerando la necesidad de la industria farmacéutica de obtener nuevos tratamientos para enfermedades como el cáncer y las infecciones, se vuelve relevante evaluar clínicamente el uso de sustancias que han mostrado potencial terapéutico en estudios preliminares. Se alienta a los investigadores a explorar esta prometedora molécula y a realizar estudios más detallados sobre su mecanismo de acción, especialmente en cuanto a sus actividades antiinflamatoria, antiproliferativa y antioxidante.
La mayoría de los estudios sobre las propiedades farmacológicas de M. fragrans y sus constituyentes se centran en modelos in vivo e in vitro. La investigación clínica actual sigue siendo limitada. Un estudio de 2019 del National Toxicology Program sobre los efectos de la miristicina en ratas y ratones hembra y macho mostró algunos problemas fisiológicos menores pero ningún efecto adverso sustancial. No se han realizado estudios en humanos sobre la miristicina.
Referencias
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