nitrato de leucina

Nitrato de leucina

1. Identidad y descripción química

El nitrato de leucina (también denominado nitrato de L-leucina) es una sal iónica sintética formada mediante la combinación del aminoácido esencial de cadena ramificada L-leucina con el anión nitrato (NO₃⁻). Está catalogado en la base de datos química PubChem bajo el CID 25232630, con la fórmula molecular C₆H₁₄N₂O₅. Esta fórmula refleja el catión de leucina protonado (L-leucinio, C₆H₁₄NO₂⁺) emparejado electrostáticamente con el anión nitrato (NO₃⁻).

La leucina (símbolo Leu o L) es un aminoácido esencial utilizado en la biosíntesis de proteínas. Es un aminoácido alfa que contiene un grupo alfa-amino, un grupo alfa-carboxílico y un grupo isobutilo como cadena lateral, lo que la convierte en un aminoácido alifático no polar. Es esencial en humanos y animales, lo que significa que el organismo no puede sintetizarla y debe obtenerse a partir de la dieta. Las fuentes dietéticas humanas de leucina incluyen alimentos que contienen proteínas, como carnes, productos lácteos, productos de soya y frijoles y otras leguminosas.

El nitrato de leucina no es un compuesto de origen natural. Se produce de manera semisintética al combinar L-leucina purificada con un contraión de nitrato. Los solicitantes de la literatura de patentes pertinente describen la síntesis del nitrato de leucina combinando ácido nítrico y leucina, mezclando con agua u otro solvente polar de fácil evaporación como metanol, alcohol o piridina, y dejando que la mezcla cristalice. Puede producirse una nitratación adicional, obteniéndose dinitrato de leucina o trinitrato de leucina. Una implementación alternativa sustituye la leucina por los aminoácidos valina o isoleucina. Otra alternativa sustituye el ácido nítrico (HNO₃) por ácido nitroso (HNO₂), obteniéndose nitrito de leucina; se describe que el nitrito de leucina tiene los mismos efectos que el nitrato de leucina, con la única diferencia de que requiere un paso menos para producir óxido nítrico (NO).

También pueden emplearse sales mixtas, como el nitrato-orotato de leucina. La L-leucina de partida utilizada como materia prima aminoacídica puede derivarse de procesos de fermentación; comercialmente, ha aparecido en el mercado de proveedores de ingredientes una forma vegana fermentada de nitrato de L-leucina.

2. Formas y preparaciones comunes

En el contexto de los suplementos dietéticos, el nitrato de leucina se encuentra principalmente en las siguientes formas:

• Polvo cristalino: El producto directo de la reacción ácido-base y el procedimiento de cristalización, apto para encapsulación o disolución en productos líquidos.
• Mezclas para pre-entrenamiento: Las solicitudes de patente describen un método para producir una bebida suplementaria de aminoácidos y nitrato apta para el consumo humano, mediante la adición de agua a la sal de nitrato sólida; el nitrato de leucina se enumera junto con el nitrato de creatina, el nitrato de arginina y compuestos relacionados dentro de la clase de sales de nitrato de aminoácidos.
• Formas de sal mixta y orotato: Se cita el nitrato-orotato de leucina como una variante que proporciona un segundo contraión orgánico.
• Nitrito de leucina: Una sal análoga que aporta el anión nitrito en lugar de nitrato, descrita como funcionalmente relacionada pero con una vía metabólica más corta hacia la conversión en óxido nítrico.

Se describe que las sales de aminoácidos con ácidos inorgánicos son mucho más solubles en agua que los aminoácidos administrados de forma individual; de igual manera, se describe que el nitrato de leucina es más soluble en agua que la leucina administrada de forma individual. Esta mayor solubilidad se presenta en la literatura de patentes como una ventaja de formulación para aplicaciones en bebidas.

3. Uso tradicional e histórico

El nitrato de leucina, como entidad química definida, no tiene un historial documentado de uso tradicional o histórico en ningún sistema de medicina etnobotánica, ayurvédica, tradicional china u otro sistema de medicina tradicional. El compuesto no proviene de fuentes vegetales ni de productos de fermentación utilizados históricamente; es un producto de la química orgánica sintética y se describió por primera vez en el contexto de solicitudes de patentes modernas de suplementos dietéticos.

Sin embargo, las dos fracciones constituyentes tienen contextos históricos distintos. La L-leucina es un aminoácido dietético que se ha consumido a lo largo de la historia humana como componente de alimentos que contienen proteínas. Las fuentes dietéticas humanas de leucina incluyen alimentos que contienen proteínas, como carnes, productos lácteos, productos de soya y frijoles y otras leguminosas. El nitrato dietético, presente en vegetales como la espinaca y la remolacha, también se ha consumido como componente alimentario a lo largo de la historia, aunque su papel fisiológico específico en la biología del óxido nítrico no se comprendió hasta finales del siglo XX y principios del siglo XXI.

El concepto de combinar un aminoácido con un contraión de nitrato aparece como una innovación claramente moderna, surgida de la investigación en formulación de nutrición deportiva a principios del siglo XXI. No se ha identificado en la literatura disponible ninguna preparación tradicional premoderna de nitrato de leucina como tal.

4. Constituyentes clave y compuestos activos

Dado que el nitrato de leucina es en sí mismo una sal iónica simple, sus actividades farmacológicas y nutricionales se comprenden a través del comportamiento de sus dos iones constituyentes tras la disociación y absorción: la L-leucina y el anión nitrato (NO₃⁻).

4.1 L-Leucina

La ingesta de una solución nutritiva de aminoácidos esenciales enriquecida con leucina activa de forma rápida y potente la vía de señalización de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) y la síntesis de proteínas en el músculo esquelético humano. Además, la señalización de mTOR y la síntesis de proteínas musculares se potencian cuando los nutrientes enriquecidos con leucina se ingieren después del ejercicio de resistencia.

Investigaciones in vitro en células HeLa han identificado un mecanismo específico de la leucina para la activación de mTORC1, mediante el cual la unión de la leucina con las proteínas Sestrin conduce a la activación de las proteínas Rag en la membrana lisosomal y al reclutamiento subsiguiente de mTORC1 en estas áreas. Estos hallazgos se han replicado posteriormente en el músculo esquelético tanto in vitro como in vivo, observándose la activación de mTORC1 tras la administración o ingesta de leucina por sí sola.

La función principal de mTORC1 es regular la traducción del ARNm mediante la fosforilación directa de dos sustratos posteriores: la proteína quinasa S6 ribosomal 1 (S6K1) y la proteína de unión al factor de iniciación eucariótico 4E (4E-BP1). La señalización de mTORC1 también aumenta la masa muscular en parte al bloquear la autofagia, un proceso catabólico que degrada la reserva de proteínas si no se mantiene el suministro de aminoácidos. La degradación de proteínas a través del proteasoma también se activa cuando los niveles de leucina se reducen.

Experimentos en animales con el inhibidor de mTOR rapamicina demostraron que la rapamicina bloqueaba por completo la síntesis de proteínas musculares inducida por leucina en lechones neonatales infundidos con leucina, confirmando que mTORC1 es el mediador principal de esta señal anabólica.

4.2 El anión nitrato y la vía nitrato-nitrito-óxido nítrico

El óxido nítrico (NO) es una molécula de señalización pleiotrópica involucrada en la regulación de la fisiología del músculo esquelético, incluyendo el flujo sanguíneo, la contractilidad y el metabolismo. Durante décadas, la síntesis de NO se atribuyó exclusivamente a las enzimas óxido nítrico sintasa (NOS) dependientes de L-arginina. Sin embargo, el descubrimiento y la caracterización de la vía nitrato-nitrito-NO ha revelado un mecanismo alternativo, independiente de la NOS, para la generación de NO.

En la circulación enterosalival del nitrato, o vía nitrato-nitrito-NO, el nitrato dietético se ingiere por vía oral y se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal proximal. En proporción a la carga dietética de nitrato, aproximadamente el 25% del nitrato circulante total se secuestra activamente en las glándulas salivales y se concentra en la saliva hasta 20 veces más que en el plasma.

La formación de nitrito y la propagación de sus efectos de señalización por NO subsiguientes depende de la reducción bacteriana oral del nitrato inorgánico por un conjunto de enzimas bacterianas nitrato reductasas (NaR) que en gran medida están ausentes del genoma humano. En esta vía, el nitrato dietético, así como el nitrato que ingresa a la cavidad oral a través de la circulación enterosalival, se reduce a nitrito por las nitrato reductasas expresadas en las bacterias comensales orales. El nitrito es una reserva vascular de NO relativamente estable, y el NO producido por esta vía ejerce funciones similares a las descritas para el NO derivado de la eNOS.

En condiciones de disfunción cardiovascular, la actividad de la NOS se ve alterada, lo que conduce a una deficiencia de NO. La reducción en la bioactividad del NO agrava la patogénesis de las enfermedades cardiovasculares. La ingesta exógena de suplementos de nitrato inorgánico complementa la producción endógena a través de la vía nitrato-nitrito-NO para mantener el suministro de NO.

Esta vía es particularmente relevante en condiciones hipóxicas y ácidas, características del músculo esquelético durante el ejercicio.

4.3 El fundamento de la combinación de ambas fracciones

La literatura de patentes sostiene que el compuesto nitrato de leucina, al ser ingerido, proporciona una mayor producción de óxido nítrico junto con efectos de vasodilatación mejorados en comparación con la administración individual de leucina, de nitratos o de nitritos por separado. Una mejor vasodilatación podría, a su vez, proporcionar una mejor circulación y distribución de la leucina en el organismo. Además, podría requerirse una dosis mucho menor para que tenga lugar la vasodilatación en comparación con la administración individual de nitratos.

Es importante señalar que estos fundamentos se describen en solicitudes de patente, una categoría de literatura que no constituye evidencia clínica revisada por pares. Hasta donde indica la literatura disponible, ningún ensayo clínico humano independiente y revisado por pares ha evaluado el nitrato de leucina como compuesto distinto para validar estas afirmaciones.

5. Evidencia científica por área de uso

Una nota preliminar crítica: Ningún ensayo clínico humano revisado por pares identificado en la literatura disponible ha estudiado específicamente el nitrato de leucina como compuesto independiente. Por lo tanto, la evidencia científica que se presenta a continuación se basa necesariamente en los cuerpos de investigación independientes sobre la L-leucina y sobre el nitrato dietético inorgánico por separado. Extrapolar la investigación de los constituyentes a la forma de sal requiere cautela y representa una inferencia, no un hecho establecido para el nitrato de leucina en sí.

5.1 Síntesis de proteínas y anabolismo del músculo esquelético

Evidencia para la L-leucina (clínica en humanos):

La adición de leucina a comidas regulares puede mejorar la capacidad de la alimentación para estimular la síntesis de proteínas en el músculo humano de personas mayores. La leucina y los aminoácidos esenciales parecen estimular la síntesis de proteínas musculares humanas principalmente al activar la vía de señalización de mTOR, aunque actualmente se desconoce cómo las células musculares humanas detectan un aumento de leucina para activar dicha señalización.

Como suplemento dietético, se ha comprobado que la leucina ralentiza la degradación del tejido muscular al aumentar la síntesis de proteínas musculares en ratas envejecidas. Sin embargo, los resultados de los estudios comparativos son contradictorios, y la suplementación a largo plazo con leucina no aumenta la masa ni la fuerza muscular en hombres mayores sanos.

Fuerza de la evidencia: De preliminar a moderada para los efectos específicos sobre los marcadores de síntesis de proteínas musculares; débil a mixta para resultados clínicos duros (masa muscular, fuerza) de forma aislada, particularmente en personas mayores.

5.2 Sarcopenia (pérdida muscular relacionada con la edad)

Un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo incluyó a cincuenta participantes de 65 años o más, aleatorizados a una intervención paralela de 13 semanas con una ingesta diaria de leucina (6 g/día) o placebo (lactosa, 6 g/día). La administración de leucina fue bien tolerada y mejoró significativamente algunos criterios de sarcopenia en personas mayores, incluido el rendimiento funcional medido por el tiempo de caminata (p = 0.011) y una mejora del índice de masa magra. El grupo tratado con leucina mejoró significativamente (p = 0.026) en la fuerza espiratoria estática máxima en comparación con el placebo. No se observaron efectos significativos sobre el deterioro funcional, la función cognitiva, la evaluación nutricional ni las citocinas inflamatorias IL-6 y TNF-alfa.

Una revisión sistemática y metaanálisis de 2022 que incluyó 17 ensayos controlados aleatorizados abordó los efectos de la leucina sobre la sarcopenia. La suplementación con leucina de forma aislada no mostró efecto sobre la masa magra total (DMP = 0.03 kg, IC del 95%: –0.51, 0.57, P = 0.917), la fuerza de agarre (DMP = 1.23 kg, IC del 95%: –0.58, 3.03, P = 0.183) ni la prensa de piernas (DMP = –1.35 kg, IC del 95%: –7.46, 4.77, P = 0.666). Sin embargo, la suplementación combinada de leucina con vitamina D mostró una mejora significativa en la fuerza de agarre (DMP = 2.17 kg, IC del 95%: 0.24, 4.10, P = 0.027) y en la velocidad de marcha (DMP = 0.03 m/s, IC del 95%: 0.01, 0.05, P = 0.008). La conclusión fue que la suplementación con leucina de forma aislada no mejoró la masa ni la fuerza muscular en personas mayores, pero la leucina combinada con vitamina D mostró un beneficio significativo para la fuerza y el rendimiento muscular.

Fuerza de la evidencia: Moderada para los resultados de rendimiento funcional con leucina a 6 g/día en un único ECA; la evidencia metaanalítica para la leucina aislada sobre la masa y la fuerza es negativa; la combinación con otros nutrientes puede ser necesaria para un beneficio significativo.

5.3 Rendimiento en el ejercicio y resistencia atlética

La investigación sobre el nitrato dietético como contribuyente al rendimiento en el ejercicio es más extensa que la relativa a la leucina para el mismo propósito. Se sabe que el nitrato dietético dilata los vasos sanguíneos y reduce la presión arterial al contribuir a la producción de óxido nítrico. También se ha establecido que el nitrato dietético puede mejorar el rendimiento en el ejercicio, reducir la fatiga muscular y optimizar el consumo de oxígeno.

La investigación ha demostrado que el nitrato dietético (NO₃⁻), como fuente de óxido nítrico a través de la reducción de NO₃⁻ a nitrito (NO₂⁻) y posteriormente a NO, puede mejorar significativamente la velocidad y la potencia muscular en diversas poblaciones de sujetos, incluyendo individuos jóvenes y de mediana edad sanos, atletas y pacientes con insuficiencia cardíaca. Los mecanismos exactos responsables de este efecto aún son incierto, pero parecen implicar cambios mediados por NO en la liberación y/o sensibilidad al calcio (Ca²⁺) muscular.

Investigaciones previas indican que la suplementación con nitrato es menos efectiva en individuos bien entrenados con un VO₂máx superior a 65 mL/kg/min.

Fuerza de la evidencia sobre el nitrato en el rendimiento del ejercicio: Moderada; varios estudios en humanos muestran beneficios en individuos menos entrenados, pero la evidencia es menos consistente en atletas altamente entrenados. No existe evidencia de que el nitrato de leucina específicamente produzca estos resultados.

5.4 Efectos cardiovasculares y sobre la presión arterial

La vía enterosalival nitrato-nitrito-NO mejora la actividad mitocondrial, regula el manejo del Ca²⁺, reduce la presión arterial, protege contra la insuficiencia cardíaca y la lesión por isquemia-reperfusión, y preserva la función de las células endoteliales.

En condiciones de generación de NO deteriorada dependiente de la óxido nítrico sintasa (NOS), como la obesidad y la disfunción endotelial, la vía enterosalival nitrato-nitrito-NO puede servir como sistema de respaldo para la generación de NO, transmitiendo las actividades del NO en diversas formas moleculares, incluyendo el NO y los S-nitrosotioles proteicos. La evidencia ha demostrado que la ingesta dietética de frutas y verduras ricas en nitrato/nitrito es una forma económica y fácilmente practicable de prevenir la resistencia a la insulina y la disfunción endotelial vascular al aumentar la disponibilidad de NO; una dieta rica en NO también podría prevenir otras enfermedades relacionadas con el estilo de vida, incluyendo la osteoporosis, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el cáncer.

El óxido nítrico es esencial en múltiples procesos fisiológicos, y una reducción en su biodisponibilidad se asocia con la aparición o el empeoramiento de patologías como la aterosclerosis, la diabetes y la sepsis.

Fuerza de la evidencia: Moderada para el nitrato dietético en relación con la presión arterial y la función vascular; esta evidencia corresponde al componente de nitrato y no refleja estudios específicos del nitrato de leucina.

5.5 Estimulación del óxido nítrico frente a enfoques con L-arginina

El fundamento de las sales de nitrato de aminoácidos en la nutrición deportiva se basa en parte en las limitaciones percibidas del enfoque convencional con L-arginina. El óxido nítrico y las fórmulas de rendimiento pre-entrenamiento basadas en óxido nítrico han ganado popularidad. Dichas fórmulas se utilizan para aumentar el "bombeo" muscular, la vasodilatación y el transporte de nutrientes al músculo, con el fin de favorecer un mayor rendimiento aeróbico y una mejor recuperación. Sin embargo, la mayoría de las fórmulas utilizan como base el aminoácido L-arginina, un precursor del óxido nítrico. La investigación clínica confirma que la reducción del nitrato inorgánico (NO₃⁻) y del nitrito (NO₂⁻) in vivo da lugar a la producción de NO. No solo el nitrato genera NO, sino que el nitrato y el nitrito son productos finales inertes de la oxidación del NO; es decir, el nitrato se convierte en NO, y una vez oxidado, el NO se recicla de nuevo en nitrato, el cual puede volver a convertirse en NO nuevamente.

Se ha reconocido que la molécula 2-(nitroxi)etil 2-amino-3-metilbutanoato (un éster de nitrato de valina) aumenta la administración de NO en el organismo humano y se considera más eficaz y eficiente que otros donantes tradicionales de NO. Se trata de un compuesto estructuralmente análogo pero distinto del nitrato de leucina.

Fuerza de la evidencia: La lógica mecanicista está bien respaldada; sin embargo, no se ha publicado evidencia clínica directa sobre el nitrato de leucina como estimulante de NO en humanos en la literatura revisada por pares, según las fuentes disponibles.

5.6 Potencia muscular en adultos mayores

Se ha demostrado que el nitrato dietético mejora significativamente la velocidad y la potencia muscular en diversas poblaciones de sujetos, incluyendo individuos jóvenes y de mediana edad sanos, atletas y pacientes con insuficiencia cardíaca. La ingesta aguda de NO₃⁻ también mejora significativamente la velocidad y la potencia muscular en sujetos mayores sanos.

Al combinar esto con el papel establecido de la leucina como señal anabólica, se ofrece una base teórica para la posible relevancia del nitrato de leucina en la función muscular en adultos mayores, pero esto sigue siendo especulativo hasta que el nitrato de leucina en sí mismo se evalúe directamente en esta población.

6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas

A partir de la ciencia establecida sobre sus fracciones constituyentes, el nitrato de leucina se asocia con los siguientes sistemas corporales y áreas de salud:

• Sistema del músculo esquelético: El papel de la leucina como desencadenante de la síntesis de proteínas mediada por mTORC1 es la función biológica más ampliamente documentada. La ingesta de nutrientes enriquecidos con leucina activa de forma rápida y potente la vía de señalización de mTOR y la síntesis de proteínas en el músculo esquelético humano.
• Sistema cardiovascular: El óxido nítrico es un vasodilatador que regula el tono vascular; el NO endógeno se produce a través de la vía de la L-arginina y la óxido nítrico sintasa (NOS). El componente de nitrato del nitrato de leucina participa en este sistema a través del ciclo enterosalival.
• Endotelio vascular: En condiciones de disfunción cardiovascular, la actividad de la NOS se ve alterada, lo que conduce a una deficiencia de NO, y la reducción en la bioactividad del NO agrava la patogénesis de las enfermedades cardiovasculares. La suplementación con nitrato dietético aborda esto a través de una vía alternativa.
• Sistema metabólico y endocrino: La leucina tiene funciones documentadas en la señalización de la insulina, el metabolismo de la glucosa y la homeostasis energética. La evidencia sugiere que la ingesta dietética de nitrato/nitrito podría ayudar a prevenir la resistencia a la insulina y la disfunción endotelial vascular al aumentar la disponibilidad de NO.
• Músculo respiratorio: En el ECA sobre sarcopenia mencionado anteriormente, el grupo tratado con leucina mejoró significativamente en la fuerza espiratoria estática máxima en comparación con el placebo.
• Microbioma oral y eje enterosalival: La formación de nitrito y la propagación de los efectos de señalización por NO subsiguientes depende de la reducción bacteriana oral del nitrato inorgánico mediante enzimas bacterianas nitrato reductasas. Por lo tanto, la salud del microbioma oral es un moderador significativo de la actividad del componente de nitrato.

7. Formas de dosificación y dosis reportadas en las fuentes

No existen datos de dosificación clínica específicos para el nitrato de leucina como compuesto independiente en la literatura revisada por pares. Las siguientes dosis provienen de estudios sobre las fracciones constituyentes individuales y de descripciones derivadas de patentes; se reportan aquí exactamente como se encontraron en dichas fuentes.

7.1 Dosis de L-leucina (a partir de estudios clínicos)

• En un ECA controlado con placebo de 13 semanas en individuos de 65 años o más, la ingesta diaria fue de 6 g/día de leucina, administrada por vía oral.
• En otro estudio, hombres mayores sanos fueron suplementados con 2.5 g de leucina en cada comida principal (es decir, aproximadamente 7.5 g/día) durante un período de 3 meses sin efectos adversos reportados.
• Un ECA en adultos mayores con sarcopenia utilizó suplementación proteica que incluía 11 g de proteína y 2.3 g de leucina durante 24 semanas.
• El Panel de Alimentos y Nutrición (FNB) del Instituto de Medicina de los Estados Unidos estableció una Ingesta Dietética Recomendada de leucina, para adultos de 19 años o más, de 42 mg/kg de peso corporal/día.

7.2 Dosis de nitrato dietético (a partir de estudios clínicos)

• Tras la ingesta de nitrato dietético, este se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal superior, alcanzando un pico de concentración plasmática después de 1 a 2 horas. Los protocolos de dosificación específicos en estudios de rendimiento generalmente han utilizado jugo de remolacha o nitrato de sodio que proporcionan aproximadamente 6.4–12.8 mmol de nitrato por dosis, aunque las cantidades específicas varían entre los estudios.

7.3 Notas de formulación de fuentes de patentes

• Las reivindicaciones de patentes describen un método para administrar de forma segura un nitrato con efectos secundarios reducidos, que comprende combinar una cantidad de un nitrato inorgánico con una cantidad de un compuesto aminoacídico para producir una sal de nitrato de aminoácido, en el que la cantidad del compuesto aminoacídico es al menos igual a la cantidad del nitrato inorgánico.
• La literatura de patentes indica que podría requerirse una dosis mucho menor para la vasodilatación al utilizar formas de nitrato de aminoácidos en comparación con la administración individual de nitratos.

8. Consideraciones de seguridad e interacciones

No se dispone de datos de seguridad para el nitrato de leucina como compuesto específico provenientes de estudios independientes revisados por pares. La siguiente información se basa en datos de seguridad establecidos para la L-leucina y el nitrato dietético inorgánico por separado.

8.1 Seguridad de la L-leucina

No se ha vinculado evidencia consistente de toxicidad a los suplementos de leucina. En sujetos sanos, no se han reportado eventos adversos en aquellos que consumieron leucina oral durante un período de 6 semanas. En otro estudio, hombres mayores sanos fueron suplementados con 2.5 g de leucina en cada comida principal durante un período de 3 meses sin efectos adversos reportados. Se ha reportado que no se asocian efectos adversos con la administración oral repetida de hasta 60 g/día de BCAA (que proporcionan 24 g/día de leucina) en pacientes con trastorno bipolar. El conjunto de evidencia sobre la administración oral de leucina en humanos indica que puede consumirse en cantidades considerables sin efectos adversos. No se conocen toxicidades limitantes de dosis con la leucina oral, y no se ha definido una Dosis Máxima Tolerada.

Los L-aminoácidos son considerados Generalmente Reconocidos Como Seguros (GRAS) como aditivos alimentarios directos por la FDA.

Se ha asociado la leucina, cuando se consume como suplemento dietético en dosis altas (superiores a 500 mg/kg/día), con un aumento en los niveles de amoníaco en sangre. Si bien es poco probable que las dosis empleadas en contextos típicos de suplementación sean suficientes para elevar los niveles de amoníaco en sangre, se ha señalado la posibilidad de sinergia entre la leucina, la metformina y el sildenafil.

8.2 Seguridad del componente de nitrato

Las reivindicaciones de patentes relacionadas con las sales de nitrato de aminoácidos describen específicamente un método para administrar de forma segura un nitrato con efectos secundarios reducidos, en el que los posibles efectos secundarios del nitrato inorgánico incluyen náuseas, malestar gástrico, úlcera gástrica, diarrea, dolor abdominal y metahemoglobinemia. El mecanismo reivindicado mediante el cual la conjugación con aminoácidos reduce estos efectos se presenta en las solicitudes de patente y no ha sido validado de forma independiente en ensayos clínicos en humanos revisados por pares.

Dado que los niveles plasmáticos de nitrito dependen en gran medida de la cantidad de nitrato salival y de su reducción a nitrito, el uso de enjuague bucal antibacteriano y el escupir frecuentemente saliva disminuyen consecuentemente los niveles plasmáticos de nitrito. Esta es una consideración práctica relevante: el uso de enjuagues bucales antisépticos puede atenuar sustancialmente la actividad biológica del componente de nitrato del nitrato de leucina.

8.3 Posibles interacciones

El componente de nitrato del nitrato de leucina es farmacológicamente distinto de los medicamentos de nitrato orgánico (por ejemplo, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida) utilizados en la terapia cardiovascular, los cuales ejercen efectos vasodilatadores rápidos y de alta potencia a través de la donación directa de óxido nítrico. El anión nitrato en el nitrato de leucina actúa a través de la vía de reducción enterosalival, con un efecto más lento y difuso sobre la producción de NO. No obstante, las personas que toman inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) u otros agentes vasodilatadores deben tener en cuenta que cualquier potenciación de la señalización de NO mediada por el nitrato podría, en teoría, ser aditiva. No se han realizado estudios clínicos de interacción específicos para el nitrato de leucina.

Un estudio evaluó la hipótesis de que las concentraciones elevadas de L-leucina en plasma reducen la síntesis de óxido nítrico (NO) por parte de las células endoteliales y afectan la adiposidad en ratas obesas, lo que sugiere una relación potencialmente compleja y bidireccional entre la leucina y el metabolismo del NO, que podría depender del contexto y requiere mayor investigación en humanos.

Existe la posibilidad de que la leucina magnifique los efectos hipoglucemiantes de la metformina, con base en vías metabólicas compartidas; esta interacción se ha señalado en la documentación de ensayos clínicos y es relevante cuando se combinan suplementos que contienen leucina con medicamentos antidiabéticos.

8.4 Estatus regulatorio

Hasta donde indica la literatura disponible, el nitrato de leucina no cuenta con una monografía establecida en la Farmacopea de los Estados Unidos, la Farmacopea Europea, la OMS, la EFSA ni la ESCOP. Se trata de un ingrediente novedoso sin un historial prolongado de uso y sin un dictamen de seguridad de la EFSA o la FDA que aborde específicamente la forma de sal. Su aminoácido constituyente (L-leucina) es GRAS como aditivo alimentario, y el nitrato dietético proveniente de fuentes alimenticias se reconoce ampliamente como seguro en las ingestas dietéticas normales, pero estas designaciones no se extienden automáticamente a la combinación de sal específica.

9. Resumen de la calidad de la evidencia

La siguiente tabla resume la calidad de la evidencia para las afirmaciones comúnmente asociadas con el nitrato de leucina:

• Activación de mTORC1 por la L-leucina en el músculo (mecanística): Bien establecida a nivel molecular en modelos animales y celulares; confirmada en humanos para biomarcadores de señalización.
• Mejora de resultados funcionales en la sarcopenia por la L-leucina (ECA en humanos): Evidencia moderada proveniente de un número reducido de ECA; la evidencia metaanalítica para la leucina aislada sobre la masa y la fuerza es negativa; la combinación con vitamina D muestra señales positivas.
• Reducción de la presión arterial y mejora de la función vascular por el nitrato dietético: Evidencia humana de moderada a fuerte, principalmente proveniente de estudios con jugo de remolacha.
• Mejora del rendimiento en el ejercicio por el nitrato dietético: Evidencia moderada en individuos activos de forma recreativa; evidencia más débil en atletas altamente entrenados.
• El nitrato de leucina como compuesto combinado que proporciona beneficios superiores frente a sus componentes por separado: No existe evidencia clínica revisada por pares; las afirmaciones residen únicamente en solicitudes de patente.
• Seguridad del nitrato de leucina a las dosis de suplementación: No existen estudios de seguridad en humanos dedicados; se infiere a partir de los registros de seguridad establecidos para la L-leucina y el nitrato dietético por separado.

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