IngredientesLactococcus lactis es una bacteria grampositiva, no esporulada, no móvil, aerotolerante y homofermentativa que pertenece a la familia Streptococcaceae, orden Lactobacillales, clase Bacilli y filo Firmicutes. Es una bacteria grampositiva, no esporulada y aerotolerante perteneciente a la familia Streptococcaceae. Formalmente clasificada como una bacteria del ácido láctico (BAL), fue descrita originalmente con el nombre de Streptococcus lactis antes de ser reclasificada dentro del género Lactococcus en 1986. La subespecie L. lactis subsp. lactis fue atribuida formalmente a (Lister 1873) Schleifer et al. 1986, con la cepa tipo ATCC 19435, y fue previamente clasificada como Streptococcus lactis subsp. lactis.
Lactococcus lactis comprende actualmente cuatro subespecies: L. lactis subsp. lactis, L. lactis subsp. hordniae, L. lactis subsp. cremoris y L. lactis subsp. tructae. De estas, solo las subsp. lactis y cremoris tienen interés industrial. Además, se reconoce un biovar denominado Lactococcus lactis subsp. lactis biovar diacetylactis. Con base en la secuencia del gen ARNr 16S, se estima que las dos subespecies principales divergieron hace unos 17 millones de años.
Fenotípicamente, las subespecies son distinguibles. La capacidad de crecer en NaCl al 4% a 40 °C y pH 9,2, y de degradar arginina, son las principales características de L. lactis subsp. lactis, mientras que L. lactis subsp. cremoris no comparte estos rasgos. Sin embargo, están bien documentadas las discordancias entre genotipo y fenotipo: varios estudios taxonómicos moleculares han revelado que muchas cepas naturales (silvestres) de Lactococcus lactis de origen lácteo que son fenotípicamente representativas de la subsp. lactis se agrupan genotípicamente dentro de la subsp. cremoris, y viceversa.
Las especies de Lactococcus están ampliamente distribuidas en productos lácteos, plantas, insectos, peces y animales. Lactococcus lactis es un organismo de considerable importancia económica, utilizado extensamente en la producción de alimentos fermentados, y se considera generalmente que evolucionó a partir de cepas vegetales. La domesticación de este organismo al entorno lácteo está asociada con la reducción del genoma y el deterioro génico, así como con la adquisición de genes específicos implicados en la utilización de proteínas y lactosa mediante transferencia horizontal de genes. Lactococcus lactis, una bacteria productora de ácido láctico, se encuentra comúnmente en el suero de mantequilla y en productos de queso. También ha sido aislado de alimentos fermentados tradicionales de Asia y de productos lácteos crudos fermentados espontáneamente en todo el mundo. Se han aislado cepas de leche de búfala fermentada espontáneamente llamada Dadih.
Lactococcus lactis se encuentra en varias formas, tanto en alimentos como en contextos de suplementos e investigación:
Aunque Lactococcus lactis no fue descrito ni nombrado formalmente como especie distinta hasta la bacteriología moderna, el microorganismo ha sido parte integral de la preparación de alimentos humanos durante milenios a través de la fermentación espontánea de la leche y otros alimentos.
El uso de bacterias del ácido láctico en el proceso de fermentación para producir alimentos fermentados tiene una larga historia. Lactococcus lactis se ha utilizado durante siglos en la fermentación de alimentos, especialmente queso, yogur, chucrut y similares. Durante mucho tiempo, L. lactis se ha utilizado en la fermentación de la leche, tanto en entornos industriales bien controlados como a pequeña escala en operaciones tradicionales.
Las aplicaciones prácticas de L. lactis en la conservación y fermentación de alimentos abarcan prácticamente todas las civilizaciones lecheras. A través del consumo de productos lácteos fermentados, se estima que los seres humanos ingieren hasta 1018 células lactocócicas al año. En Asia y Europa, las preparaciones lácteas fermentadas tradicionales —incluidos quesos artesanales, suero de mantequilla, crema agria y kéfir— se han basado históricamente en cepas lactocócicas de origen natural. En Asia, se consume una amplia variedad de alimentos fermentados tradicionales, y estos alimentos fermentados tradicionales pueden explorarse para el aislamiento de probióticos con potencial de conservación. Las cepas autóctonas de regiones específicas, como el Dadih (una leche de búfala fermentada de Indonesia), continúan siendo caracterizadas como vehículos tradicionales auténticos para L. lactis.
El uso intencional de estas preparaciones incluyó históricamente la conservación de la leche frente al deterioro, el desarrollo de sabor y textura en productos lácteos cultivados, y la acidificación de los alimentos para inhibir microorganismos putrefactivos, todos ellos efectos que hoy se comprenden como resultado de la actividad metabólica de la propia bacteria. El organismo no fue reconocido ni seleccionado conscientemente como ingrediente para la salud en el sentido moderno de los suplementos hasta finales del siglo XX, cuando la comprensión del microbioma intestinal y los probióticos comenzó a acelerarse.
Lactococcus lactis ejerce sus efectos biológicos a través de una variedad de metabolitos y componentes estructurales producidos durante la fermentación y la actividad celular:
Los lactococos son homofermentativos y se utilizan para la producción de ácido L(+) láctico a partir de glucosa. El ácido láctico reduce el pH del entorno, creando condiciones hostiles para muchos organismos patógenos y de deterioro, y es un metabolito conservante clave de la especie.
Ciertas cepas de L. lactis producen péptidos antimicrobianos sintetizados ribosomalmente denominados bacteriocinas. La nisina es una bacteriocina sintetizada ribosomalmente que contiene residuos de lantionina, clasificada como lantibiótico. Es producida solo por ciertas cepas de Lactococcus lactis. Posee un espectro antimicrobiano relativamente amplio y puede inhibir la proliferación de la mayoría de las bacterias grampositivas. La nisina es termoestable y activa a pH bajo, lo que la convierte en una buena candidata como conservante natural de alimentos. La nisina ha recibido el estatus de "Generalmente Reconocido como Seguro" (GRAS, por sus siglas en inglés) para ciertas aplicaciones por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA).
El mecanismo de la nisina implica la interacción con el precursor de la pared celular bacteriana Lípido II. Se ha informado que bacteriocinas como los lantibióticos lactocócicos nisina y lacticina 3147, así como la lactococina 972 (no lantibiótico), inhiben la biosíntesis de la pared celular al unirse a precursores de esta. Además de la nisina, las cepas de L. lactis pueden producir otras bacteriocinas como la lacticina Q. La cepa lactocócica QU 5 produce una bacteriocina denominada lacticina Q (LnqQ), y se ha informado que tanto LnqQ como nisina A tienen actividad antimicrobiana generalizada contra bacterias grampositivas a concentraciones en el rango nanomolar.
Durante la fermentación, las BAL tienen la capacidad de producir cantidades significativas de sustancias bioactivas, tales como péptidos, bacteriocinas, ácido láctico, exopolisacáridos (EPS), enzimas y otras. Las bacterias del ácido láctico con capacidades inmunomoduladoras ejercen sus efectos beneficiosos a través de varias moléculas, incluidos componentes de la pared celular, peptidoglicano y exopolisacáridos (EPS), que son capaces de interactuar con receptores específicos de las células hospedadoras. Los efectos posbióticos atribuidos al EPS incluyen: efectos antioxidantes, actividades inmunomoduladoras, efectos antitumorales, estimulación de la microbiota intestinal y actividades hipocolesterolemiantes. Se descubrió que una cepa de Lactococcus lactis F-mou produce un tipo de EPS con buenas capacidades de retención de agua y aceite, alta eficiencia antioxidante y excelente actividad anticoagulante, además de una fuerte actividad inhibitoria contra diversas bacterias patógenas.
La bacteria iniciadora láctea Lactococcus lactis tiene el potencial de sintetizar tanto folato (vitamina B11/B9) como riboflavina (vitamina B2). Estas vitaminas desempeñan funciones esenciales en el metabolismo celular y en la formación de glóbulos rojos. La investigación ha demostrado que las cepas de L. lactis modificadas genéticamente para producir riboflavina son biológicamente activas: Lactococcus lactis es una cepa iniciadora comúnmente utilizada que puede convertirse de consumidora de riboflavina en una fábrica productora de riboflavina mediante la sobreexpresión de sus genes de biosíntesis de riboflavina. Estas cepas productoras de riboflavina fueron capaces de eliminar la mayoría de las manifestaciones fisiológicas de la ariboflavinosis, como el retraso del crecimiento, valores elevados del coeficiente de activación de la glutatión reductasa eritrocitaria y hepatomegalia, en un modelo de depleción-repleción de riboflavina. En cuanto al folato, los estudios hematológicos mostraron que la administración de cepas de L. lactis pudo revertir la anemia megaloblástica parcial causada por deficiencia de folato. No se observaron diferencias significativas en la biodisponibilidad de folatos con diferentes longitudes de cola glutamílica. Este fue el primer estudio en demostrar que los folatos producidos por bacterias del ácido láctico modificadas genéticamente representan una fuente biodisponible de esta vitamina esencial.
Los componentes estructurales de la pared celular de L. lactis, incluidos el peptidoglicano y las proteínas asociadas a la superficie, son reconocidos por receptores de reconocimiento de patrones del sistema inmunitario del hospedador. La cepa L. lactis Plasma activa directamente las células dendríticas plasmacitoides (pDC) e induce interferones (IFN) de tipo I y III mediante la estimulación del receptor tipo Toll 9 (TLR9). Esta vía mediada por TLR9 se considera actualmente un mecanismo principal por el cual las preparaciones inactivadas por calor de la cepa JCM 5805 activan la inmunidad innata.
Se ha informado que algunas cepas de L. lactis producen ácido gamma-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor con posible relevancia neurológica y ansiolítica, aunque la investigación en esta área específica para L. lactis sigue siendo limitada en comparación con estudios en otras especies de BAL. El análisis por CG-EM de L. lactis MKL-8 reveló metabolitos bioactivos reportados en la literatura como poseedores de efectos inmunomoduladores, antioxidantes, de síntesis de colágeno y de propiedades de cicatrización de heridas.
Los mecanismos relevantes para la salud atribuidos a Lactococcus lactis abarcan tanto actividades microbianas directas como respuestas mediadas por el hospedador:
La aplicación inmunitaria más estudiada clínicamente de L. lactis involucra una cepa específica inactivada por calor, L. lactis JCM 5805 (LC-Plasma / IMMUSE™). Múltiples ensayos controlados aleatorizados (ECA) han informado que la ingesta oral de Lactococcus lactis cepa Plasma (LC-Plasma) activa las pDC y reduce los síntomas similares al resfriado común. Se realizó un metaanálisis para evaluar exhaustivamente los efectos de la ingesta oral de LC-Plasma sobre la activación de pDC y los síntomas similares al resfriado, comparando adultos sanos.
Se ha demostrado que LC-Plasma es una BAL singular que activa las pDC in vitro e in vivo. Existen varios informes sobre la eficacia de la suplementación con LC-Plasma en sujetos sanos. La ingesta de yogur con LC-Plasma durante 4 semanas activó marcadores de maduración de las pDC, y la ingesta durante 12 semanas redujo el número acumulado de días con incidencia de síntomas similares a la influenza.
Un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en atletas masculinos examinó el efecto del L. lactis JCM 5805 inactivado por calor sobre la inmunidad y la fatiga durante ejercicio de alta intensidad consecutivo. Los resultados primarios de eficacia fueron marcadores de maduración (CD86, HLA-DR) en las células dendríticas e índices subjetivos (evaluación de influenza e infección de las vías respiratorias superiores, y gravedad de los síntomas, incluida la fatiga). Los resultados secundarios fueron marcadores de daño muscular (creatina fosfoquinasa y lactato deshidrogenasa) y marcadores de estrés (adrenalina y cortisol salival).
Los datos mecanísticos in vitro corroboran los hallazgos clínicos. Los probióticos, incluida Lactococcus lactis cepa Plasma (LC-Plasma), han mostrado recientemente efectos antivirales al activar las células dendríticas plasmacitoides (pDC). En un estudio en el que se estimularon células mononucleares de sangre periférica (PBMC) recogidas de participantes sanos con LC-Plasma, el sobrenadante derivado de las PBMC estimuladas con LC-Plasma mostró una inhibición dependiente de la dosis de la replicación del virus de la influenza A subtipo H1N1 y del SARS-CoV-2.
Fortaleza de la evidencia: Múltiples ECA y un metaanálisis publicado respaldan el efecto activador de pDC de la cepa JCM 5805 (LC-Plasma). La evidencia sobre la reducción de síntomas similares al resfriado y la influenza en adultos sanos es prometedora. La evidencia es específica de la cepa y no puede generalizarse a otras cepas de L. lactis. La mayoría de los ensayos son relativamente pequeños y se realizaron principalmente en Japón; la replicación independiente a gran escala en poblaciones diversas es limitada.
La investigación clínica humana más destacada utilizó una cepa genéticamente modificada de L. lactis (LL-Thy12) diseñada para administrar IL-10 humana in situ a la mucosa colónica. Diez pacientes con enfermedad de Crohn fueron tratados con Lactococcus lactis genéticamente modificado (LL-Thy12), en el cual el gen de la timidilato sintasa fue reemplazado por una secuencia sintética que codifica la interleucina-10 humana madura. Diez pacientes fueron incluidos en un ensayo no controlado con placebo. El tratamiento con LL-Thy12 fue seguro, ya que solo se presentaron eventos adversos menores, y se observó una disminución de la actividad de la enfermedad. Las bacterias LL-Thy12 recuperadas de las heces dependían de timidina para su crecimiento y producción de interleucina-10, lo que indica que la estrategia de contención fue efectiva. El tratamiento con la bacteria fue seguro, ya que solo se reportaron eventos adversos menores, siendo la flatulencia el efecto secundario temporal más destacado.
Los parámetros clínicos, incluida la evaluación de eventos adversos y la puntuación de actividad de la enfermedad, demostraron que la aplicación tópica de proteínas recombinantes mediante la administración basada en L. lactis es efectivamente segura para el paciente, y que los efectos secundarios sistémicos pueden evitarse con este enfoque. Esta ausencia de efectos secundarios importantes permite un tratamiento a largo plazo, como se requiere para el manejo de enfermedades crónicas.
Fortaleza de la evidencia: La aplicación en la EII se basa en un único ensayo pequeño (n=10), no controlado con placebo, de fase I, en pacientes con enfermedad de Crohn utilizando una cepa genéticamente modificada. Aunque los hallazgos de seguridad son clínicamente significativos, el ensayo no tenía el poder estadístico para detectar eficacia. Esta sigue siendo una aplicación en fase de investigación para una cepa OGM, no un suplemento probiótico disponible comercialmente. La evidencia preclínica (en modelos animales) es más extensa y consistentemente positiva, pero la traducción a un beneficio clínico humano no se ha establecido en ensayos controlados.
Lactococcus lactis es un microorganismo reconocido mundialmente como seguro para la regulación del equilibrio microecológico intestinal de los animales y la mejora del rendimiento inmunitario del hospedador. Algunos estudios indican que los EPS demuestran el potencial de estimular y aumentar las poblaciones de bacterias beneficiosas en el intestino. Para actuar como estimulante en el intestino, es de gran importancia que el EPS pueda sobrevivir al entorno gastrointestinal adverso. Parte de la literatura reporta que el EPS producido por cepas de Lactococcus mantiene su integridad frente al estrés digestivo, lo que hace viable el potencial del polisacárido como sustrato similar a un prebiótico.
Las BAL han demostrado ser buenos probióticos, ya que aceleran el crecimiento de la microbiota intestinal beneficiosa y han probado ser efectivas contra la diarrea, el síndrome del intestino irritable, las alergias, la estimulación de la inmunidad y la intolerancia a la lactosa. Sin embargo, cabe señalar que gran parte de esta evidencia proviene de las BAL como categoría amplia y no siempre es específica de L. lactis.
Fortaleza de la evidencia: Principalmente preclínica (animal e in vitro) para los efectos sobre la barrera intestinal y la microbiota específicos de L. lactis. La evidencia en ensayos humanos en esta área es limitada y proviene principalmente de ensayos realizados con la cepa posbiótica LC-Plasma o de investigaciones más amplias sobre BAL que no aíslan los efectos de L. lactis.
Un ensayo de fase I-II, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo incluyó a 81 sujetos sanos (edad media de 28 años, rango de 18 a 59 años) para investigar los efectos inmunomoduladores de L. lactis spp. cremoris (EDP1066). El objetivo era investigar los efectos farmacodinámicos de tres formulaciones microbianas monoclonales de L. lactis spp. cremoris (EDP1066) sobre la respuesta inmunitaria a la hemocianina de lapa californiana (KLH). También se investigaron los posibles efectos sobre la microbiota intestinal. Los sujetos fueron asignados aleatoriamente a 28 días de tratamiento con cápsulas de recubrimiento entérico en cinco dosis (n=13) (1,5 × 1012 células totales al día), polvo liofilizado en una dosis (n=12) (3,0 × 1011 células totales al día) o cinco dosis (n=12), minitabletas en una o cinco dosis (n=12 cada uno), o placebo (n=20), antes de la inmunización con KLH.
Fortaleza de la evidencia: Este es un ensayo controlado aleatorizado de fase I/II en adultos sanos, que proporciona la evidencia humana más rigurosa sobre los efectos inmunomoduladores de una formulación probiótica viva de L. lactis. Los resultados son específicos de la cepa, y el ensayo fue principalmente un estudio de búsqueda de dosis, seguridad y farmacodinamia. Se necesita confirmación en ensayos más grandes con poder estadístico para eficacia en poblaciones clínicamente relevantes.
Los datos relativos al efecto antiproliferativo de las cepas de L. lactis son limitados. Se demostró que el extracto celular soluble de una cepa de L. lactis ssp. lactis (L.lac CF) tiene un efecto antiproliferativo sobre la línea celular de cáncer gástrico humano SNU-1.
Deberían realizarse más experimentos in vivo y estudios clínicos para confirmar estos efectos positivos. Estos estudios adicionales en el futuro parecen esenciales como medio para garantizar la fiabilidad y eficacia del producto para la promoción de la salud en humanos.
Fortaleza de la evidencia: Actualmente limitada a estudios en líneas celulares (in vitro) y en animales. No existe evidencia clínica en humanos que respalde un uso anticanceroso. Esta área se encuentra en una etapa temprana y preclínica de investigación.
La bacteria iniciadora láctea Lactococcus lactis tiene el potencial de sintetizar tanto folato (vitamina B9) como riboflavina (vitamina B2). Los alimentos novedosos enriquecidos mediante fermentación con cultivos iniciadores productores de multivitaminas podrían compensar las deficiencias de vitaminas del grupo B, que son comunes incluso en países altamente desarrollados. La investigación ha demostrado la biodisponibilidad del folato producido in vivo por L. lactis: los estudios hematológicos mostraron que la administración de las cepas de L. lactis pudo revertir una anemia megaloblástica parcial causada por deficiencia de folato.
Fortaleza de la evidencia: La capacidad de producción de folato y riboflavina de cepas de L. lactis modificadas genéticamente se ha demostrado en modelos animales, con algunos datos de biodisponibilidad. Esta aplicación interesa principalmente para la fortificación de alimentos funcionales en lugar de la suplementación dietética en el sentido tradicional, y la mayor parte de la evidencia proviene de investigaciones de ingeniería metabólica en lugar de ensayos clínicos en humanos.
El sobrenadante libre de células de Lactococcus lactis A5 mostró actividades inhibitorias tanto contra patógenos grampositivos (Bacillus cereus y Staphylococcus aureus) como contra el patógeno gramnegativo Salmonella typhimurium. Estos efectos están mediados principalmente por la producción de bacteriocinas y por la acidificación mediada por ácido láctico.
Fortaleza de la evidencia: En gran parte in vitro. Aunque los mecanismos antimicrobianos están bien caracterizados a nivel bioquímico, no existe evidencia clínica en humanos para la prevención de enfermedades infecciosas específicas atribuible a la suplementación con L. lactis.
Las dosis en entornos clínicos y de investigación varían sustancialmente según la cepa, la forma (viva versus inactivada por calor) y la indicación. A continuación se indican las mencionadas en las fuentes citadas:
No se ha establecido un consenso ni una dosis oficialmente recomendada de suplemento dietético humano. Las dosis estudiadas son específicas de la formulación y la cepa.
Con base en su historial de uso en fermentaciones alimentarias, L. lactis tiene el estatus GRAS (Generalmente Reconocido como Seguro) (FDA, 2010). El estatus de Presunción Cualificada de Seguridad (QPS, por sus siglas en inglés) también fue otorgado por la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) a la mayoría de los géneros de BAL a nivel de especie, incluido Lactococcus.
Las bacterias L. lactis son inofensivas por naturaleza y han sido ingeridas incluso en dosis altas por niños, adultos y adultos mayores sanos, así como por personas inmunocomprometidas, sin problemas que comprometan la salud. Se han completado varios ensayos clínicos utilizando L. lactis vivo genéticamente modificado, mostrando claramente que el tratamiento de pacientes con patologías de las mucosas fue seguro y bien tolerado.
A pesar de su perfil de seguridad general, la literatura documenta casos raros en los que L. lactis ha actuado como patógeno oportunista en individuos clínicamente vulnerables. Se sabe que L. lactis desempeña un papel comercialmente importante en la fortificación de alimentos para animales, la fermentación de leche y la producción de vacunas, pero se ha aislado L. lactis patógeno de muchos casos clínicos en años recientes, incluidos el cerebro de carpa plateada con lactococosis, el hígado y el bazo de aves acuáticas enfermas, muestras de leche con mastitis bovina, y sangre y orina de pacientes humanos con endocarditis. Con base en su historial en la fermentación de alimentos, L. lactis tiene el estatus GRAS, con pocos reportes de casos de patogenicidad oportunista.
El uso en investigación de cepas recombinantes de L. lactis plantea consideraciones regulatorias y de seguridad distintas de las relacionadas con el uso probiótico convencional. Solo unas pocas cepas recombinantes de L. lactis han sido aprobadas para ensayos clínicos en humanos. Las bacterias genéticamente modificadas se consideran bajo las normativas de seguridad para organismos genéticamente modificados (OGM) de las agencias regulatorias, con el fin de prevenir efectos adversos sobre la salud humana y el medioambiente. Se han empleado estrategias de contención biológica —incluido el uso de cepas deficientes en thyA que no pueden replicarse sin timidina exógena— en ensayos clínicos para limitar la diseminación ambiental del transgén. El organismo parental, L. lactis subespecie MG1363, es una bacteria no patógena de origen alimentario que fue curada de todos los plásmidos residentes, demostró ser deficiente en transposición conjugativa, y el organismo es deficiente en thyA e incapaz de replicarse en un entorno que carezca de timina o timidina.
Con la creciente evidencia de eficacia clínica de los probióticos en diversas enfermedades, han surgido inquietudes de seguridad respecto al uso terapéutico de bacterias probióticas vivas, especialmente en poblaciones críticamente enfermas, inmunocomprometidas y pediátricas. Se han reportado efectos adversos graves relacionados con probióticos en estos pacientes, incluidas infecciones del torrente sanguíneo y sepsis. Estas inquietudes, aunque documentadas para los probióticos en general, informan el uso cauteloso de preparaciones vivas de L. lactis en individuos vulnerables. No se han caracterizado formalmente datos específicos de interacción entre fármacos y L. lactis; se esperaría que la coadministración de antibióticos reduzca el recuento de bacterias viables y la eficacia, como ocurre con todas las preparaciones bacterianas vivas.
Las cepas de tipo silvestre de L. lactis pueden portar o adquirir genes de resistencia a antibióticos. Muchos sistemas de expresión desarrollados para L. lactis tienen genes de resistencia a antibióticos (ARG, por sus siglas en inglés) como marcadores selectivos, lo cual constituye una de las principales preocupaciones debido a la posibilidad de transferencia de ARG a comunidades microbianas de la microbiota del hospedador o del medioambiente. El cribado genómico para la resistencia a antibióticos es un criterio estándar en la evaluación de seguridad de las cepas destinadas al uso probiótico. Por ejemplo, se demostró que la cepa L. lactis subsp. lactis Lac3 es no patógena y no albergaba factores de virulencia ni fenotipos de resistencia a antibióticos adquiridos.
Condiciones de salud que Lactococcus lactis puede ayudar a apoyar.
L. lactis se ha estudiado en el contexto de la inflamación de bajo grado del colon asociada con la molestia abdominal similar al SII, donde las cepas recombinantes secretoras de IL-10 redujeron la permeabilidad intestinal y la desregulación de la serotonina, ambas implicadas en el dolor abdominal. Los datos sobre L. lactis productora de GABA muestran, además, una reducción de la hipersensibilidad visceral, el principal factor determinante del dolor abdominal en el SII.
Cepas específicas de L. lactis (NRRL B-50571 y NRRL B-50572) producen péptidos lácteos bioactivos con propiedades antioxidantes documentadas durante la fermentación. Estos péptidos han sido caracterizados en múltiples solicitudes de patente y estudios en animales revisados por pares, junto con sus actividades inhibitorias de la ECA y antihipertensivas.
La *L. lactis* modificada genéticamente (GM) ha sido diseñada para administrar autoantígenos (por ejemplo, insulina humana) y citocinas antiinflamatorias por vía mucosa con el fin de inducir tolerancia en enfermedades autoinmunes, incluida la diabetes tipo 1 autoinmune. Una revisión publicada en Frontiers in Immunology documenta a *L. lactis* como un vehículo versátil para la inmunoterapia tolerogénica, con ensayos clínicos en humanos completados en patologías de las mucosas, y datos preclínicos que respaldan la reversión de la diabetes autoinmune.
Un ensayo clínico piloto aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo demostró que la leche fermentada con L. lactis NRRL B-50571 redujo la presión arterial sistólica y diastólica en sujetos prehipertensos, efecto atribuido a péptidos inhibidores de la ECA. En ratas espontáneamente hipertensas, la misma leche fermentada redujo la PAS, la PAD y la frecuencia cardíaca, y tuvo un efecto hipolipemiante. El efecto hipotensor se observó únicamente en sujetos con presión arterial basal elevada.
Las cepas de L. lactis —en particular las variantes modificadas genéticamente (MG) que secretan IL-10— han demostrado actividad antiinflamatoria en múltiples modelos preclínicos. Varios ensayos clínicos completados con L. lactis MG confirmaron la seguridad y la tolerabilidad en pacientes con patologías inflamatorias de las mucosas. Las cepas de tipo silvestre modulan los perfiles de citocinas (reduciendo IFN-γ, IL-6, TNF-α) y expanden las poblaciones de células T reguladoras en modelos de colitis. La evidencia es más sólida en el contexto de la inflamación intestinal.
Múltiples estudios preclínicos demuestran que L. lactis —tanto cepas de tipo salvaje como modificadas genéticamente (GM)— atenúa la colitis experimental al reducir las citocinas inflamatorias, preservar la integridad de las uniones estrechas y modular el entorno inmunológico colónico. L. lactis L8 inactivada por calor redujo el TNF-α y las puntuaciones clínicas de colitis en colitis murina inducida por DSS. Las cepas de L. lactis modificadas genéticamente (GM) que secretan IL-10 e IL-1Ra también han mostrado eficacia en modelos de colitis en roedores y han avanzado hasta ensayos clínicos de seguridad en humanos.
Los estudios preclínicos demuestran que la suplementación con L. lactis modula la inmunidad intestinal, reduce la colonización de patógenos y normaliza la composición de la microbiota intestinal en modelos de diarrea. En estudios con lechones en fase de destete, L. lactis mejoró el crecimiento, reguló el sistema GABAérgico y moduló la expresión de genes inmunitarios intestinales. La evidencia en humanos es indirecta, pero está respaldada por su papel en la restauración de la integridad de la barrera intestinal en contextos de diarrea inflamatoria.
Un estudio clínico en humanos encontró que los niños con dermatitis atópica (DA) que consumieron yogur que contenía L. lactis 11/19-B1 diariamente durante 8 semanas mostraron una reducción significativa en las puntuaciones SCORAD. Un trabajo paralelo en modelos de ratón identificó a L. lactis 11/19-B1 como la cepa más activa entre cinco especies de BAL (bacterias ácido-lácticas) evaluadas para suprimir los hallazgos inflamatorios similares a la DA. Un ECA piloto tópico reciente en adultos que utilizó crema con lisado de L. lactis no encontró una eficacia significativa en las puntuaciones EASI.
Lactococcus lactis es una bacteria del ácido láctico utilizada en la producción de lácteos fermentados que demuestra efectos moduladores de la microbiota intestinal y que está siendo estudiada como vehículo para la administración de proteínas terapéuticas al intestino. La evidencia clínica respalda su papel en la modulación del microbioma intestinal y la estimulación inmunitaria de las mucosas.
Se ha demostrado que las cepas de L. lactis productoras de GABA modulan el eje intestino-cerebro al regular al alza la expresión de receptores de GABA tanto en el intestino como en el cerebro en modelos de ratón con SII, reduciendo la hipersensibilidad visceral y las anomalías neuroconductuales. Por otra parte, se ha utilizado L. lactis modificada genéticamente en sistemas optogenéticos micro-nano para regular con precisión las funciones cerebrales a través de la señalización aferente vagal desde el intestino delgado.
Las cepas de L. lactis productoras de GABA mejoraron significativamente los desenlaces relacionados con el SII en un modelo murino validado, incluyendo la hipersensibilidad visceral, la disfunción de la barrera intestinal y las anomalías neuroconductuales, de manera dependiente de la dosis. La L. lactis recombinante secretora de IL-10 también redujo la hiperpermeabilidad intestinal y la desregulación de la serotonina en un modelo de roedor con SII crónico. La evidencia clínica es predominantemente preclínica, pero está bien fundamentada mecanísticamente.
Lactococcus lactis se ha estudiado en la EII, particularmente como parte de combinaciones probióticas para la CU. La ingeniería de cepas para administrar moléculas antiinflamatorias como la IL-10 directamente a la mucosa intestinal representa una de las aplicaciones terapéuticas más novedosas para la EII estudiadas en ensayos clínicos.
L. lactis recombinante secretora de IL-10 redujo significativamente la hiperpermeabilidad intestinal (P < 0,05) en un modelo murino de colitis crónica/SII, con una regulación positiva de las proteínas de unión estrecha. L. lactis modificada genéticamente para expresar SlpA mostró niveles elevados de ocludina y de las proteínas de unión estrecha ZO-2/3 en la colitis murina. Incluso la L. lactis de tipo silvestre produjo una tendencia no significativa hacia una disminución de la permeabilidad, lo que sugiere una propiedad intrínseca de sostén de la barrera.
Lactococcus lactis es una bacteria del ácido láctico que produce nisina y otras bacteriocinas documentadas por su actividad contra patógenos orales, incluidos S. mutans y bacterias periodontales. Ha sido identificada en investigaciones sobre la modulación del microbioma oral y se menciona en la literatura científica sobre ecología microbiana oral.
Sistemas corporales que Lactococcus lactis puede ayudar a apoyar.
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