IngredientesLa isomaltasa es una enzima digestiva clasificada bajo el número de la Comisión de Enzimas (EC) EC 3.2.1.10 y se designa formalmente como oligo-1,6-glucosidasa o α-dextrinasa. Existen cuatro tipos relevantes de α-glucosidasas digestivas en humanos: maltasa (α-1,4-glucosidasa; EC 3.2.1.20), glucoamilasa (exo-1,4-α-glucosidasa; EC 3.2.1.3), sacarasa (α-glucohidrolasa; EC 3.2.1.48) e isomaltasa (oligo-1,6-glucosidasa o α-dextrinasa; EC 3.2.1.10). In vivo, la isomaltasa no existe como una entidad independiente, sino que es la subunidad catalítica N-terminal del complejo proteico bifuncional más grande conocido como sacarasa-isomaltasa (SI).
La sacarasa-isomaltasa es una glucosidasa bifuncional ubicada en el borde en cepillo del intestino delgado, codificada por el gen humano SI. Es una enzima de doble función con dos dominios GH31, uno que actúa como isomaltasa y el otro como α-glucosidasa de sacarosa. El gen que codifica la sacarasa-isomaltasa se localiza en el cromosoma 3q26.1. Los genes que codifican SI y MGAM (maltasa-glucoamilasa) se localizan en el cromosoma 3 (3q26.1) y el cromosoma 7 (7q34), respectivamente. SI y MGAM son miembros de la familia 31 de glucosil hidrolasas (GH31), con una notable identidad del 58% en su secuencia de aminoácidos.
La subunidad de isomaltasa se forma a partir de la proteína precursora pro-sacarasa-isomaltasa (pro-SI). La sacarasa-isomaltasa se sintetiza y ensambla en el retículo endoplásmico rugoso como un dímero pro-enzimático homólogo que pasa a través del aparato de Golgi y se transporta a la superficie celular apical de las vellosidades. Allí, es escindida en sus subunidades maduras, sacarasa e isomaltasa, por proteasas pancreáticas. Tras la maduración en los enterocitos y su correcta clasificación hacia la membrana apical, la SI es escindida en la luz intestinal por la tripsina pancreática en sus dos subunidades, sacarasa (SUC) e isomaltasa (IM), que permanecen asociadas entre sí mediante fuertes interacciones iónicas.
La estructura primaria de la proteína pro-SI ha sido ampliamente caracterizada. La estructura primaria completa (1827 aminoácidos) de la pro-sacarasa-isomaltasa (pro-SI) intestinal de conejo se dedujo a partir de la secuencia de un ADNc casi completo. La pro-SI está anclada en la membrana mediante un único segmento de 20 aminoácidos que atraviesa la bicapa una sola vez. El dominio citoplásmico amino-terminal consta de 12 aminoácidos y no está precedido por una secuencia líder escindida. Le sigue un tramo de 22 residuos rico en serina/treonina, probablemente glucosilado, que presumiblemente forma el tallo sobre el cual los dominios catalíticos globulares se dirigen hacia la luz intestinal. Existe un alto grado de homología entre las porciones de isomaltasa y sacarasa (41% de identidad de aminoácidos), lo que indica que la pro-SI evolucionó mediante duplicación génica parcial.
La enzima está anclada en la membrana del borde en cepillo intestinal mediante un segmento hidrofóbico ubicado cerca del extremo N-terminal de la subunidad de isomaltasa. El dominio de isomaltasa cumple, por lo tanto, una doble función: proporciona el anclaje de membrana para todo el complejo SI y contiene un sitio catalítico independiente responsable de hidrolizar los enlaces glucosídicos alfa-1,6. Las subunidades SI N-terminal (ntSI) y SI C-terminal (ctSI) tienen actividad adicional para los enlaces α-1,6 de los puntos de ramificación del almidón (y sustratos de isomaltosa) y el enlace α-1,2 de la sacarosa, respectivamente, y se conocen históricamente como isomaltasa y sacarasa.
La actividad de la isomaltasa, como parte del complejo sacarasa-isomaltasa, es una enzima humana endógena: se produce dentro del cuerpo y no se deriva de una fuente botánica o alimentaria exógena en el sentido convencional de un ingrediente de suplemento dietético. La enzima sacarasa-isomaltasa se encuentra en la superficie de las células epiteliales intestinales, que son las células que revisten las paredes del intestino. Estas células tienen proyecciones digitiformes llamadas microvellosidades que absorben nutrientes de los alimentos a medida que pasan por el intestino. Debido a su apariencia, los grupos de estas microvellosidades se conocen colectivamente como el borde en cepillo.
Tiene una expresión preferencial en las membranas apicales de los enterocitos. Estos subproductos intermedios de la digestión parcial del almidón deben someterse a una hidrólisis enzimática adicional en la superficie apical del enterocito hasta convertirse en monosacáridos mediante la sacarasa-isomaltasa (SI), la maltasa-glucoamilasa (MGAM) y la lactasa expresadas. Estas enzimas, junto con la trehalasa (un actor menor), son producidas de manera continua por enterocitos luminales sanos que constituyen la superficie mucosa apical, también denominada borde en cepillo.
Cuando se utiliza como agente terapéutico o suplementario, la actividad de la isomaltasa se administra de forma indirecta. Durante un tiempo considerable no existió terapia de reemplazo enzimático para pacientes con deficiencia congénita de sacarasa-isomaltasa; un subproducto de la fabricación de levadura de panadería es una preparación líquida que contiene alta actividad de sacarasa. El tratamiento para esta afección consiste en sacrosidasa, obtenida a partir de levadura de panadería y glicerina, que es el único tratamiento aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para esta afección. Cabe destacar que Sucraid (sacrosidasa) no contiene isomaltasa. Por lo tanto, el tratamiento aprobado suministra únicamente el componente de sacarasa; el componente de isomaltasa del complejo no cuenta con una preparación exógena aprobada equivalente. No existe una terapia aprobada por la FDA que consista únicamente en isomaltasa. La terapia enzimática aprobada se dirige a la sacarasa (sacrosidasa) para la CSID; el manejo dietético sigue siendo central para las manifestaciones de intolerancia a los enlaces alfa-1,6.
En el contexto de los suplementos enzimáticos de venta libre, las mezclas de venta libre a menudo incluyen en su lista "alfa-glucosidasa" de fuentes fúngicas o vegetales. Estas pueden proporcionar una actividad amplia contra los enlaces alfa-1,4 y, en distinto grado, contra los enlaces alfa-1,6. Sin embargo, la cantidad de enzima activa, la estabilidad del pH en el estómago y la actividad precisa contra las dextrinas límite varían ampliamente entre productos y rara vez se estandarizan según criterios clínicos.
La isomaltasa, como entidad bioquímica aislada, no tiene un historial directo de uso tradicional. La enzima no era conocida ni administrada intencionalmente en ninguna tradición curativa histórica, ya que su existencia y función se definieron únicamente a través de la investigación biomédica del siglo XX. Sin embargo, el reconocimiento de los síndromes clínicos atribuibles a su deficiencia sí cuenta con una historia documentada dentro de la medicina.
Las primeras descripciones científicas formales de las deficiencias de disacaridasas, incluida la deficiencia de sacarasa-isomaltasa, surgieron a principios de la década de 1960. La afección se identificó como una causa de diarrea crónica infantil. La deficiencia genética de sacarasa-isomaltasa (GSID) es una deficiencia hereditaria en la capacidad de digerir sacarosa y, potencialmente, almidón, debido a mutaciones en el gen de la sacarasa-isomaltasa (SI). La deficiencia congénita de sacarasa-isomaltasa se ha considerado históricamente una afección poco frecuente que afecta a lactantes con diarrea crónica al comenzar la exposición a la sacarosa dietética.
La investigación epidemiológica reveló una prevalencia sorprendentemente alta de esta afección en ciertas poblaciones indígenas árticas, lo que subraya una importante interacción entre genes y ambiente. Aunque se sabe que la afección es muy prevalente (alrededor del 5%–10%) en varias poblaciones inuit, en un principio no se había descrito la base genética de esto. Un proyecto de investigación se inició cuando una niña inuit de la isla de Baffin experimentó diarrea grave y distensión abdominal en el hospital después de consumir fórmula que contenía sacarosa. Esta observación impulsó una investigación más profunda sobre la genética molecular de la elevada carga de la enfermedad en la población inuit.
El enfoque terapéutico inicial, previo a la terapia de reemplazo enzimático formal, era puramente dietético: restringir el consumo de sacarosa y almidón en los lactantes y niños afectados. La investigación sobre preparaciones enzimáticas derivadas de levadura como tratamiento para la CSID comenzó en serio en las décadas de 1980 y 1990. Un estudio temprano investigó la actividad y estabilidad de una preparación derivada de levadura y su efecto sobre la excreción de hidrógeno en el aliento y los síntomas gastrointestinales tras la ingestión de sacarosa en 14 pacientes con CSID. Este trabajo finalmente condujo al desarrollo y aprobación regulatoria de la sacrosidasa (Sucraid).
La subunidad de isomaltasa desempeña un papel indispensable y único en las etapas finales de la digestión del almidón. Las α-amilasas salival y pancreática hidrolizan las moléculas de almidón en malto-oligosacáridos lineales (compuestos principalmente por maltosa y maltotriosa) y oligosacáridos ramificados α-1,6 (α-dextrinas límite), que no pueden ser hidrolizados adicionalmente por las α-amilasas. La mezcla de malto-oligosacáridos lineales y α-dextrinas límite ramificadas debe ser hidrolizada aún más hasta convertirse en glucosa mediante la acción exohidrolítica combinada de los complejos enzimáticos maltasa-glucoamilasa (MGAM) y sacarasa-isomaltasa (SI) en el intestino delgado.
El papel bioquímico específico y exclusivo de la isomaltasa es la escisión de los enlaces glucosídicos alfa-1,6. La isomaltasa es la única enzima capaz de hidrolizar el enlace glucosídico α-1,6 en las α-dextrinas límite para producir glucosa. El componente de isomaltasa del complejo SI hidroliza los enlaces α-1,6 de las α-dextrinas límite después de que la amilasa pancreática luminal primaria haya reducido el almidón ingerido a subunidades solubles. En términos estructurales, el dominio N-terminal de la sacarasa-isomaltasa (NtSI) escinde el enlace α-(1,6) de la amilopectina, mientras que el dominio C-terminal de la sacarasa-isomaltasa (CtSI) es capaz de escindir el enlace α-(1,2) de la sacarosa.
El complejo SI contribuye además de manera sustancial a la actividad de maltasa en el intestino delgado. El complejo SI está compuesto por dos unidades de α-glucosidasa, sacarasa e isomaltasa. El componente de isomaltasa demuestra una considerable actividad α-glucosídica sobre los oligómeros de glucosa derivados del almidón, y el complejo SI en conjunto contribuye con el 60 al 80 por ciento de la actividad total de maltasa intestinal. Las cuatro subunidades de los complejos de α-glucosidasa mucosa tienen actividad glucosidasa exohidrolítica α-1,4, y la subunidad N-terminal de SI tiene una actividad adicional de desramificación exo sobre el enlace α-1,6.
La investigación ha establecido además que la SI y su enzima asociada, la MGAM, interactúan físicamente dentro de la membrana del borde en cepillo. La posible interacción entre SI y MGAM se investigó en membranas solubilizadas del borde en cepillo mediante ensayos recíprocos de "pull-down". Los resultados demuestran que la SI interactúa ávidamente con la MGAM, junto con el ensamblaje de un heterocomplejo en las membranas del borde en cepillo. En vista de esta interacción, la SI y la MGAM regulan los pasos finales de la digestión del almidón en el intestino, en la que la SI asume el papel principal en virtud de su expresión predominante en las membranas del borde en cepillo intestinal, mientras que la MGAM actúa de manera auxiliar y de apoyo.
La SI y la MGAM, en conjunto, constituyen aproximadamente el 11% de las proteínas totales de la membrana del borde en cepillo (BBM) intestinal, siendo el nivel de expresión de SI casi tres veces superior al de MGAM. La SI es capaz de digerir los enlaces glucosídicos α-1,4, α-1,6 y α-1,2. Con una capacidad digestiva de casi el 80% de los enlaces glucosídicos α-1,4, se ha propuesto que la SI contribuye sustancialmente a la actividad de la MGAM mucosa. La SI también es exclusivamente responsable de la digestión de la sacarosa y de toda la actividad de isomaltasa (1,6-O-α-d-glucanohidrolasa).
La subunidad de isomaltasa se clasifica entre las actividades de maltasa intestinal. Se han identificado cuatro enzimas como diferentes maltasas, exoglucosidasas unidas a la superficie luminal de los enterocitos. Dos de estas actividades de maltasa se asociaron con la sacarasa-isomaltasa (maltasa Ib, maltasa Ia). Las otras dos maltasas, sin características distintivas, se denominaron maltasa-glucoamilasa (maltasas II y III). Las actividades de estas cuatro maltasas también se describen como alfa-glucosidasa porque todas digieren oligosacáridos lineales de almidón hasta glucosa.
Los monosacáridos liberados, principalmente glucosa libre, ingresan al enterocito absorbente en la superficie apical mediante mecanismos de transporte específicos y se distribuyen por el cuerpo. El propósito de la enzima es digerir carbohidratos dietéticos como el almidón, la sacarosa y la isomaltosa. Al procesar adicionalmente los productos descompuestos, se puede generar energía en forma de ATP.
Cuando la función de la isomaltasa está ausente o disminuida, las α-dextrinas límite y la sacarosa no digeridas pasan al intestino grueso. La acumulación de carbohidratos no digeridos en los intestinos es la causa de la diarrea osmótica, y su fermentación por bacterias del colon provoca la liberación de grandes cantidades de hidrógeno y otros gases, lo cual se acompaña de una hinchazón y flatulencia significativas.
La deficiencia congénita de sacarasa-isomaltasa (CSID) es un trastorno intestinal humano autosómico recesivo que se caracteriza clínicamente por diarrea fermentativa, dolor abdominal y cólicos tras la ingestión de azúcar. Los síntomas son consecuencia de la ausencia o reducción drástica de las actividades enzimáticas de la sacarasa y la isomaltasa, componentes de la glucoproteína integral de membrana intestinal sacarasa-isomaltasa (SI).
La deficiencia genética de sacarasa-isomaltasa (GSID) es una deficiencia hereditaria en la capacidad de digerir sacarosa y, potencialmente, almidón, debido a mutaciones en el gen de la sacarasa-isomaltasa (SI). El panorama mutacional es complejo. Las mutaciones C1229Y y F1745C, presentes en el dominio de sacarasa de la SI, bloquean el paso de la SI para anclarse en la membrana apical de la célula, pero no afectan el plegamiento de la proteína ni la actividad de la isomaltasa. La sustitución de una cisteína por una arginina en el residuo de aminoácido 635 de la subunidad de isomaltasa de la SI estaba presente en el ADNc que codificaba a un paciente con CSID. Esta variante presentó un patrón de plegamiento alterado, que influyó en el perfil de clasificación y aumentó la tasa de recambio. Cabe destacar que los pacientes con CSID generalmente tienen una actividad de sacarasa reducida, pero los niveles de actividad de isomaltasa varían desde ausentes hasta casi normales.
Cada vez hay más evidencia que sugiere que las personas con variantes de SI pueden presentarse más tarde en la vida, con síntomas que se superponen con los del síndrome del intestino irritable. La presencia de variantes genéticas de SI puede, ya sea sola o en combinación, afectar la actividad enzimática y provocar síntomas de diferente gravedad. Por ello, un término más apropiado para esta afección hereditaria es GSID, reconociendo un espectro de gravedad y edad de presentación.
La expresión clínica de la CSID/GSID varía considerablemente según la edad de presentación y la gravedad. En lactantes, la CSID se presenta clásicamente como diarrea acuosa explosiva, retraso del desarrollo, dermatitis del pañal, irritabilidad y heces ácidas. En adolescentes y adultos, la CSID se ha caracterizado por síntomas de hinchazón, gases, diarrea, cólicos abdominales y náuseas, que se superponen con los síntomas comunes del síndrome del intestino irritable (SII). Antes de recibir el diagnóstico definitivo, se descartaron muchas otras afecciones, más frecuentemente la enfermedad celíaca, seguida de la intolerancia a la lactosa. Para los adultos en particular, el síndrome del intestino irritable (SII) fue la afección descartada con mayor frecuencia.
La CSID se ha considerado históricamente una enfermedad poco frecuente, con una prevalencia estimada del 0.2% en poblaciones norteamericanas y europeas, e incluso menor en afroamericanos y personas blancas de ascendencia hispana. Se han reportado estimaciones más altas en ciertas poblaciones, con un estudio que reportó una prevalencia del 10% entre las comunidades inuit de Groenlandia.
Estudios clínicos y genéticos recientes sugieren que la CSID es una enfermedad más común de lo que se pensaba anteriormente. Estudios clínicos en poblaciones más pequeñas han encontrado una alta prevalencia de CSID: 5% en groenlandeses indígenas, 7% en poblaciones inuit canadienses y 3% en indígenas de Alaska. Se ha identificado la base genética de la prevalencia elevada en la población inuit: se identificó una mutación novedosa homocigota de desplazamiento del marco de lectura, c.273_274delAG (p.Gly92Leufs*8), que se predice que produce la ausencia completa de un producto proteico funcional. Este cambio fue muy común entre los controles inuit, con una frecuencia alélica observada del 17.2% (IC del 95% 12.6%–21.8%). La prevalencia prevista de CSID en la población inuit según el equilibrio de Hardy-Weinberg, basada en este único alelo fundador, es del 3.0% (IC del 95% 1.4%–4.5%). Se descubrió que una mutación común, SI c.273_274delAG, era la responsable de la alta prevalencia de CSID entre la población inuit.
Las variantes genéticas que causan la pérdida de función de la sacarasa-isomaltasa (SI) provocan malabsorción de los componentes de sacarosa y almidón, así como la afección CSID. Las variantes genéticas identificadas que causan la CSID son muy raras en todas las poblaciones estudiadas alrededor del mundo, excepto la variante de pérdida de función (LoF) c.273_274delAG específica del Ártico, que es común entre los inuit de Groenlandia y otras poblaciones árticas. Un hallazgo inesperado de los estudios en la población de Groenlandia fue que un estudio reciente sobre la variante LoF en groenlandeses reportó que los portadores homocigotos adultos tienen un perfil metabólico notablemente más saludable.
Una deficiencia en la enzima SI puede estar presente desde el nacimiento (genética) o adquirirse posteriormente, a menudo en asociación con daño a la membrana entérica del borde en cepillo. La intolerancia secundaria o adquirida a la sacarosa es más común que la CSID y se produce como resultado del daño a la mucosa y lesión del borde en cepillo debido a causas orgánicas. Los síntomas clásicos del SII de predominio diarreico (SII-D) también se presentan con la deficiencia secundaria de SI, cuando la mucosa intestinal ha sido dañada por trastornos infecciosos o autoinmunes como la giardiasis o la enfermedad celíaca.
La actividad enzimática mucosa se ve frecuentemente reducida en estados de inflamación, trastornos intestinales funcionales, desnutrición y daño de la mucosa, lo cual constituye una preocupación terapéutica en gran medida no abordada. Además, ciertos agentes farmacéuticos pueden inhibir fuertemente la SI y provocar síntomas gastrointestinales. Por ejemplo, la N-butildesoxinojirimicina (miglustat), utilizada para el tratamiento de enfermedades de depósito lisosomal, puede inhibir fuertemente la SI. La codeína como analgésico y la ranitidina, con efecto antihistamínico, también pueden inhibir la actividad de la sacarasa en el intestino. Además, varios remedios herbales tradicionales, especialmente aquellos con componentes polifenólicos, también ejercen un efecto inhibitorio sobre la SI.
Varias publicaciones reportaron una prevalencia aumentada de variantes hipomórficas (defectuosas) del gen de la sacarasa-isomaltasa (SI) en pacientes con síndrome del intestino irritable (SII), y su asociación con una expresión deficiente en la superficie celular y una función digestiva reducida de la enzima correspondiente. Además, los portadores hipomórficos de SI mostraron una respuesta reducida en comparación con los no portadores en un ensayo de dieta baja en FODMAP en pacientes con SII con diarrea.
Algunos pacientes diagnosticados con SII pueden estar predispuestos a la deficiencia de sacarasa causada por la CSID. Dos grandes estudios reportaron que, aunque relativamente poco comunes, las variantes de sacarasa-isomaltasa (SI) son más comunes entre los adultos diagnosticados con SII. El primer estudio, que comparó a 2146 pacientes diagnosticados con SII con una gran población de referencia emparejada étnicamente, encontró evidencia que vincula las variantes de SI con la susceptibilidad al SII.
Actualmente, el ensayo de disacaridasas en homogeneizados de tejido de la mucosa duodenal es el estándar de referencia para diagnosticar la deficiencia de SI. La confirmación se realiza mediante el ensayo de disacaridasas de la mucosa duodenal o yeyunal obtenida por endoscopia. Otras alternativas diagnósticas no invasivas, como las pruebas de aliento con sacarosa, pueden ser útiles, pero requieren más validación. Las actividades enzimáticas falsamente bajas pueden deberse a factores técnicos, como una congelación inadecuada, o a causas secundarias, incluida la inflamación de la mucosa, la enfermedad celíaca o infecciones intestinales.
La evidencia clínica más sólida para abordar la deficiencia de sacarasa-isomaltasa se relaciona con el reemplazo enzimático exógeno dirigido al componente de sacarasa (sacrosidasa). La evidencia de un ensayo controlado en pacientes principalmente pediátricos muestra que Sucraid es seguro y eficaz para el tratamiento de la deficiencia de sacarasa adquirida genéticamente, la cual forma parte de la CSID.
La base de evidencia fundamental para la sacrosidasa se estableció en dos ensayos aleatorizados multicéntricos. En dos ensayos aleatorizados, doble ciego y multicéntricos de tratamiento con sacrosidasa, el 81% de los pacientes permanecieron asintomáticos mientras seguían una dieta sin restricciones. Tanto la prueba de hidrógeno en el aliento con sacarosa como la prueba de aliento con 13C-sacarosa se normalizaron con la sacrosidasa.
Un estudio anterior, doble ciego y controlado con placebo, con 14 pacientes con CSID, reportó datos detallados de resultados. La excreción de H₂ en el aliento disminuyó de forma significativa cuando los pacientes recibieron sacrosidasa o sacrosidasa más leche en comparación con el placebo durante las pruebas de aliento con sacarosa. Durante la fase de respuesta a la dosis, se observaron diferencias significativas de tratamiento entre las dos concentraciones más altas y las dos concentraciones más bajas de sacrosidasa, tanto para el total de deposiciones (p < 0.001) como para la puntuación total de síntomas (p = 0.003). Las concentraciones más altas de sacrosidasa se asociaron con menos deposiciones y un mayor número de heces formadas o duras en comparación con las concentraciones más bajas y con el período basal. Las concentraciones más altas también se asociaron con menos síntomas de gases, cólicos abdominales o hinchazón, pero sin diferencias en los vómitos.
Una serie de casos de seis pacientes documentó el beneficio clínico práctico: los seis pacientes mostraron poca mejoría tras recibir asesoramiento sobre el manejo dietético, pero experimentaron una reducción marcada de los síntomas con la administración de sacrosidasa; no se reportaron eventos adversos.
La sacarasa líquida de levadura ofrece una terapia de reemplazo enzimático eficaz para los pacientes con CSID. Un estudio de caso en un adulto ilustró aún más el beneficio: la reducción dietética formal de almidones y sacarosa se asoció con una respuesta sintomática del 50%, y un ensayo terapéutico con sacrosidasa condujo a la resolución completa de los síntomas. La suspensión y posterior reinstauración de la sacrosidasa confirmó la respuesta a la misma.
Fortaleza de la evidencia para la sacrosidasa en la CSID: Moderada a fuerte. Existen ensayos doble ciego, controlados con placebo, y datos aleatorizados multicéntricos que respaldan la eficacia del componente de sacarasa. Sin embargo, es importante señalar que la terapia aprobada (sacrosidasa) no suministra isomaltasa, lo que significa que el componente de intolerancia al almidón asociado con la deficiencia de isomaltasa no es tratado directamente por la sacrosidasa. El manejo de la GSID se basa en la restricción de sacarosa y, potencialmente, de almidón, adaptada a la tolerancia y los síntomas de cada paciente. Dado que este enfoque puede ser difícil, se dispone de tratamiento adicional con sacrosidasa disponible comercialmente. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir una restricción continua de almidón.
Cada vez hay más evidencia que sugiere que las personas con variantes de SI pueden presentarse más tarde en la vida, con síntomas que se superponen con los del síndrome del intestino irritable. Si bien también se han descrito algunos casos de CSID en adultos, existe evidencia acumulativa de que la deficiencia parcial de SI (posiblemente como en los portadores hipomórficos) se asocia con un mayor riesgo de SII en la población general. Por lo tanto, se puede concebir un continuo clínico a través de la malabsorción de sacarosa y almidón, que abarca un espectro de variaciones de ADN funcionalmente diversas en el gen SI.
Investigaciones recientes proporcionan evidencia de que la deficiencia de sacarasa-isomaltasa es más prevalente y de mayor importancia clínica de lo que se sospechaba anteriormente. Se requiere más investigación para correlacionar los genotipos y fenotipos específicos con sus manifestaciones clínicas y para determinar el algoritmo de tratamiento más apropiado para estos pacientes.
Fortaleza de la evidencia: Preliminar. La asociación entre las variantes del gen SI y el riesgo de SII está respaldada por amplios estudios genéticos, pero los ensayos causales y terapéuticos dirigidos específicamente a la población con SII y variantes de SI son limitados.
El dominio de isomaltasa del complejo SI es un objetivo farmacológico reconocido en el manejo de la diabetes tipo 2, específicamente mediante la inhibición y no la suplementación. La acarbosa es un oligosacárido complejo producido por bacterias que tiene actividad contra la glucoamilasa, la sacarasa, la maltasa y la isomaltasa, glucosidasas del borde en cepillo intestinal. La inhibición de la actividad de la glucosidasa bloquea la descomposición del almidón y los disacáridos en monosacáridos absorbibles, lo que provoca un retraso en la absorción de glucosa y cierto grado de malabsorción de carbohidratos, lo que resulta en una atenuación del aumento posprandial de la glucosa en sangre.
Los inhibidores de la alfa-glucosidasa inhiben la absorción de carbohidratos en el intestino delgado. Inhiben competitivamente las enzimas que convierten los carbohidratos complejos no absorbibles en carbohidratos simples absorbibles. Estas enzimas incluyen la glucoamilasa, la sacarasa, la maltasa y la isomaltasa. Los datos estandarizados de inhibición obtenidos a partir de preparaciones enzimáticas derivadas de células humanas muestran que la acarbosa inhibió la sacarasa, la maltasa y la isomaltasa con valores de IC₅₀ de 1.65, 13.9 y 39.1 µM, respectivamente.
Dado que participan en la descomposición de los azúcares y almidones dietéticos, la MGAM y la SI son objetivos atractivos para la inhibición por parte de los inhibidores de la α-glucosidasa como medio para controlar los niveles de glucosa en sangre en personas con diabetes tipo 2.
Fortaleza de la evidencia: Fuerte para la acarbosa como inhibidor de la isomaltasa en el contexto de la diabetes tipo 2. Esta evidencia respalda la relevancia fisiológica de la isomaltasa en la homeostasis de la glucosa, pero representa la inhibición terapéutica de la enzima, no su suplementación.
Para los pacientes con CSID, el reemplazo de sacarasa por prescripción (sacrosidasa) cuenta con un sólido respaldo: los ensayos clínicos muestran que ayuda a los niños con CSID a tolerar comidas que contienen sacarosa con muchos menos síntomas. Las mezclas de venta libre a veces incluyen invertasa, pero existe poca investigación directa que demuestre beneficios significativos en personas con actividad normal de sacarasa-isomaltasa. Los beneficios significativos provienen de un diagnóstico claro, una dosificación estratégica de carbohidratos y, en casos genéticos seleccionados, del reemplazo enzimático por prescripción del componente de sacarasa. Las mezclas enzimáticas de consumo pueden ayudar a algunas personas, pero las respuestas son inconsistentes y deben considerarse complementos, no sustitutos, de una evaluación adecuada y una planificación dietética.
Fortaleza de la evidencia: Ausente a insignificante para la suplementación con isomaltasa en personas sin una deficiencia diagnosticada. Ningún ensayo controlado en humanos ha evaluado los suplementos comerciales que contienen isomaltasa en la población general.
Como se señaló, no existe una preparación exógena aprobada de isomaltasa. El análogo clínico más cercano es la sacrosidasa (Sucraid), que suministra actividad de sacarasa a partir de Saccharomyces cerevisiae y aborda el componente de sacarasa de la CSID. La siguiente información sobre dosificación corresponde específicamente a este agente, según lo reportado en los ensayos clínicos y el etiquetado de la FDA:
En cuanto a la estandarización de las formas de dosificación en productos de venta libre: las mezclas de venta libre pueden proporcionar una actividad amplia contra los enlaces alfa-1,4 y, en distinto grado, contra los enlaces alfa-1,6. Sin embargo, la cantidad de enzima activa, la estabilidad del pH en el estómago y la actividad precisa contra las dextrinas límite varían ampliamente entre productos y rara vez se estandarizan según criterios clínicos.
Las experiencias adversas con Sucraid en los ensayos clínicos fueron generalmente leves y frecuentemente se asociaron con reacciones menores. No se ha reportado sobredosis con Sucraid. En el ensayo principal de respuesta a la dosis, el único evento adverso significativo fue sibilancias en un niño con antecedentes de asma. La sacrosidasa es un tratamiento seguro, eficaz y bien aceptado para prevenir los síntomas gastrointestinales en pacientes con CSID que consumen una dieta normal.
Una advertencia crítica de seguridad y eficacia es que la sacrosidasa aborda únicamente el componente de sacarasa de la CSID. Sucraid (sacrosidasa) no contiene isomaltasa. Sucraid no ha sido evaluado para determinar si funciona en pacientes con deficiencia secundaria (adquirida) de sacarasa. Los efectos de la sacrosidasa no se han evaluado en pacientes con deficiencias secundarias (adquiridas) de disacaridasas. Por lo tanto, los pacientes con intolerancia al almidón atribuible al componente de isomaltasa pueden no lograr un alivio completo de los síntomas solo con sacrosidasa, y algunos pacientes pueden requerir una restricción continua de almidón.
La acarbosa es un oligosacárido complejo producido por bacterias que tiene actividad contra la glucoamilasa, la sacarasa, la maltasa y la isomaltasa, glucosidasas del borde en cepillo intestinal. Debido a que la acarbosa y los fármacos relacionados (miglitol, voglibosa) inhiben directamente la actividad de la isomaltasa, los inhibidores de la alfa-glucosidasa inhiben la absorción de carbohidratos en el intestino delgado, inhibiendo de forma competitiva las enzimas que convierten los carbohidratos complejos no absorbibles en carbohidratos simples absorbibles, incluida la isomaltasa. Esto representa una interacción funcional: cualquier actividad de isomaltasa endógena o exógena sería suprimida de forma competitiva en presencia de estos agentes. Los inhibidores de la alfa-glucosidasa están contraindicados en afecciones que pueden empeorar debido al exceso de formación de gases en el intestino, y también en pacientes con obstrucción intestinal parcial o predisposición o riesgo de obstrucción intestinal.
Varios remedios herbales tradicionales, especialmente aquellos con componentes polifenólicos, ejercen un efecto inhibitorio sobre la SI. La investigación sobre polifenoles específicos muestra que la actividad de la sacarasa humana fue más susceptible que la enzima de rata a la inhibición por la acarbosa, por un extracto de té verde rico en polifenoles y por (−)-epigalocatequina galato (EGCG) puro. Se han evaluado individualmente cuatro flavonoles estructuralmente relacionados (quercetina, kaempferol, quercetagetina y galangina) por su capacidad de inhibir las α-glucosidasas humanas, incluida la isomaltasa. Estas interacciones se caracterizan principalmente in vitro; las implicaciones clínicas en humanos aún no están completamente establecidas.
La N-butildesoxinojirimicina (miglustat), utilizada para el tratamiento de enfermedades de depósito lisosomal, puede inhibir fuertemente la SI y, por lo tanto, provocar síntomas gastrointestinales en la mayoría de los pacientes. La codeína como analgésico y la ranitidina, con efecto antihistamínico, también pueden inhibir la actividad de la sacarasa en el intestino. Estos hallazgos sugieren que los pacientes que toman estos medicamentos pueden experimentar una reducción secundaria de la actividad de la SI y los consiguientes síntomas de malabsorción de carbohidratos.
La actividad enzimática se destruye con el calor. La preparación aprobada de sacrosidasa lleva una instrucción explícita: nunca calentar Sucraid ni colocarlo en bebidas calientes o tibias, ni en fórmula infantil. Esta es una consideración práctica para cualquier preparación a base de enzimas, ya que la desnaturalización elimina la actividad catalítica.
Se necesita más investigación para clarificar la verdadera prevalencia de la deficiencia de SI, la patobiología de las mutaciones heterocigotas únicas de SI, y para definir algoritmos óptimos de diagnóstico y tratamiento en la población pediátrica. Se necesita más investigación para clarificar la verdadera prevalencia de la deficiencia de SI, la patobiología de las mutaciones heterocigotas únicas de SI, y para definir algoritmos óptimos de diagnóstico y tratamiento en la población pediátrica.
Persiste una brecha terapéutica fundamental: no existe una terapia aprobada por la FDA que consista únicamente en isomaltasa. La terapia enzimática aprobada se dirige a la sacarasa (sacrosidasa) para la CSID; el manejo dietético sigue siendo central para las manifestaciones de intolerancia a los enlaces alfa-1,6. La investigación sobre el desarrollo de preparaciones exógenas de isomaltasa, o de terapias dirigidas específicamente al componente de isomaltasa del complejo SI, representa una necesidad clínica no satisfecha. El descubrimiento de que los portadores homocigotos de pérdida de función en las poblaciones groenlandesas tienen un perfil metabólico más saludable (lo cual permite estudiar de manera imparcial a personas con pérdida de función de SI, con un estudio reciente que reporta que los portadores homocigotos adultos tienen un perfil metabólico notablemente más saludable) sugiere relaciones complejas y potencialmente bidireccionales entre la actividad de SI y la salud metabólica que ameritan mayor investigación.
Condiciones de salud que isomaltasa puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que isomaltasa puede ayudar a apoyar.
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