Isoflavonas
1. Identidad: Clasificación botánica y química
Las isoflavonas son una clase de moléculas con una estructura química basada en el esqueleto 3-fenil cromen-4-ona. De manera más amplia, los isoflavonoides constituyen una subclase diversa de flavonoides basada en el esqueleto parental 3-arilcromona, distinta de la mayoría de los demás flavonoides basados en una estructura 2-arilcromona. Las isoflavonas son metabolitos polifenólicos no esteroideos bioactivos de origen vegetal con propiedades antioxidantes. Tienen una estructura muy cercana a la del 17β-estradiol y poseen efectos estrogénicos/antiestrogénicos.
Las isoflavonas son fitoestrógenos que se encuentran principalmente en las plantas pertenecientes a la familia Fabaceae (es decir, Leguminosae). Diferentes leguminosas de esta familia, como la soya, la cebada, las habas, el kudzu, el altramuz, el brócoli, el maní y la coliflor, son fuentes importantes de isoflavonas naturales. La mayor distribución de isoflavonoides se encuentra en la subfamilia Papilionoideae de Fabaceae, y se han observado funciones ecofisiológicas significativas de los isoflavonoides en estas plantas como agentes defensivos (como fitoalexinas, sustancias químicas insecticidas y aleloquímicos) y como señales simbióticas hacia microorganismos.
Principales isoflavonas y sus formas químicas
La principal fuente de isoflavonas son las leguminosas de la familia Fabaceae, en particular la soya (Glycine max) como fuente de daidzeína, genisteína y gliciteína, y el trébol rojo (Trifolium pratense) como fuente de formononetina y biochanina A. La genisteína, la daidzeína y la gliciteína (y sus diferentes formas químicas) constituyen aproximadamente el 50%, 40% y 10%, respectivamente, del contenido total de isoflavonas en la soya, aunque existe una variación considerable en esta proporción entre las variedades de soya y los alimentos elaborados a partir de ella.
En la soya y en los alimentos de soya no fermentados, las isoflavonas se encuentran casi en su totalidad en forma de glucósidos. Dado que el peso de la parte no isoflavónica de los glucósidos (la molécula de azúcar) representa aproximadamente el 40% del peso total, se suele utilizar un valor de 0.6 para convertir los valores de glucósido en valores de agliconas, que es la cantidad biológicamente relevante. En las plantas, las isoflavonas pueden encontrarse principalmente como glucósidos no activos, que se convierten tras la ingestión en las agliconas correspondientes (por ejemplo, genisteína, daidzeína) que poseen actividad farmacológica.
La genistina, la daidzina y la glicitina son las principales isoflavonas presentes en forma glucosilada. El trébol rojo es otra fuente natural rica en isoflavonas, que contiene las mismas que la soya, pero presenta predominantemente las formas libre y conjugada de formononetina y biochanina A. Las principales isoflavonas son genisteína, daidzeína, gliciteína, formononetina, biochanina A y puerarina.
Fuentes naturales y contenido dietético
La mayoría de las leguminosas investigadas se ha encontrado que contienen al menos niveles detectables de una o más de las cinco isoflavonas estrogénicas, pero las fuentes más ricas son la soya, las lentejas, los garbanzos, el fenogreco, los tréboles, la alfalfa y diversas variedades de frijoles. Las fuentes más ricas de estos compuestos son los tréboles (Trifolium pratense, Trifolium subterraneum) y la soya (ya sea soya entera, soya desgrasada o cualquier material resultante del procesamiento de la soya, incluidos los grits de soya, los hipocótilos de soya y la melaza de soya). También se encuentran pequeñas cantidades de isoflavonas en muchas frutas, verduras, frutos secos y cereales.
Hay aproximadamente 3–4 mg de isoflavonas por gramo de proteína en los alimentos tradicionales asiáticos de soya, como el tofu, la leche de soya elaborada con soya entera y el edamame. Así, una porción, como una taza de leche de soya o 3–4 oz de tofu, proporciona aproximadamente 25 mg de isoflavonas.
Preparaciones habituales y formas en suplementos
Los suplementos alimenticios dirigidos a mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas suelen proporcionar una dosis diaria de isoflavonas en el rango de 35–150 mg/día. Las cápsulas y los comprimidos son las formas farmacéuticas más comunes; el principal desafío con isoflavonas como la genisteína, la daidzeína y la gliciteína es que tienen una baja solubilidad en agua junto con una alta permeabilidad de membrana (clasificadas como fármacos de Clase II en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica). Las formas de aglicona de las isoflavonas tienen una gran capacidad de absorción tanto en el tracto gastrointestinal como en la piel, y poseen un potencial terapéutico sustancial en comparación con las formas conjugadas. Otras preparaciones incluyen aislados de proteína de soya estandarizados, extractos de germen de soya y alimentos de soya fermentados como el miso y el tempeh.
2. Uso tradicional e histórico
La rica historia de la soya comenzó hace aproximadamente 5,000 años en las llanuras ventosas del este de Asia. Las leguminosas desempeñan un papel importante en las dietas tradicionales de muchas regiones del mundo, y Glycine max (Leguminosae), conocida comúnmente como soya, es única entre las leguminosas. Según la tradición china, la soya fue uno de los cinco cultivos sagrados nombrados por el emperador chino Sheng-Nung, quien reinó hace 5,000 años. Los historiadores sostienen que Sheng-Nung mencionó la soya en su "Ben Tsao Gang Mu", escrito en el año 2838 a. C.
Las poblaciones asiáticas, cuya exposición a las isoflavonas comienza más temprano en la vida y continúa a lo largo de esta, han sido la fuente de datos epidemiológicos que demuestran una relación entre el consumo de soya y los beneficios para la salud. Los individuos de culturas occidentales consumen aproximadamente entre 1 y 2 mg de isoflavonas al día, mientras que la ingesta media total de isoflavonas entre las poblaciones asiáticas oscila entre 25 y 50 mg diarios.
Sin embargo, la naturaleza de la exposición tradicional a las isoflavonas merece una cuidadosa matización. A diferencia de la antigüedad, cuando la soya se hervía, los alimentos de soya comerciales modernos pueden contener hasta 150 mg/100 g de isoflavonas estrogénicas. Las estimaciones actuales de la ingesta de isoflavonas en la literatura no distinguen entre los orígenes del alimento de soya —si es casero o comercial—, por lo que la exposición a isoflavonas en los países asiáticos podría estar sobreestimada. Investigaciones que emplearon recetas tradicionales de tempeh y miso encontraron que, en comparación con los alimentos comerciales, el contenido de isoflavonas era 20, 2.6, 4.5 y 9.8 veces menor en el jugo de soya, el tofu, el tempeh y el miso "caseros", respectivamente. Esto sugiere que el consumo ancestral de soya, tradicionalmente en Asia, solo proporcionaba pequeñas cantidades de isoflavonas estrogénicas.
La existencia de isoflavonas en Pueraria se conoce desde hace mucho tiempo, ya que las raíces de Pueraria contienen varios compuestos isoflavónicos como la daidzina y la puerarina. Las preparaciones de raíz de kudzu han formado, así, parte de la medicina herbal tradicional del este de Asia. Históricamente, el consumo de productos de soya en las culturas asiáticas desde una edad muy temprana no ha tenido efectos negativos aparentes relacionados con desequilibrios hormonales.
3. Componentes clave y compuestos activos
Isoflavonas principales
- Genisteína — La isoflavona más abundante en la soya en proporción (~50% del total), y la más estudiada por su actividad biológica. Está presente en las plantas principalmente como el glucósido genistina.
- Daidzeína — La segunda isoflavona más prevalente en la soya (~40% del total), presente en las plantas como el glucósido daidzina. Una proporción de la daidzeína es metabolizada por bacterias intestinales a equol.
- Gliciteína — Una isoflavona minoritaria de la soya (~10% del total). Presente como glicitina en el material vegetal.
- Formononetina y biochanina A — Las principales isoflavonas del trébol rojo (Trifolium pratense). La biochanina A es un precursor metilado de la genisteína, y la formononetina es un precursor metilado de la daidzeína.
- Puerarina — La isoflavona principal presente en la raíz de kudzu (Pueraria lobata).
El metabolito equol
El equol (7-hidroxi-3(4′-hidroxifenil)-cromano) representa el metabolito principal del fitoestrógeno daidzeína. El equol, sin embargo, no es un fitoestrógeno, ya que no es un constituyente natural de las plantas. El equol no se encuentra de forma natural en ningún producto de origen vegetal. La capacidad de formar el metabolito equol a partir de la daidzeína se propone como un modulador importante de la respuesta a las isoflavonas; esta capacidad depende de la colonización intestinal con las bacterias adecuadas. La daidzeína se metaboliza posteriormente a equol en los individuos "productores de equol". El equol circula luego en el torrente sanguíneo en concentraciones relativamente altas. El equol no está normalmente presente en la orina de la mayoría de los adultos sanos a menos que se consuma soya.
4. Mecanismos de acción
Unión a receptores de estrógeno
Dado que las isoflavonas son estructuralmente similares al estradiol-17β y tienen una estructura molecular similar a la de los estrógenos animales, también funcionan como fitoestrógenos. Algunos fitoestrógenos exhiben afinidad por los receptores de estrógeno, produciendo efectos estrogénicos o antiestrogénicos. Las estructuras de anillo fenólico de las isoflavonas permiten que estos compuestos se unan a los receptores de estrógeno (RE) e imiten al estrógeno. Aunque la genisteína y la daidzeína se unen al RE, lo hacen con una afinidad menor en comparación con el estradiol, y con una mayor afinidad por el RE-β que por el RE-α.
Además, se ha informado que los fitoestrógenos actúan como moduladores selectivos naturales del receptor de estrógeno (SERM, por sus siglas en inglés) en varios sitios de tejido en todo el cuerpo. En algunos tejidos, existe evidencia de que los fitoestrógenos actúan como agonistas de estrógeno, mientras que en otros muestran características antagonistas comparables a las del tamoxifeno o el raloxifeno, donde la actividad SERM parece depender de la hormona sexual y del sexo.
Activación metabólica mediante la microbiota intestinal
Los conjugados glucosídicos de isoflavonas son metabolizados en el tracto gastrointestinal por bacterias intestinales, que hidrolizan la fracción de carbohidrato para dar lugar al fitoestrógeno biológicamente activo genisteína. El mismo paso metabólico ocurre para la aglicona daidzeína, que se convierte a partir de la forma glucosídica daidzina. Este paso es un determinante crítico de la biodisponibilidad, ya que solo las formas de aglicona son farmacológicamente activas. La variación individual en la composición de la microbiota intestinal explica por qué algunas personas son "productoras de equol" y otras no.
Mecanismos no estrogénicos
Las isoflavonas ejercen una serie de efectos biológicos más allá de la unión al RE. La propiedad antioxidante de las isoflavonas de soya, en particular la genisteína y la daidzeína, está bien establecida en diferentes modelos experimentales y también en estudios clínicos. Se ha encontrado que los compuestos son efectivos en el manejo de la diabetes al actuar sobre los receptores activados por proliferadores de peroxisomas. Las isoflavonas de soya también tienen potencial en el tratamiento de la osteoporosis al actuar sobre los osteoclastos e inhibir la tirosina quinasa. La genisteína, en particular, es un conocido inhibidor de las proteínas tirosina quinasas, enzimas implicadas en la proliferación celular y en la señalización del crecimiento, lo que sustenta su investigación como agente anticanceroso. La genisteína modula la expresión de una amplia variedad de genes en células cultivadas de cáncer de próstata, incluidos los implicados en el crecimiento celular, la apoptosis, la angiogénesis y la metástasis.
5. Evidencia científica por área de uso
5a. Síntomas menopáusicos (síntomas vasomotores / sofocos)
La aplicación clínica más extensamente investigada de las isoflavonas es el alivio de los síntomas vasomotores de la menopausia. Una revisión sistemática y metaanálisis fundamental publicado en Menopause (2012) y realizado por Taku et al. buscó en PubMed y en el Registro Cochrane de Ensayos Clínicos Controlados ensayos controlados aleatorizados con doble ciego. De 277 publicaciones potencialmente relevantes, se incluyeron 19 ensayos (reportados en 20 artículos) en la revisión sistemática. El metaanálisis reveló que las isoflavonas redujeron significativamente la severidad de los sofocos en un 26.2% (IC 95%: −42.23 a −10.15, P = 0.001) en comparación con el placebo, aunque con una heterogeneidad sustancial (I² = 86%; modelo de efectos aleatorios).
Una revisión sistemática independiente identificó 17 ensayos sobre isoflavonas y sus efectos en los sofocos y síntomas concomitantes. En cinco ensayos de preparaciones de isoflavonas de soya, dos (6 g de extracto de germen de soya y 25 g de proteína de soya en nueces de soya) disminuyeron significativamente los sofocos, pero no otros síntomas. Ninguno de los 5 ensayos bien diseñados sobre trébol rojo demostró un beneficio significativo o clínicamente relevante para el alivio de los sofocos. Además, la revisión respaldó la idea de que concentraciones más altas de la isoflavona genisteína podrían ser más eficaces en el alivio de los sofocos.
La frecuencia de dosificación también podría ser importante: un ensayo aleatorizado piloto sugirió que una frecuencia de dosificación de dos a tres veces al día podría mejorar el beneficio de las isoflavonas en el alivio de los síntomas vasomotores, particularmente en los productores de equol y para los síntomas nocturnos, aunque se necesitan estudios más amplios para confirmar estos hallazgos.
Nivel de evidencia: Moderado. Múltiples ECA y metaanálisis confirman una reducción estadísticamente significativa, aunque modesta, de la frecuencia y severidad de los sofocos. La alta heterogeneidad entre los ensayos, las variaciones en los productos utilizados, la dosis y el estado de productor de equol en las poblaciones de estudio limitan la posibilidad de establecer conclusiones definitivas.
5b. Salud ósea / prevención de la osteoporosis
Los estudios epidemiológicos demostraron una relación entre la menor incidencia de osteoporosis en mujeres asiáticas y una dieta rica en alimentos de soya, aunque los resultados de los estudios de intervención siguen siendo controvertidos. Una de las posibles razones de estas inconsistencias podría ser las diferencias individuales en el metabolismo de las isoflavonas.
Una revisión sistemática y metaanálisis publicado en 2022 (Wietrzyk et al.) buscó en MEDLINE, EMBASE y la Biblioteca Cochrane artículos publicados entre 1995 y 2019. Se seleccionaron dieciocho ensayos controlados aleatorizados para el metaanálisis. Se emplearon diferentes tipos de fitoestrógenos de soya, incluidos extractos de genisteína, extractos de isoflavonas de soya, aislado de proteína de soya y alimentos con diversas cantidades de isoflavonas. El análisis mostró que la ingesta diaria de 106 mg (rango, 40–300 mg) de isoflavonas durante 6–24 meses tuvo un efecto positivo moderado pero estadísticamente significativo sobre la densidad mineral ósea (DMO) en comparación con los controles: DMP columna lumbar = 1.63% (IC 95%: 0.51 a 2.75%), p = 0.004.
Un metaanálisis anterior que incluyó datos de 1,240 mujeres menopáusicas encontró que la ingesta diaria de suplementos de extracto de isoflavonas de soya durante 6 a 12 meses aumentó la densidad mineral ósea de la columna en un 2.38%, pero no se encontraron efectos significativos sobre la densidad mineral ósea del cuello femoral, la cadera total ni el trocánter.
Los ensayos clínicos respaldan la asociación con la dosis: la suplementación con 61.8 mg de isoflavonas durante cuatro semanas mostró efectos potencialmente beneficiosos sobre el metabolismo óseo y los lípidos séricos en mujeres perimenopáusicas en un ensayo controlado aleatorizado; otro ensayo demostró que la ingesta dietética continua de 37.3 mg/día durante diez semanas podría inhibir la osteoporosis posmenopáusica.
Nivel de evidencia: Existe evidencia científica que muestra un efecto beneficioso de las isoflavonas sobre la salud ósea y, por lo tanto, en la prevención y el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas, aunque los resultados no parecen del todo concluyentes debido a discrepancias entre los estudios, probablemente relacionadas con sus diseños experimentales. Los resultados deben interpretarse con cautela, y se requieren más ensayos clínicos aleatorizados.
5c. Salud cardiovascular
Las isoflavonas reducen el riesgo de enfermedad coronaria al disminuir el nivel de lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos, según los hallazgos experimentales reportados. Los datos epidemiológicos de Japón han asociado históricamente el alto consumo de soya con tasas más bajas de enfermedad cardiovascular.
Sin embargo, los datos de intervención clínica son menos concluyentes. Parece que las isoflavonas de soya no conducen a un efecto protector significativo sobre el riesgo cardiovascular, según los resultados recopilados en revisiones sistemáticas. Varios metaanálisis han reportado efectos beneficiosos pero relativamente débiles del consumo de isoflavonas en la mejora de los niveles de colesterol. En mujeres posmenopáusicas, la evidencia metaanalítica actual indica que las isoflavonas de soya mejoran el estrés oxidativo, la glucemia y las anomalías lipídicas.
Nivel de evidencia: Débil a moderado. Se han observado mejoras en los perfiles lipídicos (particularmente el colesterol LDL) en algunos ECA, pero la magnitud del efecto es generalmente modesta, y los metaanálisis no respaldan de manera consistente una reducción clínicamente relevante del riesgo cardiovascular general solo con la suplementación de isoflavonas.
5d. Riesgo y resultados en cáncer de mama
La relación entre las isoflavonas y el cáncer de mama ha sido una de las áreas más debatidas debido a la similitud estructural de las isoflavonas con el estrógeno, lo que teóricamente podría ser protector o perjudicial. Una revisión sistemática y metaanálisis reciente de 24 estudios observacionales encontró que la ingesta de isoflavonas se asoció con una disminución estadísticamente significativa del riesgo de desarrollar cáncer de mama (OR 0.71; IC 95%: 0.72–0.81). Los datos mostraron que las isoflavonas reducían el riesgo de cáncer de mama (RR/OR combinado de 0.68, IC 95%: 0.52–0.89) en poblaciones asiáticas más que en poblaciones occidentales.
Sin embargo, se ha propuesto que los efectos quimiopreventivos de las isoflavonas podrían derivarse principalmente de la ingesta en etapas tempranas de la vida, una hipótesis propuesta por primera vez en 1995, para la cual existe un considerable respaldo epidemiológico.
En cuanto a las mujeres diagnosticadas con cáncer de mama, ha existido preocupación de que el consumo de isoflavonas pudiera empeorar el pronóstico o interferir con la terapia endocrina. Su clasificación como fitoestrógenos generó la preocupación de que el consumo de isoflavonas y de alimentos de soya pudiera empeorar el pronóstico de las mujeres con cáncer de mama e interferir con la eficacia de la terapia endocrina. Investigaciones en ratones ovariectomizados atímicos muestran que las isoflavonas estimulan el crecimiento de tumores mamarios existentes sensibles a estrógenos. Sin embargo, una amplia investigación clínica indica que ni los alimentos de soya ni las isoflavonas aisladas afectan los marcadores de riesgo de cáncer de mama, incluida la densidad mamográfica.
Después de una evaluación exhaustiva y de varios años de la literatura, la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) concluyó que, en mujeres posmenopáusicas, las isoflavonas no afectan de manera adversa a los tres órganos investigados: la mama, la tiroides y el útero. La Sociedad Norteamericana de Menopausia también concluyó que las isoflavonas no aumentan el riesgo de cáncer de mama o de endometrio.
Nivel de evidencia: La evidencia observacional sugiere una asociación protectora en mujeres asiáticas. Los datos de ensayos clínicos no demuestran daño al tejido mamario por la suplementación con isoflavonas. El posible beneficio quimiopreventivo sigue siendo biológicamente plausible pero no está confirmado por ensayos de intervención prospectivos. Los modelos animales muestran resultados contradictorios (protectores frente a promotores tumorales), y las concentraciones in vitro necesarias para inhibir las células tumorales superan ampliamente las alcanzables mediante la dieta.
5e. Cáncer de próstata
Evidencia sustancial derivada de estudios in vitro sugiere que la genisteína inhibe el crecimiento y la diseminación metastásica de diversos tipos de tumores de próstata y de mama, tanto hormonodependientes como hormonoindependientes. Aunque un cuerpo creciente de evidencia ha indicado que las isoflavonas podrían retrasar la progresión del cáncer de próstata (CaP), solo unos pocos estudios han destacado la relación entre la concentración de isoflavonas in vitro y en el suero del cuerpo humano. Las concentraciones de isoflavonas de 10 μmol/L o incluso tan altas como 50–100 μmol/L utilizadas en estudios in vitro nunca se han alcanzado en el cuerpo humano con una dieta habitual.
En un ensayo clínico de fase II, veinte pacientes con PSA en aumento después de una terapia local previa fueron inscritos en un ensayo abierto y no aleatorizado. Los pacientes fueron tratados con leche de soya que contenía 47 mg de isoflavonoides por cada porción de 8 oz, tres veces al día durante 12 meses. Dado que la mayoría de los estudios son de corta duración, se necesitan ensayos clínicos de mayor duración para confirmar los efectos de los fitoestrógenos sobre el CaP. La progresión de la neoplasia intraepitelial prostática a neoplasia de alto grado y cáncer latente temprano puede tardar 10 años o más, lo que subraya la necesidad de investigación a largo plazo.
Nivel de evidencia: Preliminar. Las asociaciones epidemiológicas son sugerentes, y los datos in vitro y en animales son prometedores, pero la evidencia clínica en humanos sigue siendo insuficiente para extraer conclusiones firmes sobre la suplementación con isoflavonas para la prevención o el tratamiento del cáncer de próstata.
5f. Control glucémico y salud metabólica
En mujeres posmenopáusicas, la evidencia metaanalítica actual indica que las isoflavonas de soya mejoran la glucemia y las anomalías lipídicas. Se ha encontrado que la genisteína actúa sobre los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR), que son reguladores centrales del metabolismo de la glucosa y los lípidos. Se ha encontrado que los compuestos son efectivos en el manejo de la diabetes al actuar sobre los receptores activados por proliferadores de peroxisomas. Sin embargo, la mayoría de los ensayos en esta área son de corta duración y se realizan en mujeres posmenopáusicas, lo que limita su generalización.
Nivel de evidencia: Preliminar a moderado. Existen señales metaanalíticas de mejora en la glucemia y los perfiles lipídicos en poblaciones específicas, pero falta evidencia proveniente de ensayos de largo plazo con potencia estadística adecuada en poblaciones mixtas.
5g. Función tiroidea
Las isoflavonas podrían interactuar con la síntesis de la hormona tiroidea. Esta ha sido un área de investigación continua y de preocupación pública. La EFSA concluyó que las isoflavonas de soya no tenían efecto sobre la función tiroidea. Un metaanálisis posterior mostró que no había cambios significativos en los niveles de T3 libre o T4 libre con la suplementación de soya, mientras que se observó una elevación en el límite de significancia en los niveles de TSH (DMP: 0.248 mIU/L, IC 95%: 0.001 a 0.494, p = 0.049) con alta heterogeneidad (I² = 80.31%).
En 2015, la EFSA concluyó que "la administración de suplementos alimenticios que contienen isoflavonas no está asociada con cambios clínicamente relevantes en la función tiroidea (hipotiroidismo o hipertiroidismo)" en mujeres peri- y posmenopáusicas. Tres años más tarde, tras una extensa revisión de la literatura, la Comisión del Senado Alemán sobre Seguridad Alimentaria (SKLM) también concluyó que la exposición a las isoflavonas no afecta de manera adversa la función tiroidea en mujeres sanas.
Algunos estudios sugieren que las isoflavonas podrían inhibir la función de la glándula tiroides, aunque esta inhibición podría ser significativa únicamente en personas con deficiencia de yodo. Por lo tanto, las personas que consumen grandes cantidades de soya o isoflavonas deben asegurarse de que su ingesta de yodo sea adecuada.
6. Sistemas corporales asociados con las isoflavonas
- Sistema endocrino: Efectos estrogénicos y antiestrogénicos a través de RE-α y RE-β; posible interacción con la síntesis de hormona tiroidea; actividad similar a SERM.
- Sistema esquelético: Inhibición de la actividad de los osteoclastos mediante la inhibición de la tirosina quinasa; efectos positivos sobre la densidad mineral ósea, particularmente en la columna lumbar, en mujeres posmenopáusicas.
- Sistema cardiovascular: Efectos modestos sobre el colesterol LDL, los triglicéridos y los marcadores de estrés oxidativo; potencial vasodilatador mediante efectos endoteliales.
- Sistema reproductivo (femenino): Actividad estrogénica débil en el útero y la mama; investigación en el manejo de síntomas menopáusicos y en la prevención del cáncer.
- Sistema reproductivo (masculino): Investigado en la prevención del cáncer de próstata y en la modulación del PSA; sin efectos adversos significativos sobre la calidad seminal ni las hormonas reproductivas a niveles dietéticos.
- Metabólico/endocrino: Agonismo de PPAR relevante para el metabolismo de la glucosa y los lípidos; protección antioxidante contra la peroxidación lipídica.
- Sistema inmunitario: Las células tímicas, los linfocitos y los macrófagos contienen receptores de estrógeno, y la unión del estrógeno parece suprimir la activación excesiva de las células inmunitarias y retrasar la hipersensibilidad.
- Sistema tegumentario: Las isoflavonas muestran propiedades antioxidantes cutáneas al neutralizar los radicales libres generados por la peroxidación lipídica y disminuir el estrés oxidativo causado por la exposición a la radiación UV. Las isoflavonas, como fitoestrógenos con capacidad de aumentar la síntesis de ácido hialurónico, tienen un efecto humectante y podrían utilizarse en la administración tópica.
7. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios
Las isoflavonas están disponibles en una variedad de formas. Las cápsulas y los comprimidos son las formas farmacéuticas más comunes. Otras preparaciones incluyen polvos de aislado de proteína de soya, extractos de germen de soya, extractos de trébol rojo (estandarizados en isoflavonas totales), preparaciones a base de soya fermentada (por ejemplo, extractos derivados de tempeh) y alimentos funcionales. Los suplementos alimenticios dirigidos a mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas suelen proporcionar una dosis diaria de isoflavonas en el rango de 35–150 mg/día.
Las siguientes dosis específicas se han reportado en estudios clínicos publicados:
- Se utilizó una ingesta diaria de 106 mg (rango, 40–300 mg) de isoflavonas durante 6–24 meses en los ensayos incluidos en un metaanálisis sobre densidad mineral ósea de 18 ECA.
- Se estudió la suplementación con 61.8 mg de isoflavonas durante cuatro semanas por sus efectos sobre el metabolismo óseo y los lípidos séricos; y se utilizaron 37.3 mg/día durante diez semanas en un ensayo sobre la prevención de la osteoporosis posmenopáusica.
- Se utilizó trébol rojo a 80 mg de isoflavonas diarias en un ensayo que redujo significativamente los síntomas del estado de ánimo.
- La leche de soya con 47 mg de isoflavonoides por porción de 8 oz, administrada tres veces al día durante 12 meses, fue el régimen de tratamiento en un ensayo de fase II sobre cáncer de próstata.
- Un estudio administró un suplemento dietético con isoflavonas de soya purificadas en dosis altas (genisteína 558 mg/día; daidzeína 296 mg/día; y gliciteína 44 mg/día) a 30 mujeres posmenopáusicas durante 84 días.
- En estudios de seguridad farmacocinética, treinta hombres sanos ingirieron dosis únicas de preparaciones de isoflavonas purificadas; las dosis administradas de genisteína oscilaron entre 1, 2, 4, 8 o 16 mg/kg de peso corporal, superiores a las administradas previamente a seres humanos.
Farmacocinética
Un hallazgo consistente ha sido que las concentraciones sanguíneas máximas de genisteína y daidzeína ocurren aproximadamente entre 4 y 8 horas después de la ingestión de una dosis única. También se ha reportado de manera consistente que la genisteína aparece en concentraciones más altas que la daidzeína en el suero o plasma, pero la recuperación urinaria de daidzeína es consistentemente mayor que la de genisteína.
Las semividas de eliminación medias en los estudios de dosis única fueron de 3.2 horas para la genisteína libre y 4.2 horas para la daidzeína libre. Las semividas pseudo medias (que reflejan la recirculación enterohepática y la hidrólisis de conjugados) fueron de 9.2 horas para la genisteína total y 8.2 horas para la daidzeína total. Los suplementos dietéticos de isoflavonas no conjugadas purificadas administrados a seres humanos en dosis únicas que superaban varias veces la ingesta dietética normal resultaron en una toxicidad clínica mínima. La genisteína y la daidzeína (libres y totales) se eliminaron rápidamente del plasma y se excretaron en la orina.
8. Consideraciones de seguridad e interacciones
Seguridad general
En cuanto a la seguridad del consumo de isoflavonas, parece que son seguras y que el efecto adverso más común es leve y ocurre a nivel gastrointestinal. En términos de seguridad, no se dispone de estudios en humanos a largo plazo, y la evidencia a corto plazo indica que tienen un perfil de seguridad aceptable comparable al de un placebo.
En los estudios de seguridad farmacocinética con dosis única a dosis muy altas, no se observaron cambios conductuales o físicos clínicamente significativos después del tratamiento. Se observaron elevaciones en la lipoproteína lipasa e hipofosfatemia posiblemente relacionadas con el tratamiento, pero sin toxicidad clínica asociada.
Seguridad mamaria y uterina en mujeres posmenopáusicas
Los datos en humanos no respaldaron la hipótesis de un mayor riesgo de cáncer de mama a partir de estudios observacionales, ni de un efecto sobre la densidad mamográfica o sobre la expresión del marcador de proliferación Ki-67 en estudios de intervención. No se encontró ningún efecto sobre el grosor endometrial ni cambios histopatológicos en el útero hasta los 30 meses de suplementación con 150 mg/día de isoflavonas de soya. Después de 60 meses, se reportaron algunos cambios histopatológicos no malignos.
Los datos clínicos muestran que las isoflavonas de soya, independientemente de su origen, e incluso cuando la exposición supera ampliamente la ingesta japonesa, no ejercen efectos nocivos sobre el tejido mamario. Estos hallazgos son consistentes con la conclusión de la EFSA, aunque su revisión se centró en mujeres posmenopáusicas sanas y no en pacientes con cáncer de mama.
Interacción con la hormona tiroidea
Los niveles de hormona tiroidea no se modificaron tras la ingesta de isoflavonas provenientes de suplementos alimenticios, según la revisión de la EFSA. Sin embargo, se ha documentado que las isoflavonas podrían reducir la absorción de la medicación tiroidea sintética (levotiroxina) si se consumen de manera concurrente. Algunos estudios sugieren que las isoflavonas podrían inhibir la función de la glándula tiroides, aunque esta inhibición podría ser significativa únicamente en personas con deficiencia de yodo. Las personas que consumen grandes cantidades de soya o isoflavonas deben asegurarse de que su ingesta de yodo sea adecuada.
Efectos sobre las hormonas reproductivas masculinas
Los estudios en hombres que tomaron suplementos de isoflavonas no mostraron efecto sobre las hormonas plasmáticas ni sobre la calidad seminal. Ni la soya ni los suplementos de isoflavonas tienen efectos clínicamente relevantes sobre las hormonas reproductivas en las mujeres.
Actividad endocrina frente a disrupción endocrina
Si bien existe un reconocimiento general de que las isoflavonas son sustancias endocrinamente activas, como discute la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA), las sustancias endocrinamente activas no son necesariamente disruptores endocrinos. Es claro que las isoflavonas no deben equipararse con la hormona estrógeno. La literatura está repleta de ejemplos clínicos de diferencias entre estas dos moléculas.
Variación en la respuesta: estado de productor de equol
La investigación de los beneficios propuestos de las isoflavonas ha producido datos inconsistentes. El tamaño de muestra pequeño y la corta duración comunes en muchos ensayos de intervención, combinados con marcadas diferencias interindividuales en el metabolismo de las isoflavonas, probablemente contribuyen a los hallazgos contradictorios. Además, se han empleado muchos productos de intervención diferentes, que varían no solo en la cantidad total sino también en la proporción relativa de las tres isoflavonas de la soya y en la forma en que se administran (glucósido en comparación con aglicona).
Niveles dietéticos y exposición de fondo
Se estimó que la exposición de fondo proveniente de la dieta en la población general europea era inferior a 1 mg/día, mientras que en los consumidores de alimentos a base de soya podría ser mayor. En contraste, la ingesta media total de isoflavonas entre las poblaciones asiáticas oscila entre 25 y 50 mg diarios.
Referencias
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