Inosina
1. Identidad y caracterización química
La inosina es un nucleósido de purina de origen natural con el nombre químico (IUPAC) hipoxantina 9-β-D-ribofuranósido.
Se forma cuando la hipoxantina (nombre IUPAC: 1,7-dihidropurin-6-ona; fórmula molecular: C₅H₄N₄O) se une por su nitrógeno N9 al carbono C1 de la ribosa.
La fórmula molecular de la inosina en sí es C₁₀H₁₂N₄O₅, con un peso molecular de aproximadamente 268.23 g/mol.
La inosina es un nucleósido que se forma cuando la hipoxantina se une a un anillo de ribosa (también conocido como ribofuranosa) mediante un enlace β-N9-glucosídico. Se descubrió en 1965 en el análisis de la ARN transferasa.
La inosina se encuentra comúnmente en los ARNt y es esencial para la traducción correcta del código genético en los apareamientos de bases wobble.
En el Sistema de Clasificación Anatómica, Terapéutica y Química (ATC), la inosina se clasifica como antiviral.
Está estrechamente relacionada metabólicamente con la adenosina; la desaminación de las adenosinas por ARN desaminasas específicas es el principal mecanismo biológico de generación de inosina, mediante una reacción que convierte el anillo 6-aminopurina de la adenosina en un anillo 6-oxopurina.
Fuentes naturales y presencia en la dieta
La inosina no es un nutriente esencial.
Se produce de forma endógena y también se encuentra en una variedad de alimentos.
La levadura de cerveza y las carnes de órganos, como el hígado y el riñón, contienen cantidades considerables.
También se ha descubierto que la inosina es un estimulante importante del apetito por sí sola o en combinación con ciertos aminoácidos en algunas especies de peces de cultivo.
Más allá de las fuentes alimentarias, la inosina se genera de forma endógena a partir de la degradación de la adenosina y el AMP dentro del metabolismo celular de las purinas.
Formas y preparaciones comunes
- La inosina está disponible en forma purificada como suplemento dietético, más comúnmente en cápsulas o tabletas orales.
- El monofosfato de inosina (IMP), un derivado fosforilado, es un compuesto distinto pero relacionado que se utiliza en la industria alimentaria como potenciador del sabor.
-
La inosina (nombre químico: hipoxantina 9-β-D-ribofuranósido) es un metabolito intermediario del metabolismo de las purinas. La inosina está disponible como suplemento de venta libre para uso oral.
- Históricamente se han utilizado formulaciones intravenosas en contextos clínicos y de investigación, particularmente en contextos cardíacos y neurológicos.
2. Uso tradicional e histórico
La inosina no tiene una historia documentada de uso en la herbolaria occidental clásica, la medicina tradicional china o el Ayurveda de la misma manera que los suplementos botánicos derivados de plantas, ya que es un compuesto bioquímico endógeno y no un constituyente botánico. Su identificación y aplicación terapéutica deliberada son fenómenos enteramente modernos, con raíces en la bioquímica del siglo XX.
La inosina atrajo atención como suplemento dietético potenciador del rendimiento en la década de 1970.
En esta era, el compuesto comenzó a usarse ampliamente entre atletas, particularmente en la Unión Soviética y Europa del Este, donde se empleaba bajo la premisa de que aumentar la disponibilidad de nucleósidos de purina podría potenciar la síntesis de ATP, mejorando así la resistencia muscular y la recuperación. La medicina deportiva de la era soviética incorporó la inosina como parte de regímenes más amplios de soporte metabólico para atletas de competición, incluidos levantadores de pesas y competidores de resistencia.
Durante muchos años, se consideró que la inosina era un simple metabolito de la adenosina carente de cualquier efecto cardiovascular.
En la práctica clínica de Europa del Este durante las décadas de 1970 y 1980, se utilizaron preparaciones intravenosas de inosina en entornos hospitalarios para afecciones cardíacas, particularmente en la recuperación posisquémica, basándose en la hipótesis de que la suplementación de intermediarios de purina podría acelerar la restauración de la energía miocárdica. Estas aplicaciones precedieron a la era formal de los ensayos controlados aleatorizados, y la evidencia de respaldo era principalmente observacional.
La reputación de la inosina como potenciador del rendimiento atlético condujo a su comercialización y uso generalizados como suplemento nutricional.
Para la década de 1990, la inosina se había convertido en un suplemento habitual en los países occidentales, vendido en forma de cápsulas con afirmaciones dirigidas principalmente a atletas que buscaban mejorar el rendimiento aeróbico y la recuperación. Sin embargo, estas afirmaciones no fueron respaldadas por investigaciones clínicas rigurosas posteriores.
3. Constituyentes clave, bioquímica y mecanismos de acción
3.1 Papel en el metabolismo de las purinas
En los organismos existentes, la inosina molecular sirve como intermediario clave en el metabolismo de las purinas y es un componente generalizado de diversos materiales de ácidos nucleicos.
La purina nucleósido fosforilasa interconvierte la inosina y la hipoxantina.
La inosina también es un intermediario en una cadena de reacciones de nucleótidos de purina necesarias para los movimientos musculares.
El monofosfato de inosina es oxidado por la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa, produciendo xantosina monofosfato, un precursor clave en el metabolismo de las purinas.
El destino metabólico posterior de la inosina en el metabolismo humano es particularmente significativo: tras su ingestión, la inosina se cataboliza a través de la hipoxantina y la xantina, produciendo finalmente ácido úrico (urato). Esta cascada metabólica es central en muchas de las aplicaciones terapéuticas propuestas para la inosina.
3.2 Metabolismo energético
La inosina desempeña muchas funciones, una de las cuales es ayudar a producir ATP (trifosfato de adenosina), la principal forma de energía utilizable del cuerpo.
A nivel celular, la inosina sirve como fuente alternativa de carbono, alimentando el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) y sosteniendo la producción de ATP en condiciones de privación de glucosa o hipoxia.
3.3 Función del ARN y apareamiento de bases wobble
En los ARN, la inosina desempeña dos funciones principales. La inosina en la posición wobble (I₃₄) de los ARNt permite la traducción de codones terminados en C, A y U. Esto amplía el repertorio de tripletes que el ARNt modificado puede reconocer y, al hacerlo, modifica profundamente el equilibrio entre el uso de codones y la abundancia de ARNt en los organismos donde esta modificación es abundante.
En los ARNm, por otro lado, la inosina cambia el contenido informativo de los transcritos, y puede modificar la estructura tridimensional de las regiones bicatenarias, influyendo así en las interacciones con proteínas de unión al ARN.
3.4 Señalización purinérgica a través de receptores de adenosina
Más allá del metabolismo, la inosina funciona como una molécula de señalización purinérgica, involucrando a los receptores de adenosina para controlar la obesidad y regular la inflamación y la neuroprotección.
La adenosina se convierte rápidamente en inosina mediante la adenosina desaminasa (ADA) expresada en la superficie celular. La adenosina y la inosina transmiten señales a través de múltiples subtipos de receptores de adenosina (A1R, A2AR, A2BR y A3R), siendo A2AR y A2BR los que desempeñan un papel predominante en la supresión de las respuestas de las células inmunes antitumorales.
Cabe destacar que la inosina tiene un sesgo de señalización único al unirse a A2AR, favoreciendo la vía ERK1/2 sobre la estimulación de PKA, y en comparación con la adenosina, la inosina es aproximadamente cuatro órdenes de magnitud menos potente en A2AR.
3.5 Interacción con el receptor GABAA
La inosina es un ligando natural del sitio de unión a benzodiazepinas del receptor GABAA.
Esta interacción ha despertado interés en el contexto de la investigación sobre ansiedad y neuroprotección, aunque la significancia fisiológica y la aplicabilidad clínica de este mecanismo en la suplementación humana siguen siendo áreas de investigación en curso.
3.6 Conversión en ácido úrico (mecanismo antioxidante)
Tras su ingestión, la inosina se metaboliza en ácido úrico, el cual se ha sugerido que es un antioxidante natural y eliminador de peroxinitrito con posibles beneficios para pacientes con esclerosis múltiple (EM).
El urato representa el 60% de la capacidad antioxidante plasmática y actúa como eliminador de radicales libres, ejerciendo efectos neuroprotectores en modelos animales de lesión cerebral/de médula espinal, esclerosis múltiple y accidente cerebrovascular.
Esta propiedad de elevar el urato es la base de la mayoría de las investigaciones clínicas modernas sobre la inosina.
3.7 Edición de ARN (edición A a I)
La inosina contribuye a la regulación postranscripcional como nucleósido mediante la edición de ARN de adenosina a inosina.
Este proceso, catalizado por las enzimas ADAR (adenosina desaminasa que actúa sobre el ARN), recodifica sitios específicos del ARNm y se cree que contribuye a la diversidad transcriptómica en el sistema nervioso y el sistema inmunológico.
3.8 Promoción del crecimiento axonal
Se ha demostrado previamente que el nucleósido de purina inosina induce a las neuronas a expresar un conjunto de proteínas asociadas al crecimiento y a extender axones en cultivo y en vivo.
La base molecular implica la activación de vías de señalización intracelular específicas que promueven la elongación axonal; esto se ha estudiado más extensamente en el contexto de la lesión del tracto corticoespinal.
4. Evidencia científica por área de aplicación
4.1 Rendimiento atlético
El uso de la inosina como ayuda ergogénica (potenciadora del rendimiento) representó su primera aplicación comercial importante y ha sido objeto de varios ensayos controlados en humanos.
Se han publicado tres estudios de fisiología del ejercicio sobre la inosina oral y el rendimiento atlético en humanos. Los tres reportaron que las dosis de varios gramos (hasta 10 g/día) fueron bien toleradas a corto plazo (hasta 10 días), pero no mostraron un beneficio demostrable en el rendimiento atlético.
Uno de esos estudios examinó la inosina en dosis de 10.0 g/día (5.0 g dos veces al día) durante 10 días, lo cual se asoció con un aumento del urato sérico de 7.3 (valor basal) a 13.9 mg/dL. No se reportaron eventos adversos; sin embargo, el tamaño de la muestra fue pequeño: n=7 sujetos sanos y en buen estado físico (todos ciclistas activos).
Otro ensayo ampliamente citado utilizó 5.0 g/día de inosina durante 5 días en ciclistas entrenados. Un tercer estudio de McNaughton et al. (1999) también encontró que la suplementación prolongada con inosina no parece mejorar el rendimiento aeróbico ni la producción de potencia a corto plazo durante el ciclismo, y puede incluso tener un efecto ergolítico en algunas condiciones de prueba. La suplementación con inosina no tiene efecto sobre el rendimiento ciclístico aeróbico o anaeróbico.
Un ensayo anterior de Dragan et al. (1994) en levantadores de pesas de élite utilizó una dosis de 1.5 g de inosina (3 × 500 mg) diariamente durante 6 semanas en 14 levantadores de pesas de alto nivel. Seis semanas de tratamiento con inosina indujeron cambios significativos en los lípidos séricos y los ácidos grasos libres (aumento), las mucoproteínas urinarias (disminución) y el potencial muscular evocado. Sin embargo, este estudio presenta limitaciones metodológicas y sus resultados no han sido replicados de forma independiente con criterios de valoración rigurosos.
A pesar de la falta de evidencia clínica de que mejore el desarrollo muscular, la inosina sigue siendo un ingrediente en algunos suplementos de acondicionamiento físico.
Estudios posteriores en humanos sugieren que la suplementación con inosina no tiene efecto sobre el rendimiento atlético.
Solidez de la evidencia: La evidencia sobre la mejora del rendimiento atlético es consistentemente negativa en los ensayos controlados en humanos. La hipótesis carece de respaldo en las dosis probadas clínicamente.
4.2 Enfermedad de Parkinson
El fundamento del uso de la inosina en la enfermedad de Parkinson (EP) se basa en la observación de que el urato elevado se asocia epidemiológicamente con un menor riesgo de EP y una progresión más lenta. El urato es el producto final enzimático del metabolismo de las purinas en los humanos y otros homínidos. La elevación resultante del urato puede haber sido ventajosa, ya que el urato constituye el principal antioxidante circulante en el plasma humano. Se piensa que el daño oxidativo desempeña un papel en la degeneración subyacente de las neuronas dopaminérgicas en la enfermedad de Parkinson, y el urato protege a las neuronas dopaminérgicas en modelos celulares y animales de EP.
El ensayo de fase II SURE-PD fue el primer estudio clínico de gran envergadura en poner a prueba formalmente este enfoque. El objetivo era determinar la seguridad, tolerabilidad y capacidad de elevar el urato del precursor de urato, la inosina, en la EP temprana. El estudio Safety of Urate Elevation in PD (SURE-PD) fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de rango de dosis con inosina, que reclutó participantes entre 2009 y 2011 y los siguió durante hasta 25 meses en visitas ambulatorias a 17 centros de estudio clínico acreditados del Parkinson Study Group en Estados Unidos.
La dosificación en SURE-PD fue gradual: el tratamiento se inició con 1 cápsula (500 mg de inosina por cápsula) tomada 2 veces al día durante 2 semanas. Después de las visitas de las semanas 2 y 4, los participantes recibieron hasta 2 cápsulas de 2 a 3 veces al día, según lo determinado algorítmicamente por la concentración de urato sérico y la asignación al grupo de tratamiento. Los niveles objetivo de urato se alcanzaron entre las 2 y 4 semanas después del inicio del tratamiento con inosina.
El ensayo SURE-PD demostró que la molécula precursora de urato, la inosina, tomada por vía oral, fue en general muy bien tolerada, segura y capaz de aumentar sustancialmente los niveles de urato en la sangre y alrededor del cerebro durante meses a años.
Los análisis secundarios demostraron la ausencia de futilidad del tratamiento con inosina para retrasar la discapacidad.
Estos hallazgos positivos de seguridad y factibilidad condujeron al ensayo pivotal de fase III SURE-PD3. SURE-PD3 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, del tratamiento con inosina que eleva el urato para retrasar el deterioro clínico en la EP temprana.
Se publicaron los resultados del ensayo clínico de inosina y, desafortunadamente, se reportó que el tratamiento diario con inosina durante 2 años no tuvo impacto en retrasar el curso del Parkinson en términos de síntomas motores y no motores. El tratamiento resultó ser muy seguro y bien tolerado, pero no tuvo un efecto modificador de la enfermedad.
Solidez de la evidencia: La evidencia del ensayo de fase III (SURE-PD3) es negativa en cuanto a la modificación de la enfermedad, a pesar de señales prometedoras en la fase II y un sólido fundamento preclínico. La inosina eleva de manera confiable los niveles de urato y es bien tolerada, pero no se alcanzó el criterio de valoración principal de retrasar la progresión de la EP.
4.3 Esclerosis múltiple (EM)
El fundamento del uso de la inosina en la EM es similar al de la EP: el ácido úrico podría actuar como eliminador natural de peroxinitrito con propiedades antioxidantes. Se ha propuesto que la hiperuricemia podría proteger contra la esclerosis múltiple.
Un ensayo piloto aleatorizado y doble ciego temprano de Markowitz et al. (2009) investigó la inosina en 16 pacientes con EM remitente-recurrente. Se utilizó la administración oral de inosina para elevar los niveles séricos del eliminador natural de peroxinitrito, el ácido úrico, en 16 pacientes con EMRR durante un ensayo aleatorizado y doble ciego de 1 año. Los criterios de valoración estudiados fueron la tasa de recaídas, la discapacidad evaluada mediante la Escala Expandida del Estado de Discapacidad de Kurtzke (EDSS), la resonancia magnética y el análisis de los niveles séricos de nitrotirosina y marcadores oxidativos y proinflamatorios. El aumento de los niveles séricos de ácido úrico se correlacionó con una disminución significativa en el número de lesiones realzadas con gadolinio y una mejora en la EDSS.
El ensayo ASIIMS (Asociación de Inosina e Interferón beta en la Esclerosis Múltiple Remitente-Recurrente) combinó la inosina con el interferón beta-1a. Esto se ha explorado en 3 ensayos clínicos aleatorizados pequeños en EM remitente-recurrente utilizando inosina, un precursor oral del urato, que aumenta sus niveles séricos.
Un ensayo doble ciego posterior de Muñoz García et al. (2015) incluyó a pacientes con EM remitente-recurrente. Los pacientes con EM remitente-recurrente que iniciaban tratamiento con interferón beta-1a 44 µg vía subcutánea 3 veces por semana fueron asignados aleatoriamente para recibir inosina 3 g/día o placebo de forma doble ciego. El seguimiento fue de 12 meses. Las medidas de resultado fueron eventos adversos y resultados de laboratorio de ácido úrico. El criterio de valoración secundario fue la actividad clínica y radiológica de la EM. Se evaluaron las tasas de recaída, el porcentaje de pacientes sin recaídas y la progresión a EM secundaria. Se incluyeron treinta y seis pacientes.
Dos pacientes en el grupo de inosina mostraron niveles séricos de ácido úrico superiores a 10 mg/mL, y síntomas derivados de cólico renal que no llevaron a hospitalización. Diez pacientes adicionales presentaron hiperuricemia asintomática (superior a 7 mg).
Aunque los ensayos clínicos aleatorizados serían ideales para proporcionar evidencia a favor o en contra de un papel causal del urato en la EM, los pocos que se han realizado se han centrado en los resultados de la enfermedad en pacientes con EM en lugar de probar los efectos preventivos propuestos. Un ensayo de este tipo requeriría tamaños de muestra prohibitivamente grandes y probablemente no sea factible. Por lo tanto, el papel del urato en el riesgo de desarrollar EM sigue sin estar claro.
Solidez de la evidencia: Preliminar y limitada. Solo se han completado ensayos pequeños (el más grande con 36 pacientes). Los resultados son mixtos, y no se ha realizado ningún ensayo de fase III adecuadamente potenciado en EM. Los hallazgos deben considerarse únicamente como generadores de hipótesis.
4.4 Accidente cerebrovascular y lesión neurológica
Estudios en animales han demostrado que la inosina promueve la reorganización neuronal después de una lesión cerebral mediante un mecanismo distinto de sus efectos antioxidantes/de elevación del urato. Se ha demostrado previamente que el nucleósido de purina inosina induce a las neuronas a expresar un conjunto de proteínas asociadas al crecimiento y a extender axones en cultivo y en vivo. En ratas adultas con infartos corticales unilaterales, la inosina estimuló a las neuronas del lado no dañado del cerebro para que extendieran nuevas proyecciones hacia áreas denervadas del mesencéfalo y la médula espinal. Este crecimiento se acompañó de un mejor desempeño en varias medidas conductuales.
En un modelo de lesión de médula espinal en roedores, tras hemisecciones dorsales de la médula espinal que seccionan el tracto corticoespinal, los animales tratados con inosina se desempeñaron mucho mejor que los controles en pruebas de integración sensomotora y locomoción general. Estas mejoras se correlacionaron con un aumento del brote de proyecciones serotoninérgicas (rafeespinales) distales al sitio de la lesión y de axones del CST rostrales a dicho sitio.
Trabajos más recientes en animales han investigado mecanismos antiinflamatorios: la inosina es neuroprotectora al reducir la activación del inflamasoma y alterar la polarización microglial hacia el fenotipo M2.
En un modelo de accidente cerebrovascular isquémico en ratas, la administración de inosina 1 hora después del evento isquémico redujo el tamaño del infarto, el puntaje de déficit neurológico y mejoró la coordinación motora.
Varios estudios clínicos sugieren que la infusión aguda de ácido úrico (o su precursor, la inosina) puede conferir algunos beneficios en trastornos neurológicos como la enfermedad de Parkinson y el accidente cerebrovascular isquémico agudo.
Sin embargo, hasta la fecha no se ha completado ningún ECA definitivo a gran escala en accidente cerebrovascular humano utilizando la inosina como intervención principal.
Solidez de la evidencia: Predominantemente datos preclínicos/en animales. El mecanismo de brote axonal está bien documentado en modelos de roedores, pero no se ha demostrado en ensayos clínicos humanos. La evidencia en accidentes cerebrovasculares humanos sigue siendo preliminar.
4.5 Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)
Dado el fundamento de que el urato es neuroprotector y puede estar bajo en pacientes con ELA, la inosina se ha explorado como estrategia de elevación del urato en esta enfermedad. El urato, el metabolito de la inosina, es un antioxidante endógeno y un posible neuroprotector. Su nivel es más bajo en pacientes con ELA, y un nivel alto de urato se asocia con una mejor supervivencia.
Se encontró que la suplementación con inosina in vitro aumenta el flujo glucolítico, la capacidad bioenergética y la supervivencia de las neuronas motoras al reducir la toxicidad inducida y mediada por astrocitos.
En un estudio de fase 2, la inosina fue bien tolerada por los pacientes. La inosina es un antioxidante endógeno que puede proteger contra el estrés oxidativo.
Solidez de la evidencia: Muy preliminar. Solo se han completado pequeños ensayos de fase 2 de factibilidad/seguridad. Existe un fundamento mecanístico plausible, pero la eficacia clínica no se ha establecido.
4.6 Enfermedad cardiovascular
El interés en la inosina para las enfermedades cardíacas es anterior a sus aplicaciones neurológicas. Los efectos inotrópicos y vasodilatadores coronarios de la inosina no se asocian con ninguna modificación de la función cronotrópica. La inosina no es arritmogénica, incluso en dosis altas. Además, no afecta la conducción atrioventricular. Se ha demostrado que la inosina es capaz de antagonizar las arritmias inducidas por ouabaína. Varios estudios clínicos confirman la acción inotrópica positiva de la inosina, sin ninguna alteración en la poscarga, la precarga o la frecuencia cardíaca. Por lo tanto, la acción inotrópica positiva de la inosina puede considerarse selectiva. Junto con estos efectos hemodinámicos, se ha demostrado que la adición de inosina a las soluciones cardioplégicas mejora la recuperación funcional del miocardio, al aumentar la cantidad de fosfatos ricos en energía.
En un modelo preclínico, la administración profiláctica del probiótico Bifidobacterium infantis exhibió efectos cardioprotectores contra la lesión por isquemia-reperfusión (I/R) miocárdica, lo cual fue reproducido por su metabolito, la inosina. La inosina suprimió la inflamación cardíaca al reducir la producción de citocinas proinflamatorias y disminuir el número de células dendríticas y células asesinas naturales después de la I/R. Además, la inosina atenuó la muerte celular al servir como fuente alternativa de carbono para la generación de ATP a través de la vía de rescate de purinas en los miocitos estresados.
Solidez de la evidencia: Gran parte de la evidencia cardiovascular proviene de estudios preclínicos o investigaciones clínicas pequeñas y más antiguas, muchas veces utilizando vías intravenosas no aplicables a la suplementación oral. Los datos más modernos y rigurosos (SURE-PD3, ensayos de EM) monitorean los criterios de valoración cardiovasculares como resultados de seguridad y no confirman efectos cardiovasculares adversos ni favorables en las dosis de suplementación oral utilizadas en esos ensayos.
4.7 Inmunomodulación e inmunoterapia del cáncer
El conocimiento del metabolismo de la inosina ha llevado a avances en la inmunoterapia en las últimas décadas.
El papel de la inosina en la señalización purinérgica en los receptores de adenosina la ha convertido en objeto de una investigación significativa en la inmunología tumoral.
La adenosina se convierte rápidamente en inosina mediante la adenosina desaminasa expresada en la superficie celular. La adenosina y la inosina transmiten señales a través de múltiples subtipos de receptores de adenosina (A1R, A2AR, A2BR y A3R), siendo A2AR y A2BR los que desempeñan un papel predominante en la supresión de las respuestas de las células inmunes antitumorales.
Curiosamente, el papel de la inosina en la inmunoterapia del cáncer es dependiente del contexto y paradójico: la suplementación con inosina mejoró la eficacia antitumoral de los inhibidores de puntos de control inmunitario y de la terapia celular adoptiva (ACT) en múltiples modelos de tumores sólidos. La inosina tiene un sesgo de señalización único al unirse a A2AR, favoreciendo la vía ERK1/2 sobre la estimulación de PKA, y en comparación con la adenosina, la inosina es aproximadamente cuatro órdenes de magnitud menos potente en A2AR, lo cual podría explicar su efecto diferente sobre las inmunoterapias.
Además, a nivel intracelular, la inosina sirve como fuente alternativa de carbono, alimentando el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) y sosteniendo la producción de ATP en condiciones de privación de glucosa o hipoxia.
Una investigación publicada en Nature Metabolism (2020) demostró que la inosina puede alimentar la función de los linfocitos T CD8+ cuando la glucosa está restringida, lo cual tiene implicaciones para las respuestas inmunitarias en microambientes tumorales con privación de nutrientes.
Solidez de la evidencia: En gran parte preclínica (cultivo celular y modelos animales). Los mecanismos inmunomoduladores están bien caracterizados científicamente, pero la traslación clínica a la inmunoterapia del cáncer en humanos mediante la suplementación oral con inosina aún no se ha establecido a través de ECA.
4.8 Neuropatía diabética
Un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos (CYLINDER) evaluó la eficacia y seguridad de un medicamento metabólico combinado que contenía inosina, nicotinamida, riboflavina y ácido succínico para el tratamiento de la neuropatía diabética.
Debido a que este ensayo utilizó una formulación de múltiples componentes, la contribución específica de la inosina no puede aislarse de estos hallazgos, y atribuir los resultados a la inosina por sí sola sería científicamente inapropiado.
Solidez de la evidencia: Preliminar; el uso de un producto combinado impide aislar la contribución de la inosina.
5. Sistemas corporales y áreas de salud
- Sistema nervioso: Neuroprotección a través de la actividad antioxidante del urato; brote y reorganización axonal en modelos de lesión; modulación del receptor GABAA; edición de ARN A a I en transcritos neuronales.
- Sistema cardiovascular: Uso histórico como agente cardioprotector e inotrópico; evidencia preclínica de cardioprotección en modelos de isquemia-reperfusión.
- Sistema inmunológico: Señalización purinérgica en los receptores de adenosina que modula la actividad de los linfocitos T; sustrato energético alternativo para los linfocitos T CD8+; papel en la inmunosupresión del microambiente tumoral y en la potenciación de la inmunoterapia.
- Sistema musculoesquelético: Papel propuesto (pero no validado clínicamente) en la reposición de ATP para el rendimiento muscular.
- Energía metabólica/celular: Intermediario clave en las vías de rescate de purinas y de síntesis de novo; combustible del ciclo del TCA en condiciones de hipoxia.
- Sistema renal: Consideración de seguridad importante: la elevación del urato por el catabolismo de la inosina supone un riesgo de urolitiasis por ácido úrico y de gota potencial.
- Biología molecular/genética: Esencial para el apareamiento correcto de bases wobble del ARNt y la recodificación del ARNm mediante la edición A a I mediada por ADAR.
6. Formas de dosificación y dosis reportadas
Las siguientes dosis se reportan en la literatura científica publicada; representan las dosis utilizadas en estudios específicos y no deben tomarse como orientación prescriptiva general.
-
Estudios de rendimiento deportivo:
- 10.0 g/día (5.0 g dos veces al día) durante 10 días: utilizada en un ensayo de rendimiento ciclístico en 7 ciclistas sanos.
- 5.0 g/día durante 5 días: utilizada en un ensayo de rendimiento ciclístico aeróbico y anaeróbico.
- 1.5 g diarios (3 × 500 mg) durante 6 semanas: utilizada en un estudio de levantadores de pesas de élite.
-
Enfermedad de Parkinson (SURE-PD fase II):
El tratamiento se inició con 1 cápsula (500 mg de inosina por cápsula) tomada 2 veces al día durante 2 semanas, tras lo cual los participantes recibieron hasta 2 cápsulas de 2 a 3 veces al día, según lo determinado algorítmicamente por la concentración de urato sérico y la asignación al grupo de tratamiento.
Se estudiaron dos rangos objetivo de urato sérico: elevación leve (6.1–7.0 mg/dL) y moderada (7.1–8.0 mg/dL).
-
Ensayos de esclerosis múltiple:
Los pacientes con EM remitente-recurrente recibieron inosina 3 g/día o placebo de forma doble ciego.
-
Uso general como suplemento:
Cuando se usa como suplemento deportivo, una dosis típica de inosina es de cinco a seis gramos diarios.
7. Seguridad, efectos adversos e interacciones farmacológicas
7.1 Tolerabilidad general
Se ha obtenido una experiencia considerable no clínica en humanos con la inosina a partir de su uso generalizado como suplemento nutricional. En este contexto, la inosina se ha considerado segura, aunque las exposiciones son variables en magnitud y están poco documentadas.
Se han realizado ensayos clínicos plurianuales de inosina oral en esclerosis múltiple y enfermedad de Parkinson con dosis comparables. En estos estudios, la inosina en dosis suficientes para elevar crónicamente el urato fue bien tolerada, siendo el evento adverso más consistente el desarrollo poco frecuente de urolitiasis por ácido úrico.
7.2 Hiperuricemia
La principal consecuencia farmacológica de la suplementación con inosina es la elevación del ácido úrico sérico (urato). Los posibles efectos secundarios de la inosina se relacionan con los niveles elevados resultantes de urato (ácido úrico) (hiperuricemia). La hiperuricemia se ha relacionado con la gota (que generalmente se desarrolla en personas con concentraciones de urato sérico superiores a 8 mg/dL) y con la formación de cálculos de urato en los riñones o los ureteres (urolitiasis).
En la mayoría de las personas que forman cálculos de ácido úrico, el defecto fisiopatológico primario es un pH urinario excesivamente ácido en lugar de hiperuricemia.
Esta es una distinción importante para la estratificación del riesgo.
7.3 Urolitiasis
El evento adverso más consistente fue el desarrollo de urolitiasis por ácido úrico. En el estudio de EP, en el que se excluyó a las personas con orina ácida y los niveles objetivo de urato no superaron los 8 mg/dL, la prevalencia de urolitiasis fue del 6%.
Un estudio piloto doble ciego cruzado que incluyó a siete participantes sugiere que las dosis altas de inosina (5,000 a 10,000 miligramos diarios durante cinco a diez días) pueden aumentar el riesgo de problemas relacionados con el ácido úrico, como la gota o los cálculos renales.
7.4 Gota y riesgo cardiovascular
Los niveles altos de urato también se han asociado con presión arterial alta y un mayor riesgo de eventos cardiovasculares. Sin embargo, no está claro si existe una relación causal entre el urato alto y la enfermedad cardiovascular.
No se reportaron casos de gota ni un exceso de eventos cardiovasculares en comparación con el placebo en los principales ensayos clínicos de EM y EP.
7.5 Exposición a dosis altas
A dosis de 10.0 g/día durante 10 días, el urato sérico aumentó de 7.3 a 13.9 mg/dL. No se reportaron eventos adversos en este pequeño estudio a corto plazo (n=7).
El ensayo de EM de Muñoz García et al. señaló que dos pacientes en el grupo de inosina mostraron niveles séricos de ácido úrico superiores a 10 mg/mL y síntomas derivados de cólico renal que no llevaron a hospitalización, mientras que diez pacientes adicionales presentaron hiperuricemia asintomática superior a 7 mg.
7.6 Poblaciones especiales
Las personas con gota deben evitar los suplementos de inosina, ya que empeora la afección. No se ha establecido la seguridad de la inosina para niños pequeños, mujeres embarazadas o en período de lactancia, ni para quienes padecen enfermedad hepática o renal grave.
7.7 Interacciones farmacológicas
Los medicamentos que afectan el metabolismo del ácido úrico, como el alopurinol (utilizado para tratar la gota), pueden interactuar con la inosina. El alopurinol disminuye los niveles de ácido úrico al inhibir la xantina oxidasa, una enzima involucrada en el metabolismo de las purinas. El uso de inosina junto con alopurinol podría provocar cambios impredecibles en los niveles de ácido úrico.
La inosina aumenta los niveles de ácido úrico. Los niveles altos de ácido úrico pueden empeorar la gota. Tomar inosina junto con medicamentos antigotosos podría reducir los efectos de dichos medicamentos.
7.8 Presión arterial
Un estudio específico monitoreó la presión arterial durante un ensayo de inosina de 1 año en 16 pacientes con EM y no reportó una elevación significativa de la presión arterial a pesar de la elevación sostenida de los niveles séricos de urato. El papel del ácido úrico en la fisiología humana es objeto de controversia: ya sea que se trate de un importante eliminador de radicales, un producto de desecho metabólico en gran medida neutral que puede causar gota y cálculos renales si se eleva, o que esté implicado en la causa de la hipertensión y las enfermedades vasculares y renales.
8. Resumen de la solidez de la evidencia
- Rendimiento atlético: Múltiples ensayos controlados en humanos: consistentemente negativos. No hay evidencia de beneficio.
- Enfermedad de Parkinson: ECA de fase III (SURE-PD3): negativo en cuanto a la modificación de la enfermedad; la inosina eleva de manera confiable el urato y es bien tolerada.
- Esclerosis múltiple: Solo ECA pequeños: preliminares, mixtos e insuficientemente potenciados. No hay conclusiones definitivas.
- Accidente cerebrovascular / lesión de médula espinal: Principalmente datos animales/in vitro. La evidencia clínica en humanos es ausente o muy preliminar.
- ELA: Solo datos de factibilidad de fase 2. La eficacia no está establecida.
- Protección cardiovascular: Datos preclínicos y datos clínicos pequeños y más antiguos. Falta evidencia de ECA modernos.
- Inmunoterapia del cáncer: Datos mecanísticos preclínicos. No hay un protocolo establecido de suplementación en humanos.
Referencias
Volver