Graviola

Graviola (Annona muricata L.)

1. Identidad: Nombres Botánicos, Origen Natural y Formas Comunes

Clasificación botánica: La graviola (Annona muricata) es un pequeño árbol frutal tropical de hoja caduca perteneciente a la familia Annonaceae, ampliamente cultivado y distribuido en regiones tropicales y subtropicales de todo el mundo. Entre los sinónimos botánicos aceptados se incluyen Annona macrocarpa, A. bonplandiana, A. cearensis y Guanabanus muricatus.

Nombres comunes: A. muricata se conoce comúnmente como guanábana, graviola, soursop o papaya brasileña. Otros nombres regionales incluyen guanábano, guanavana, corossol épineux, huanaba, toge-banreisi, durian benggala, nangka blanda y cachiman épineux.

Morfología y hábitat: Annona muricata es un árbol frutal tropical de tierras bajas que se encuentra en las selvas de África, Sudamérica y el Sudeste Asiático. Tiene hojas grandes, brillantes y de color verde oscuro, y frutos comestibles de color verde en forma de corazón; la cáscara coriácea de los frutos está cubierta de espinas suaves y curvadas, y cada fruto puede contener entre 55 y 170 semillas negras distribuidas en una pulpa blanca cremosa con un aroma y sabor característicos. El árbol produce frutos grandes, comestibles, de color verde y forma de corazón, con un diámetro de 15 a 20 cm y un peso de entre 0,4 y 4 kg según el país.

Partes de la planta utilizadas: Todas las partes de A. muricata —incluidas las hojas, el pericarpio, los frutos, las semillas y las raíces— se han utilizado en la medicina tradicional, pero las más empleadas en la preparación de decocciones medicinales tradicionales son la corteza del tallo, las raíces, las semillas y las hojas.

Formas comerciales y preparaciones: La graviola es muy popular en el mercado de suplementos, por ejemplo en forma de cápsulas (polvo de tallo y hoja) y té bajo diversos nombres comerciales (como el té de hoja de guanábana). Los frutos se utilizan ampliamente en la preparación de diversos alimentos, como helados, jarabes, néctares, mermeladas, jaleas, dulces y bebidas. Las cápsulas y polvos de extracto estandarizado, las tinturas y extractos líquidos, los tés de hoja seca (infusiones y decocciones) y los jugos elaborados con la pulpa del fruto son las principales formas de suplemento que se encuentran comercialmente.

2. Uso Tradicional e Histórico

*Annona muricata* es un árbol frutal con una larga historia de uso tradicional; también conocida como soursop, graviola y guanábana, es una planta de hoja perenne distribuida principalmente en regiones tropicales y subtropicales. A las diferentes partes de A. muricata se les atribuye una amplia variedad de actividades etnomedicinales, y las comunidades indígenas de África y Sudamérica utilizan ampliamente esta planta en su medicina popular.

Alcance geográfico y cultural: El uso tradicional de la graviola se ha registrado en sistemas de medicina herbal en los siguientes países: la Amazonía, Barbados, Borneo, Brasil, las Islas Cook, Curazao, Dominica, Guatemala, Guam, Guyana, Haití, Jamaica, Madagascar, Malasia, Perú, Surinam, Togo y África Occidental, entre otros. La graviola ha sido apreciada a lo largo de las tradiciones afrocaribeñas, amazónicas e indígenas sudamericanas durante siglos, y se ha utilizado ampliamente en medicina para la fiebre, los trastornos digestivos y las afecciones nerviosas.

Preparaciones tradicionales: Los frutos de la graviola se han utilizado ampliamente como confitería alimentaria, mientras que varias preparaciones —especialmente decocciones de la corteza, los frutos, las hojas, el pericarpio, las semillas y las raíces— se han empleado extensamente en la medicina tradicional para tratar múltiples dolencias, incluidos los cánceres, por parte de comunidades locales en el África tropical y Sudamérica. Las hojas y el fruto se preparaban tradicionalmente en forma de decocciones, cataplasmas y tónicos.

Indicaciones terapéuticas tradicionales según la parte de la planta:

• Se han utilizado medicinalmente todas las partes del árbol de graviola. Los practicantes de la medicina herbal tradicional han atribuido a la graviola las siguientes propiedades y acciones: antihelmíntica, antiparasitaria, antipirética, sedante, antiespasmódica, nervina, hipotensora, anticonvulsiva y digestiva.
• Las hojas se usan para tratar el insomnio, la diabetes, la cistitis y las cefaleas; las semillas trituradas tienen propiedades antihelmínticas.
• Las hojas se usan para tratar la cistitis, la diabetes, las cefaleas, la hipertensión, el insomnio y los problemas hepáticos, y como agente antidisentérico, antiinflamatorio y antiespasmódico.
• En los Andes peruanos, las hojas de graviola se usan para combatir parásitos y tratar la diabetes; se emplea un té de hoja para el catarro, y la semilla triturada se usa para eliminar parásitos.
• En la medicina popular de las regiones amazónica y caribeña, las hojas de graviola se han aplicado tópicamente o se han consumido en infusiones para ayudar a reducir la fiebre, aliviar el dolor y controlar infecciones.

3. Constituyentes Clave y Compuestos Activos

Se han reportado más de 212 ingredientes fitoquímicos en extractos de graviola preparados a partir de diferentes partes de la planta. Los constituyentes bioactivos específicos responsables de los principales beneficios anticancerígenos, antioxidantes, antiinflamatorios, antimicrobianos y otros beneficios de la graviola incluyen diferentes clases de acetogeninas anonáceas (metabolitos y productos de la vía de los policétidos), alcaloides, flavonoides, esteroles y otros.

Acetogeninas Anonáceas (AAC)

Los estudios fitoquímicos revelan que las acetogeninas anonáceas son los principales constituyentes de A. muricata. Se han aislado más de 100 acetogeninas anonáceas de las hojas, la corteza, las semillas, las raíces y los frutos de A. muricata. El tallo, las hojas y las semillas de la graviola contienen más de 70 acetogeninas, que son derivados de ácidos grasos de cadena larga C35–C37 sintetizados a través de la vía de los policétidos. Estos compuestos se caracterizan por una combinación de C2 con 2-propanol para formar un anillo de lactona, y generalmente por ciclación con oxígeno para formar de uno a tres restos de tetrahidrofurano o tetrahidropirano, dando como resultado mezclas diastereoméricas complejas.

Las acetogeninas anonáceas (AA), caracterizadas por un anillo terminal de gamma-lactona y un único anillo de tetrahidrofurano (THF) en medio de las cadenas alifáticas, son los ingredientes activos responsables de los efectos citotóxicos de la graviola. Entre las acetogeninas específicas y bien estudiadas de A. muricata se incluyen la annonacina (una de las más abundantes), las annomuricinas, las muricatocinas, la bullatacina y la solamina.

Alcaloides

El fruto, la corteza, las hojas y las raíces de A. muricata son ricos en flavonoides, alcaloides isoquinolínicos y acetogeninas anonáceas. A. muricata contiene alcaloides como la coreximina y la reticulina, junto con acetogeninas (annomuricinas y annonacina) y flavonoides (quercetina), que se cree que son responsables de la actividad biológica de la planta. Un esqueleto de isoquinolina es un componente estructural alcaloideo importante del género Annona, y se han aislado más de 83 alcaloides únicamente de este género.

Compuestos Fenólicos y Flavonoides

La planta también es fuente de una gama de compuestos fenólicos, aceites esenciales, alcaloides, flavonol triglicósidos y megastigmanos, junto con diversos minerales, incluidos Mg, Fe, Cu, K y Ca. Sus principales compuestos fenólicos son la rutina, el kaempferol y la quercetina.

Otros Constituyentes

La graviola también es rica en alcaloides, saponinas, terpenoides, flavonoides, cumarinas, lactonas, antraquinonas, taninos, glucósidos cardíacos, fenoles y fitosteroles.

4. Mecanismos de Acción Establecidos

Inhibición del Complejo I Mitocondrial (Mecanismo Principal de las ACG)

Recientemente se ha determinado que las acetogeninas anonáceas inhiben la producción de ATP en un sitio de acción similar y con niveles de potencia superiores a los de la rotenona, es decir, en la NADH-ubiquinona óxido-reductasa, complejo I de la cadena de transporte de electrones mitocondrial. Los productos naturales de las plantas de la familia Annonaceae, denominados colectivamente acetogeninas anonáceas, son inhibidores muy potentes de la actividad de la NADH-ubiquinona reductasa (Complejo I) de las mitocondrias de mamíferos.

Las acetogeninas muestran toxicidad selectiva hacia diversos tipos de células cancerosas, incluidas líneas celulares de cáncer resistentes a múltiples fármacos, a dosis muy bajas. Los estudios sobre los mecanismos farmacológicos indicaron que las acetogeninas anonáceas inducen citotoxicidad al inhibir el complejo I mitocondrial de la cadena de transporte de electrones, que participa en la síntesis de ATP. El complejo I mitocondrial podría ser un objetivo potencial en la terapéutica del cáncer debido a la mayor demanda de ATP en las células tumorales que en las células normales.

Las acetogeninas anonáceas son los inhibidores más potentes conocidos del complejo I mitocondrial de corazón bovino. Estos inhibidores actúan, en la etapa terminal de transferencia de electrones de la enzima, de forma similar a los inhibidores habituales del complejo I, como la piericidina A y la rotenona; sin embargo, no se observan similitudes estructurales evidentes entre las acetogeninas y estos inhibidores conocidos del complejo I.

Inducción de Apoptosis y Detención del Ciclo Celular

En estudios in vitro, se encontró que el extracto de hoja y tallo de graviola (GLSE, por sus siglas en inglés) (i) suprime de forma dependiente de la dosis el crecimiento celular, la motilidad, el cierre de heridas y la clonogenicidad; (ii) induce la detención del ciclo celular en G0/G1 mediante la regulación a la baja de los factores ciclina/cdk y la regulación al alza de los inhibidores de cdk; y (iii) induce apoptosis, evidenciada por la escisión de las caspasas-3, -8 y de PARP. Además, el GLSE suprimió los niveles de componentes activados de la vía Hedgehog (Hh), Smo, Gli 1/2 y Shh, mientras inducía SuFu, y disminuyó la expresión de la proteína antiapoptótica Bcl-2.

Actividad sobre los Receptores de Serotonina

También se ha demostrado que la graviola estimula los receptores de serotonina. Esta acción farmacológica se considera un posible mecanismo subyacente a los efectos sedantes y ansiolíticos atribuidos a la graviola en la medicina tradicional.

Agotamiento Energético en Células Cancerosas

Se ha demostrado que la muerte celular inducida por la graviola se inhibe con la suplementación de glucosa, lo que sugiere el agotamiento energético como mecanismo de acción.

5. Evidencia Científica por Área de Uso

5.1 Cáncer

Resumen: Numerosos estudios in vitro y preclínicos in vivo han respaldado la mayoría de los beneficios reclamados tradicionalmente, pero estos deben validarse en ensayos clínicos en humanos. Según la literatura actual, ninguna preparación producida a partir de A. muricata ha sido probada y aprobada por la FDA o la EMA.

Estudios in vitro: Los estudios de laboratorio han evaluado extractos de hoja, fruto y semilla de graviola por sus efectos anticancerígenos. Se han reportado propiedades anticancerígenas etnomedicinales en líneas celulares de cáncer de mama, próstata, páncreas y colorrectal, causando pérdida de clonogenicidad y muerte celular. Un estudio investigó los efectos del extracto crudo de graviola in vitro sobre células de cáncer de mama, dirigido específicamente al cáncer de mama triple negativo (TNBC, por sus siglas en inglés) utilizando la línea celular MDA-MB-231, y la línea celular ER(+) no TNBC MCF-7 como control.

Cáncer de piel no melanoma (in vitro): La graviola se ha utilizado en la medicina tradicional contra múltiples enfermedades humanas, incluido el cáncer. Un estudio investigó los efectos de un extracto de hoja y tallo de graviola (GLSE) y sus fracciones extraídas con disolventes en dos líneas celulares humanas de cáncer de piel no melanoma (NMSC, por sus siglas en inglés), UW-BCC1 y A431. Las actividades antiproliferativas y proapoptóticas se concentraron en una subfracción de diclorometano rica en acetogeninas/alcaloides del extracto, y los datos identifican a los extractos de graviola como fuentes prometedoras de nuevos agentes quimiopreventivos y terapéuticos para el control de los NMSC.

Cáncer de páncreas (preclínico in vivo): En un estudio in vivo con roedores, el extracto de hoja de graviola inhibió el 59,8 % del crecimiento del cáncer de páncreas y su metástasis, inducida por células CD18/HPAF en un modelo de ratón.

Osteosarcoma (in vitro): Se cultivaron dos líneas celulares humanas de osteosarcoma (HOS y MG63) con una preparación de graviola (300 mg/mL) durante 24 horas a 37 °C para evaluar los efectos apoptóticos y antitumorales. Este estudio fue únicamente in vitro.

Modelos de tumores en animales: Un estudio investigó el efecto anticancerígeno del extracto de graviola en ratones con tumor sólido de Ehrlich (EST), con o sin una dosis baja de radiación gamma; los ratones fueron tratados con graviola a 50 mg/kg de peso corporal por vía oral durante 30 días después de la inducción del EST. Los resultados mostraron una disminución en la tasa de crecimiento de los tumores, así como la inhibición de la metástasis, atribuidas al fortalecimiento de la inmunidad anticancerígena y a la regulación a la baja de CD44, TGF-β y Bcl-2.

Evidencia humana/clínica: La evidencia clínica en humanos sobre los efectos anticancerígenos de la graviola es extremadamente limitada. Se reportó que una paciente diagnosticada con cáncer de mama mantuvo una actividad de enfermedad estable sin efectos secundarios reportados tras usar un extracto acuoso de hojas de A. muricata durante más de cinco años. Otra paciente con cáncer de ovario metastásico experimentó estabilidad de la enfermedad tras iniciar un medicamento complementario que contenía A. muricata en forma de tableta. Un ensayo controlado aleatorizado encontró mayor citotoxicidad en el grupo suplementado con cáncer colorrectal en comparación con el grupo placebo. Estos reportes son estudios de caso aislados y un único ensayo pequeño; no constituyen evidencia suficiente para recomendaciones clínicas.

Investigación clínica en curso: Un estudio piloto registrado, abierto, tiene como objetivo investigar la seguridad y tolerabilidad de la hoja de Annona muricata en personas que viven con neoplasias malignas avanzadas (cánceres en estadio III y IV de cualquier tipo), asignando a 24 participantes a dosis de 530 mg o 1060 mg de Annona muricata al día durante 12 semanas.

Solidez de la evidencia: La base de evidencia anticancerígena de la graviola en humanos es muy débil: consiste principalmente en estudios de líneas celulares in vitro, modelos animales limitados y reportes de casos aislados. No se han publicado ensayos controlados aleatorizados adecuadamente potenciados con resultados oncológicos.

5.2 Actividad Antidiabética

Las hojas de A. muricata se utilizan actualmente en algunas prácticas para controlar y tratar la diabetes. Los estudios preclínicos, tanto in vitro como en modelos animales, han investigado mecanismos que incluyen la inhibición de la α-amilasa y la α-glucosidasa (enzimas implicadas en la digestión de carbohidratos). Se ha encontrado que las hojas de A. muricata exhiben actividades antidiabéticas e hipolipemiantes entre sus diversas propiedades farmacológicas. Una revisión de 49 artículos de investigación de 1981 a 2021 encontró que la actividad antidiabética representó el 14 % de las actividades reportadas para A. muricata.

Solidez de la evidencia: La evidencia antidiabética es preliminar, predominantemente proveniente de estudios in vitro y en animales. Ningún ensayo clínico en humanos con diabetes ha establecido eficacia ni dosificación segura.

5.3 Actividad Antihipertensiva

Esta especie posee efectos vasodilatadores, cardiodepresores, antiespasmódicos, antimutagénicos, anticonvulsivos, antivirales, antidiabéticos y antihipertensivos. La actividad antihipertensiva representó el 6 % de las actividades reportadas en los estudios farmacológicos revisados de A. muricata.

Solidez de la evidencia: Preliminar. La evidencia proviene de estudios in vitro y en animales. No existen datos clínicos en humanos.

5.4 Actividad Antiinflamatoria y Analgésica

El uso de productos naturales antiinflamatorios para tratar trastornos inflamatorios con fines de prevención y terapia del cáncer es un área atractiva. Annona muricata L. es uno de los muchos extractos vegetales explorados por sus efectos antiinflamatorios y anticancerígenos. Diferentes partes de A. muricata, especialmente las hojas, se han utilizado para diversos fines etnomedicinales en el tratamiento de varias enfermedades, incluidos el cáncer, la inflamación, la diabetes, las enfermedades hepáticas y los abscesos.

Solidez de la evidencia: Preliminar. Los estudios se han realizado principalmente en modelos animales y cultivos celulares; falta una investigación clínica sistemática en humanos.

5.5 Actividad Antimicrobiana

El extracto metanólico de Annona muricata mostró actividades antimicrobianas evidentes. Los alcaloides aislados de este género, incluidos liriodenina, anonaína y asimilobina, mostraron sensibilidad frente a Staphylococcus epidermidis. La actividad antibacteriana y la actividad antiviral representaron cada una el 8 % de las actividades farmacológicas reportadas en la literatura revisada sobre A. muricata.

Solidez de la evidencia: Preliminar; únicamente in vitro. No existen ensayos clínicos que evalúen la eficacia antimicrobiana en humanos.

5.6 Actividad Antiparasitaria y Antiprotozoaria

Se ha determinado que las acetogeninas son pesticidas, antipalúdicas, antimicrobianas, antiparasitarias, citotóxicas, y activas in vivo como potenciales nuevos agentes antitumorales. Se ha encontrado que las hojas de A. muricata exhiben actividades antiplasmódicas, antiartríticas, antiprotozoarias, antiparasitarias e insecticidas.

Solidez de la evidencia: Preliminar. La actividad antiparasitaria está respaldada por datos in vitro y por datos limitados in vivo en animales; no hay evidencia de ensayos en humanos.

5.7 Actividad Antioxidante

Las hojas de A. muricata poseen antioxidantes enzimáticos, incluidos la superóxido dismutasa y la catalasa, junto con antioxidantes no enzimáticos como las vitaminas C y E. La prueba de DPPH reveló una actividad antioxidante significativa en los extractos acuoso y etanólico de hojas de A. muricata.

Solidez de la evidencia: Únicamente in vitro. Las mediciones de la capacidad antioxidante en sistemas de prueba no predicen directamente el beneficio clínico.

5.8 Efectos Sedantes / Ansiolíticos

Se ha demostrado que la graviola estimula los receptores de serotonina. Este hallazgo proporciona una posible base farmacológica para el uso tradicional de las infusiones de hoja de graviola como sedante y ayuda para el sueño. También se ha encontrado que las hojas de A. muricata exhiben actividad anticonvulsiva.

Solidez de la evidencia: Preliminar. Se ha observado estimulación de los receptores de serotonina en estudios farmacológicos, pero no existen ensayos controlados en humanos que evalúen los efectos sedantes o ansiolíticos.

5.9 Actividad Gastroprotectora y Antiulcerosa

La actividad antiulcerosa fue la segunda actividad farmacológica reportada con mayor frecuencia en una revisión de estudios de A. muricata, representando el 17 % de las actividades reportadas en 49 artículos de investigación de 1981 a 2021. Se han identificado efectos gastroprotectores en modelos animales, aunque no se dispone de datos clínicos en humanos.

Solidez de la evidencia: Únicamente preclínica.

6. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas a la Graviola

• Oncología / Biología celular: Citotoxicidad en células cancerosas, inducción de apoptosis, detención del ciclo celular; ampliamente estudiado in vitro y en modelos animales; sin evidencia humana validada.
• Sistema metabólico / Endocrino: Potencial antidiabético (inhibición de enzimas glucémicas, regulación de la glucosa en sangre en animales).
• Sistema cardiovascular: Efectos antihipertensivos y vasodilatadores observados en modelos preclínicos.
• Sistemas inmunológico e inflamatorio: Actividad antiinflamatoria; cicatrización de heridas.
• Sistema nervioso: Estimulación de los receptores de serotonina; usado tradicionalmente como sedante y anticonvulsivo; el mismo sistema es blanco de las acetogeninas neurotóxicas (véase la sección de Seguridad).
• Sistema gastrointestinal: Documentados usos antiulcerosos, antidiarreicos, digestivos y gastroprotectores.
• Enfermedades infecciosas: Actividades antimicrobianas, antivirales, antiparasitarias y antipalúdicas descritas a nivel preclínico.
• Sistema hepático: Actividades hepatoprotectoras investigadas en modelos animales.

7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios

Debido a que ninguna preparación de A. muricata ha sido aprobada por una autoridad regulatoria como la FDA o la EMA, no existe una dosis oficialmente sancionada. Las siguientes representan dosis utilizadas o propuestas en investigaciones publicadas:

• Un estudio clínico piloto registrado, abierto, en personas que viven con cáncer avanzado, asignó a 24 participantes dosis de 530 mg o 1060 mg de Annona muricata (producto de hoja) al día durante 12 semanas.
• En un estudio en animales que investigó efectos anticancerígenos sobre tumores sólidos de Ehrlich, los ratones fueron tratados con graviola a 50 mg/kg de peso corporal por vía oral durante 30 días.
• Una revisión sistemática sobre la seguridad y tolerabilidad del extracto de hoja de Annona muricata encontró efectos quimiopreventivos en cuatro estudios in vivo que utilizaron extractos etanólicos y metanólicos de hoja administrados en dosis que oscilaban entre 30 y 400 mg/kg.
• Los estudios in vivo mostraron que la DL50 del extracto etanólico de Annona muricata osciló entre 1000 mg/kg y 1670 mg/kg en modelos animales.
• Una dosis única de 2000 mg/kg de extracto etanólico de hoja de A. muricata administrada a ratas Sprague-Dawley durante un período de observación de 14 días no mostró toxicidad anormal en la observación física y conductual, el peso corporal, ni en las pruebas de función renal o hepática.

Cabe señalar que un ensayo clínico aleatorizado reportó que la concentración sérica podría haber sido demasiado baja para aumentar significativamente la actividad de la caspasa-8, representando solo el 10 % en el medio de cultivo celular, lo que podría haber contribuido a los resultados reportados, indicando que la dosis proporcionada podría ser insuficiente.

8. Consideraciones de Seguridad

8.1 Neurotoxicidad y Parkinsonismo Atípico

La preocupación de seguridad más significativa documentada para la graviola se relaciona con su contenido de acetogeninas y el potencial neurotóxico asociado. La asociación del consumo de fruta y preparaciones caseras de A. muricata con la aparición de parkinsonismo atípico en la isla caribeña de Guadalupe se basa en un estudio de caso publicado en 1999. Esta asociación también se ha reportado en Nueva Caledonia y entre pacientes caribeños que viven en Londres. A partir de estos estudios, se inició la evaluación del efecto neurotóxico de los principales compuestos bioactivos de A. muricata, los alcaloides y las acetogeninas.

Existe una proporción inesperadamente alta de formas atípicas de parkinsonismo degenerativo en las islas caribeñas francesas. Se cree que los residentes de estas islas son susceptibles al parkinsonismo atípico caribeño (CAP, por sus siglas en inglés) debido a su consumo de productos vegetales de Annonaceae que contienen la toxina mitocondrial annonacina.

Los estudios in vitro e in vivo han reportado que las acetogeninas anonáceas, especialmente la annonacina (una de las acetogeninas más abundantes), pueden dañar diferentes poblaciones de neuronas en el cerebro, incluidas las neuronas dopaminérgicas y las neuronas corticales y subcorticales, al promover la disfunción mitocondrial. La annonacina también puede inducir la redistribución de la tau anormalmente fosforilada desde las neuritas hacia los cuerpos celulares en cultivos neuronales estriatales.

Se demostró que los alcaloides reticulina y coreximina, así como las acetogeninas solamina, annonacinona, isoannonacinona y annonacina, son tóxicos para las células dopaminérgicas al afectar la producción de energía.

La cuantificación de acetogeninas en extractos de A. muricata mostró que un fruto promedio de A. muricata contenía aproximadamente 15 mg de annonacina, una lata de néctar comercial contenía 36 mg, y una taza de infusión o decocción contenía 140 μg.

El alto consumo de fruta de Annona muricata se ha identificado previamente como un factor de riesgo de parkinsonismo atípico en las islas caribeñas francesas. Un estudio analizó datos neurológicos de 180 pacientes caribeños con parkinsonismo y examinó específicamente los efectos de dosis por el consumo acumulativo de Annonaceae a lo largo de la vida sobre el rendimiento cognitivo. Mediante agrupamiento no supervisado, los investigadores identificaron un grupo con síntomas leves/moderados (N = 102) y otro con síntomas graves, incluido el deterioro cognitivo (N = 78).

La evidencia de neurotoxicidad y citotoxicidad converge en una relación de selectividad asociada con las células que requieren una alta demanda energética, y esto parece ser una característica clave que puede ayudar a comprender los efectos sinérgicos. La exposición crónica a las acetogeninas puede potenciar el daño neural, por lo que se recomienda un consumo moderado de infusiones, extractos y pulpa de frutos de Annonaceae.

8.2 Evaluación de Riesgos de la EFSA

Una evaluación formal de riesgos realizada en 2020 en el marco del programa EU-FORA (European Food Risk Assessment Fellowship Programme), respaldada por la EFSA, encontró que existen incertidumbres sustanciales respecto al uso seguro de suplementos basados en A. muricata. Los datos disponibles proporcionan indicaciones del potencial neurotóxico de ciertas preparaciones de A. muricata. La escasez de estudios adecuados, particularmente en relación con el uso a largo plazo de suplementos de A. muricata, actualmente no permite establecer un nivel de ingesta seguro.

Diversas preparaciones a partir de frutos y otras partes de la planta de A. muricata se comercializan en todo el mundo como suplementos alimenticios de venta libre, promocionados para apoyar la salud general o tratar una amplia gama de afecciones de salud, particularmente el cáncer y las infecciones parasitarias. La evaluación de la EFSA representa la evaluación de seguridad a nivel regulatorio más autorizada disponible actualmente y concluyó que aún no se puede establecer un nivel de ingesta seguro.

8.3 Declaración AVIS (Agencia Francesa de Seguridad Alimentaria)

Un estudio de l'Agence Française de Sécurité des Aliments (la Agencia Francesa de Seguridad Alimentaria) reportó que, basándose en la cantidad de diversos constituyentes de la graviola, los estudios farmacocinéticos (que revelaron que las acetogeninas no cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica) y el consumo diario humano, no existe un vínculo clínico entre la graviola y el Parkinson atípico y/o la neurotoxicidad. Sin embargo, esta declaración es anterior a gran parte del trabajo mecanístico y epidemiológico más reciente, y debe interpretarse junto con la evaluación posterior más cautelosa de la EFSA (2020).

8.4 Calidad y Variabilidad del Producto

Existe una alta variación en la concentración de annonacina (1,05–3,09 mg/g) entre los productos comerciales de hoja de graviola, y se encontró que un producto tenía un recuento total de microorganismos aerobios por encima del límite establecido por la Farmacopea de los Estados Unidos. La variación en los indicadores de calidad y seguridad de los productos comerciales de hoja de A. muricata tiene implicaciones para los clínicos y las personas que utilizan estos productos herbales.

8.5 Resumen General del Perfil de Seguridad

El resultado general de una revisión sistemática en el Journal of Pharmacy and Pharmacology (2020) sugiere que A. muricata tiene un perfil de seguridad y tolerabilidad favorable a corto plazo, y que se justifican futuros estudios que investiguen su uso en personas diagnosticadas con diversos tipos de cáncer. Sin embargo, esto debe equilibrarse con el hallazgo de la EFSA de que no se puede establecer un nivel de ingesta seguro a largo plazo, la señal epidemiológica de Guadalupe respecto al consumo alto o crónico, y el potencial neurotóxico documentado in vitro e in vivo de la acetogenina annonacina. Algunos compuestos fitoquímicos aislados de A. muricata han mostrado un efecto neurotóxico in vitro e in vivo, por lo que estos extractos crudos y compuestos aislados deben investigarse más a fondo para definir la magnitud de los efectos, la dosis óptima, los mecanismos de acción, la seguridad a largo plazo y los posibles efectos secundarios. Son necesarios más estudios clínicos para respaldar el potencial terapéutico de esta planta.

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