Fritillaria (Fritillaria spp.): Una Referencia Integral
1. Identidad: Clasificación Botánica, Fuente Natural y Nombres Comunes
El género Fritillaria pertenece a la familia de monocotiledóneas Liliaceae, nativa de las regiones templadas del hemisferio norte. Hasta la fecha, se han identificado 165 especies de Fritillaria en todo el mundo, encontradas en la zona templada del hemisferio norte. Todas las especies de Fritillaria son geófitas perennes y bulbíferas. Los bulbos están compuestos por unas pocas escamas carnosas y harinosas, a menudo cubiertas por una túnica translúcida.
El género abarca numerosas especies de relevancia medicinal, de las cuales las siguientes son las más documentadas en fuentes farmacopeicas y científicas:
- Fritillaria cirrhosa D. Don — Conocida en chino como Chuan Bei Mu (fritillaria de Sichuan). La fritillaria en el sentido medicinal tradicional es el bulbo procesado de Fritillaria cirrhosa, una planta con flores de la familia Liliaceae. Es una hierba perenne de clima templado que crece en laderas montañosas y praderas subalpinas, generalmente en colinas abiertas, pedregosas y húmedas. Se valora tradicionalmente como remedio herbal en Nepal y China, donde crece en las provincias de Gansu, Qinghai, Sichuan, Xizang y Yunnan.
- Fritillaria thunbergii Miq. — Conocida como Zhe Bei Mu (fritillaria de Thunberg) en chino, Setsubaimo en japonés y Jeolpaemo en coreano. Es una planta herbácea perenne ampliamente cultivada en las zonas costeras del sureste, el centro-sur y el este de China, principalmente en las provincias de Zhejiang, Jiangsu, Anhui y Hunan.
- Fritillaria unibracteata Hsiao et K.C. Hsia — Una de las principales plantas fuente del fármaco "Chuanbeimu". Es un recurso biológico presente en la meseta tibetana de China.
- Fritillaria ussuriensis Maxim. — Nativa del noreste de China, incluidas las provincias de Liaoning, Heilongjiang y Jilin.
Oficialmente, el Beimu natural se prepara utilizando los bulbos de nueve especies distintivas de Fritillaria: Fritillaria unibracteata Hiao et Hsia, Fritillaria thunbergii Miq., Fritillaria cirrhosa D. Don, Fritillaria delavayi Franch, Fritillaria przewalskii Maxim ex Batal, Fritillaria ussuriensis Maxim., Fritillaria pallidiflora Schrenk, Fritillaria walujewii y Fritillaria hupehensis Hsiao et K. C. Hsia.
Según los diferentes orígenes y los síntomas que tratan, la Farmacopea de la República Popular China incluye cinco tipos de materiales medicinales de Fritillaria: Fritillariae Cirrhosae Bulbus (FCB), Fritillariae Thunbergii Bulbus (FTB), Fritillariae Ussuriensis Bulbus (FUB), Fritillariae Pallidiflorae Bulbus (FPB) y Fritillariae Hupehensis Bulbus (FHB).
En chino, el fármaco se denomina colectivamente Bei Mu o Pei Mu, y en japonés Bai-mo. Como medicamento, la fritillaria se clasifica en cuatro categorías según su forma y el lugar donde se cultivó: song-pei, lu-pei, ching-pei y ming-pei.
2. Uso Tradicional e Histórico
2.1 Medicina China
El género Fritillaria pertenece a la familia de monocotiledóneas Liliaceae, nativa de las regiones templadas del hemisferio norte. Durante mucho tiempo se ha considerado una fuente de ingredientes farmacéuticos bioactivos que se han utilizado en la medicina china durante miles de años.
Ya desde el Clásico de Materia Médica de Shennong (alrededor del año 200 d.C.), se ha registrado el uso de Chuanbeimu (CBM) como medicina durante más de 2000 años. Según fuentes históricas, antes de la dinastía Ming, el FCB y otros bulbos de Fritillaria, como el Fritillariae Thunbergii Bulbus (conocido como zhebeimu, FTB), se denominaban colectivamente "Beimu". El Beimu se registró por primera vez en el "Shen Nong Ben Cao Jing", la monografía más antigua de la MTC, y se ha descrito como un medicamento contra la tos con buenos efectos para despejar la garganta y desintoxicar.
Hasta la dinastía Ming, otra monografía médica llamada "Ben Cao Hui Yan" (Nizhumo, 1624, dinastía Ming) resumió las diferencias entre el FCB y el FTB, indicando que el FCB tendía a humedecer el pulmón, eliminar la flema y aliviar la tos y el asma, mientras que el FTB tendía a limpiar el calor y desintoxicar.
Además, cinco libros clásicos, incluidos Ben Cao Zheng Yao (Evidencia de la Materia Médica, LI Zhongzi, 1673, dinastía Qing), Ben Jing Feng Yuan (Doctrina del Origen, ZHANG Lu, 1695, dinastía Qing), Ben Cao Gang Mu Shi Yi (Suplemento al Compendio de Materia Médica, ZHAO Xuemin, 1765, dinastía Qing), Ben Cao Bian Du (Materia Médica Simple, ZHANG Bingcheng, 1887, dinastía Qing) y Ben Cao Zheng Yi (Méritos de la Medicina Herbal, ZHANG Shanlei, 1920, República de China), especificaron que las acciones únicas del FTB eran limpiar el Pulmón y calmar el Hígado, dispersar el Qi pulmonar para aliviar la depresión, y limpiar el Corazón y reducir el calor.
En resumen, el FTB actúa para limpiar el calor, resolver la flema, aliviar la tos, eliminar la toxicidad y dispersar abscesos y nódulos. Varias especies de Fritillaria se han registrado en la Farmacopea de la República Popular China (ediciones de 1995, 2000, 2005, 2010 y 2015) y están ampliamente distribuidas en toda China.
Los practicantes de la medicina china creen que la fritillaria afecta los meridianos del corazón y del pulmón, o vías energéticas del cuerpo, y la utilizan principalmente para tratar diversas afecciones pulmonares, incluyendo asma, bronquitis, tuberculosis y tos de cualquier tipo. En el sistema médico tradicional chino, se considera que el color blanco de la fritillaria indica su utilidad para dolencias de los pulmones, que se asocian con el color blanco. Las propiedades medicinales de la fritillaria se consideran amargas, dulces y ligeramente frías.
El FTB es una hierba tradicional china significativa con propiedades amargas y frías, que ingresa a los canales de Pulmón y Corazón. Generalmente se prescribe como uno de los ingredientes de fórmulas herbales, como el Danggui Beimu Kushen Wan (Píldora de Angélica China, Fritillaria y Sophora Flavescente; DBKW) en la práctica clínica tradicional y contemporánea.
El FRU se conoce como el "Medicamento Sagrado para la tos", con efectos de limpiar el calor y humedecer los pulmones, resolver la flema, aliviar la tos y resolver masas, y se usa ampliamente en la medicina tradicional china (MTC) para el tratamiento de enfermedades del sistema respiratorio.
2.2 Uso en Otras Tradiciones Médicas
El uso medicinal de las especies de Fritillaria también está bien establecido en China, el Himalaya (India, Nepal y Pakistán), Japón, Corea y el sudeste asiático.
La fritillaria es un componente significativo del Ashtavarga (un conjunto de ocho hierbas medicinales), el Chyavanprash y otras formulaciones ayurvédicas en el sistema médico indio. Las raíces se utilizan para curar heridas y callos en la medicina ayurvédica y unani. Los bulbos de Fritillaria roylei se utilizan en decocción o en forma seca para curar la bronquitis, la tos, los tumores, el asma, la hemoptisis y la insuficiencia de leche.
En tradiciones consuetudinarias, la Fritillaria imperialis se ha utilizado para el tratamiento de diferentes enfermedades como asma, faringitis, bronquitis, tos, escrófula, hemoptisis, disuria y tumor glandular.
Los habitantes de Çatak, en Turquía, utilizan algunas especies de Fritillaria en el tratamiento de diversas enfermedades, por ejemplo, la curación de heridas.
2.3 Preparaciones Tradicionales
En la práctica clínica a largo plazo, las preparaciones de MTC se elaboran habitualmente en decocciones, polvos, píldoras y otras formas de dosificación oral. Debido a que el bulbo crudo es tóxico, todas las formas medicinales se procesan. El polvo procesado de buena calidad es blanco y de textura fina. También pueden encontrarse bulbos pequeños, blancos y lobulados que han sido hervidos o cocidos al vapor y secados.
3. Principales Constituyentes Químicos y Compuestos Activos
3.1 Panorama Fitoquímico
Se han aislado aproximadamente 140 compuestos de 35 especies de Fritillaria, y la mayoría pertenece a los alcaloides isosteroidales (72,7 %), seguidos por los alcaloides esteroidales (11,5 %) y los no alcaloides (15,8 %). También se han identificado algunos constituyentes no alcaloides que contienen saponinas, terpenoides, esteroides, ácido succínico, timidina y adenosina en diferentes especies de Fritillaria.
Un perfil fitoquímico integral de Fritillariae Thunbergii Bulbus identificó 134 constituyentes químicos, incluidos 26 alcaloides, 29 compuestos presentes en aceites esenciales, 13 diterpenoides, dos carbohidratos, dos esteroles, 18 aminoácidos, seis nucleósidos, cuatro nucleobases, cuatro ácidos grasos, tres lignanos y 27 elementos.
El estudio de los constituyentes químicos de Fritillaria comenzó en 1888, cuando Fragner aisló imperialina de F. imperialis L. Posteriormente, un número creciente de químicos alemanes, japoneses y chinos comenzaron a participar en este estudio. En 1955, mediante el método de deshidrogenación y degradación con selenio, los investigadores determinaron que el esqueleto básico de los alcaloides en Fritillaria correspondía a esteroides metamórficos.
3.2 Principales Alcaloides
Los constituyentes químicos del Bulbus Fritillariae (BF) han sido ampliamente investigados e incluyen alcaloides, saponinas esteroidales, diterpenos, polisacáridos y otros compuestos. Los alcaloides se dividen en dos clases estructurales principales: alcaloides isosteroidales y alcaloides esteroidales.
Los principales alcaloides isosteroidales incluyen:
- Imperialina — Uno de los alcaloides biológicamente más significativos, identificado sistemáticamente como constituyente activo principal. Entre los componentes bioactivos antitusivos, expectorantes y antiinflamatorios, la imperialina desempeña el papel más crítico.
- Peimina (verticina) y peiminina — Los alcaloides isosteroidales son fitoquímicos principales, de los cuales la peiminina y la peimina son los dos constituyentes alcaloideos principales.
- Verticinona — La verticina pertenece a un tipo de alcaloide isosteroidal y es un constituyente bioactivo importante de Fritillaria, ampliamente utilizado como antitusivo y expectorante.
- Peimisina, isoverticina, hupehenina, ebeiedina, ebeienina y ebeiedinona — Los alcaloides isosteroidales bioactivos, incluyendo verticina, verticinona, isoverticina, imperialina, hupehenina, ebeiedina, ebeienina y ebeiedinona, junto con dos nucleósidos (timidina y adenosina), contribuyen a la actividad medicinal.
- Chuanbeinona — Identificada como un alcaloide antiinflamatorio clave.
De los bulbos de Fritillaria ussuriensis se extrajeron e identificaron cuatro alcaloides esteroidales — imperialina, peimisina, verticinona y verticina — que mostraron efectos citotóxicos notables; la peimisina y la verticinona demostraron los efectos inhibitorios más críticos.
3.3 Constituyentes No Alcaloideos
Los constituyentes químicos que se han aislado e identificado en Fritillaria unibracteata incluyen alcaloides, esteroles, ácidos orgánicos y sus ésteres, nucleósidos y aceites volátiles. Los aceites volátiles de Fritillaria tienen efectos antiinflamatorios, antibacterianos y analgésicos potentes.
Las preparaciones de fritillaria siempre contienen saponinas, alcaloides, aminoácidos, flavonas y polisacáridos. Entre ellos, los polisacáridos de Fritillaria tienen una variedad de actividades biológicas; sus actividades antiinflamatorias y antienvejecimiento son nuevos focos de estudio.
3.4 Biosíntesis
Los estudios han demostrado que los alcaloides esteroidales pueden sintetizarse en las plantas a través de las vías MVA (mevalonato) y MEP. La vía MEP es abundante en los tejidos de hoja y tallo, mientras que la vía MVA es abundante en los bulbos. Las vías biosintéticas y los mecanismos regulatorios asociados con los alcaloides de Fritillaria no se han definido claramente.
3.5 Efecto de las Condiciones de Cultivo sobre el Perfil de Constituyentes
Las diferencias en el lugar de origen y las condiciones de cultivo afectan el contenido de las plantas medicinales. Los estudios han demostrado que los diodos emisores de luz afectan el contenido de alcaloides esteroidales en las fritillarias; la exposición a luz roja e infrarroja aumenta el contenido de alcaloides de fritillaria. Los diferentes métodos de secado también afectan la retención de alcaloides. Las investigaciones mostraron que el contenido total de peimina y peiminina se preservó al máximo con secado por aire caliente a 60 °C, mientras que el secado en horno produjo el mayor contenido de alcaloides en comparación con otros métodos de secado.
4. Mecanismos de Acción
4.1 Mecanismos Antitusivos
La base material del efecto antitusivo incluye imperialina, chuanbeinona, verticinona y verticina aisladas del Bulbus Fritillariae Cirrhosae (BFC), que inhiben marcadamente la frecuencia de la tos y prolongan el período de latencia de la tos en ratones inducida por amoníaco. La base material específica del efecto expectorante — imperialina, verticinona y verticina — puede aumentar significativamente la producción de rojo fenol en la tráquea de ratones en la prueba expectorante. La base material específica del efecto antiinflamatorio, imperialina y chuanbeinona, puede inhibir claramente el edema de oreja en ratones de manera dependiente de la dosis.
De estos alcaloides, la imperialina y la isortilina exhibieron efectos antitusivos de manera dependiente de la dosis.
4.2 Mecanismos Antiinflamatorios
La verticinona o la imperialina, también encontradas en el FRC, pueden inhibir de manera dependiente de la dosis la producción de óxido nítrico, la expresión tanto de la óxido nítrico sintasa como de la ciclooxigenasa-2, y la producción de citocinas proinflamatorias como TNF-α e IL-1β. Los resultados demuestran claramente que la verticinona o la imperialina podrían inhibir de manera dependiente de la dosis la producción de óxido nítrico y también suprimir las expresiones de la óxido nítrico sintasa inducible y la ciclooxigenasa-2.
4.3 Mecanismos Anticancerígenos
La investigación farmacológica sobre la verticina ha reportado sus valiosos beneficios en una variedad de enfermedades, especialmente efectos anticancerígenos. Los efectos farmacológicos documentados incluyen antitumoral, antiinflamatorio, protección contra la lesión pulmonar aguda, broncodilatación, inhibición de la enzima convertidora de angiotensina y de la acetilcolinesterasa, acciones antitusivas/expectorantes, sedantes y analgésicas.
El análisis de farmacología en red identificó a PIK3CG, SRC, JAK3, AKT2 y PRKCA como posibles dianas clave de la peiminina en el tratamiento del cáncer de pulmón. Los resultados del acoplamiento molecular demostraron afinidades de unión sólidas entre la peiminina y PIK3CG, SRC y JAK3. In vitro, la peiminina inhibió la viabilidad de las células H1299 y reguló genes implicados en la vía PI3K-Akt (PI3K, AKT y PTEN) y en la apoptosis (Bcl-2, Bax), lo que sugiere que puede inducir sus efectos mediante la inhibición de la vía PI3K-Akt.
Se ha estudiado el papel de la peimina en la alteración de la homeostasis del calcio intracelular. A dosis de 2,5, 5 y 10 μM, la peimina inhibió significativamente el crecimiento de células de cáncer de próstata (DU-145, LNCap y PC-3), sin un efecto significativo sobre las células prostáticas normales (RWPE-1). El tratamiento con peimina también inhibió la invasión y migración de las células PC-3 y bloqueó el proceso de transición epitelio-mesénquima.
4.4 Inhibición de la Acetilcolinesterasa (AChE)
Se identificaron compuestos, incluida la verticina, y se informó que mostraban acciones inhibitorias de la AChE in vitro en la misma especie del género Fritillaria. Esta actividad inhibitoria puede tener relevancia para el uso tradicional de la hierba en síntomas respiratorios y neurológicos, ya que la inhibición de la AChE puede reducir la broncoconstricción e influir en la neurotransmisión.
4.5 Inhibición de la Enzima Convertidora de Angiotensina (ECA)
Se ha encontrado inhibición de la acción de la enzima convertidora de angiotensina-I de manera dependiente de la dosis mediante investigación in vitro de los alcaloides verticinona, imperialina y peimisina del Bulbus Fritillariae ussuriensis.
4.6 Mecanismos Antifibróticos y Protectores contra la Lesión Pulmonar
Mediante el análisis de 55 componentes activos (principalmente alcaloides) del BFC, se predijeron 172 dianas cruzadas relacionadas con el asma, se construyó una red de interacción de proteínas y se identificaron 20 dianas centrales, como STAT3, TNF, EGFR y HSP90AA1/HSP90AB1. El análisis de enriquecimiento funcional mostró que el BFC afectaba la respuesta inflamatoria, la activación inmunitaria y la sensibilidad hormonal al regular la señal de NF-κB, el metabolismo del ácido araquidónico y las vías de iones de calcio.
5. Evidencia Científica por Área de Uso
5.1 Afecciones Respiratorias: Tos, Efectos Expectorantes y Antitusivos
Las preparaciones de fritillaria se utilizan en medicinas tradicionales chinas que a menudo se administran en entornos clínicos, ya que tienen efectos notables sobre la tos, la bronquitis, la neumonía, la lesión pulmonar, el cáncer y otras enfermedades.
Tipo y solidez de la evidencia: predominantemente estudios animales/in vivo e in vitro; evidencia limitada de ensayos clínicos robustos en humanos.
Un estudio revisado por pares evaluó los efectos antitusivos, expectorantes y antiinflamatorios de los alcaloides imperialina, chuanbeinona, verticinona y verticina aislados del BFC. Los resultados mostraron que todos los alcaloides inhibieron significativamente la frecuencia de la tos y aumentaron el período de latencia de la tos en ratones inducida por amoníaco. Además, la imperialina, la verticinona y la verticina mejoraron notablemente la producción de rojo fenol traqueal en ratones en la evaluación expectorante, y la imperialina y la chuanbeinona inhibieron significativamente el desarrollo de edema de oreja de manera dependiente de la dosis en la evaluación antiinflamatoria.
Los alcaloides presentes en F. cirrhosa pueden aumentar notablemente la excreción de rojo fenol dentro de la tráquea de los ratones, un método para evaluar la expectoración, lo que indica que F. cirrhosa puede aliviar la tos y reducir la flema. Además, el extracto de FRC aumentó la latencia de la tos y suprimió la frecuencia de la tos en ratones. Como compuesto antiinflamatorio, el extracto de FRC también previno el desarrollo de edema de oreja y mejoró la producción de rojo fenol en la tráquea de los ratones. Así, se han demostrado los resultados farmacológicos del FRC en términos de alivio de la tos, resolución de la flema y reversión de la inflamación.
El tratamiento de la tos con productos naturales de Fritillaria tiene ventajas significativas en comparación con los fármacos habituales, como la codeína, y muestra menos o ningún efecto secundario. Sin embargo, esta afirmación comparativa se basa en evidencia preclínica y requiere confirmación en ensayos clínicos rigurosos comparativos directos en humanos.
Un fármaco (una tableta de extracto de flor de F. thunbergii) utilizado para el tratamiento de la tos y la flema fue aprobado por las autoridades reguladoras de fármacos chinas. Esta aprobación representa una aceptación regulatoria, aunque los datos detallados de ensayos clínicos de este proceso de aprobación no están completamente disponibles en la literatura abierta revisada.
5.2 Efectos Antiinflamatorios
Tipo y solidez de la evidencia: principalmente estudios in vitro y en modelos animales; no se identificaron ensayos clínicos robustos en humanos.
Los cuatro alcaloides, imperialina, imperialina-β-N-óxido, isoverticina e isoverticina-β-N-óxido, aislados del BFC, tuvieron efectos antitusivos, expectorantes y antiinflamatorios significativos. Estos hallazgos provienen de modelos preclínicos. Los alcaloides son los constituyentes activos más reconocidos; sin embargo, otros constituyentes como los polisacáridos y las saponinas pueden tener efectos sinérgicos con los alcaloides en el tratamiento de enfermedades respiratorias, y la interacción entre los alcaloides y otros compuestos sigue siendo poco comprendida.
5.3 Actividad Anticancerígena y Antitumoral
Tipo y solidez de la evidencia: predominantemente estudios in vitro (líneas celulares) y algunos in vivo (modelos de ratón); no se identificó evidencia de ensayos clínicos en humanos en la literatura revisada.
Los estudios experimentales han demostrado que tanto el BFT como el FFT tienen actividades anticancerígenas. Los estudios han confirmado que el BFT tiene efectos anticancerígenos en cáncer de pulmón, hígado, mama y otros tipos de cáncer, pero solo se ha realizado un estudio farmacológico sistemático sobre los efectos terapéuticos del FFT en el cáncer de pulmón.
Peiminina y carcinoma hepatocelular: La peiminina redujo la viabilidad de las células HepG2 (carcinoma hepatocelular humano) de manera dependiente del tiempo y la dosis, con una IC50 de 4,58 μg/mL a las 24 horas. La peiminina aumentó significativamente el porcentaje de células apoptóticas y el potencial de membrana mitocondrial de manera dependiente de la dosis en las células HepG2. Se ha reportado que la peiminina reprimió el crecimiento tumoral del carcinoma colorrectal induciendo apoptosis y autofagia.
Peiminina y cáncer de pulmón: Los experimentos in vitro en células humanas de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) H1299 evaluaron la actividad antitumoral de la peiminina y midieron los niveles clave de transcripción génica. El análisis UHPLC-MS/MS reveló que Fritillaria ussuriensis Maxim. procedente de Mudanjiang (provincia de Heilongjiang) exhibió el mayor contenido de peiminina. La peiminina muestra un potencial significativo contra el cáncer de pulmón al dirigirse a genes clave como PIK3CG, SRC y JAK3, así como al modular la vía de señalización PI3K-Akt y genes relacionados con la apoptosis. Estos resultados establecen una base para futuras investigaciones sobre la peiminina como una opción terapéutica potencialmente eficaz para el tratamiento del cáncer de pulmón.
Peiminina y cáncer gástrico: La peimina, un producto natural extraído de Fritillaria, tiene efectos farmacológicos antiinflamatorios, de reversión de resistencia a fármacos y otros. Los resultados mostraron que la PM redujo significativamente la actividad de las células de cáncer gástrico, con el efecto más notable en las células MKN-45. Se utilizaron tinción con Annexin V-FITC/yoduro de propidio y citometría de flujo para evaluar la apoptosis, y los resultados mostraron que la PM indujo apoptosis en las células MKN-45.
Alcaloides esteroidales en modelos tumorales trasplantables: Todos los alcaloides probados mostraron citotoxicidad significativa, y la peimisina indujo detención en fase G0/G1 y aumento de la apoptosis. Los resultados mostraron que los alcaloides totales de Fritillaria ussuriensis (TAFU) tuvieron una actividad antitumoral significativa y baja toxicidad in vivo. Los exámenes inmunohistoquímicos mostraron que el TAFU aumentó notablemente la expresión de caspasa-3 y redujo la densidad de microvasos (MVD) en tejidos tumorales de modelos tumorales trasplantables S180 y LLC.
Advertencia importante: Toda la evidencia anticancerígena de los alcaloides de Fritillaria hasta la fecha es preclínica (cultivo celular y modelos animales). No se identificaron ensayos clínicos en humanos publicados sobre los efectos anticancerígenos de la fritillaria en la literatura revisada por pares consultada para este artículo.
5.4 Efectos Antiasmáticos
Tipo y solidez de la evidencia: evidencia in vitro y animal; datos clínicos en humanos muy limitados.
El Bulbus Fritillariae ussuriensis (BFU), en vista de sus acciones antiasmáticas, expectorantes y antitusivas, se utiliza como alimento y medicamento ortodoxo, distribuido por las áreas del noreste de China, incluidas las zonas de Liaoning, Heilongjiang y Jilin, y también para tratar la garganta inflamada y enfermedades pulmonares en la medicina china. Se reportan efectos antitusivos, expectorantes y antiasmáticos del BFU debidos a su contenido de alcaloides.
5.5 Efectos Gastrointestinales
Los efectos farmacológicos identificados de Fritillariae Thunbergii Bulbus incluyen actividades antiulcerosas y antidiarreicas. Los estudios farmacológicos demuestran que F. thunbergii y sus bulbos presentan efectos antiulcerosos y antidiarreicos, entre una amplia gama de bioactividades. Estos hallazgos provienen de estudios preclínicos, y falta evidencia clínica en humanos para indicaciones gastrointestinales.
5.6 Efectos Neuroprotectores y Analgésicos
Los efectos farmacológicos identificados para Fritillariae Thunbergii Bulbus también incluyen la supresión del dolor y la neuroprotección. Los estudios farmacológicos demuestran efectos analgésicos y neuroprotectores para F. thunbergii. Nuevamente, estos se basan en evidencia preclínica, y no se han identificado ensayos clínicos en humanos que establezcan eficacia para estas indicaciones.
5.7 Actividad Antioxidante
Los estudios farmacológicos modernos indican que los alcaloides de Fritillaria también ejercen efectos antioxidantes y antipalúdicos. Entre los efectos farmacológicos valiosos documentados para el FRC y el FRT se incluyen efectos antioxidantes.
5.8 Actividad Antitiroidea y Regulación de la Reología Sanguínea
Entre los 13 efectos farmacológicos identificados para Fritillariae Thunbergii Bulbus se encontraban efectos antitiroideos y la regulación de la reología sanguínea. Estas áreas representan hallazgos preclínicos preliminares sin confirmación clínica en humanos identificada.
6. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con la Fritillaria
- Sistema respiratorio: Foco histórico y científico principal — supresión de la tos, secreción mucociliar (expectoración), broncorrelajación, manejo de la bronquitis, el asma y la neumonía. F. cirrhosa, F. delavayi, F. wabuensis y cinco especies más, denominadas colectivamente "Chuan Bei Mu", tienen una capacidad evidente para tratar la tos seca sin flema y la tos crónica por deficiencia de Yin.
- Oncológico/celular: Actividad anticancerígena preclínica en múltiples líneas celulares, incluidos modelos de cáncer de pulmón, hígado, colorrectal, gástrico, mama y próstata.
- Sistema cardiovascular: Inhibición de la ECA por alcaloides clave; efectos sobre la presión arterial y el ritmo cardíaco (véase la sección de seguridad).
- Sistema gastrointestinal: Propiedades antiulcerosas y antidiarreicas en modelos preclínicos.
- Sistema nervioso: Inhibición de la AChE y actividad neuroprotectora en estudios preclínicos.
- Sistema endocrino: Actividad antitiroidea documentada en entornos preclínicos.
7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en las Fuentes
La dosis estándar reportada en el uso tradicional varía de 3 a 12 gramos diarios en decocción (té fuerte), o de 1 a 1,5 gramos en polvo. También hay disponibles píldoras en dosis equivalentes, y la hierba también puede aplicarse externamente como polvo o crema.
El Fritillariae Cirrhosae Bulbus (FCB) es la materia prima principal para más de 210 medicamentos patentados chinos, y su demanda anual puede alcanzar hasta 5000 toneladas.
También pueden encontrarse bulbos pequeños, blancos y lobulados que han sido hervidos o cocidos al vapor y secados.
En estudios científicos, las dosis específicas para alcaloides individuales utilizados en trabajos preclínicos incluyen:
- En estudios con células de cáncer de próstata, dosis apropiadas de peimina (2,5, 5 y 10 μM) inhibieron significativamente el crecimiento de células de cáncer de próstata.
- La peiminina en estudios con células de carcinoma hepatocelular (HepG2) tuvo una IC50 de 4,58 μg/mL a las 24 horas.
- La peiminina y la sipeimina bloquearon las corrientes de hERG con IC50 de 36,8 ± 2,5 μM y 47,6 ± 9,8 μM respectivamente, cercanas a la de la peimina (26,1 ± 3,5 μM), según se midió en estudios de patch-clamp.
Los diferentes métodos de secado en el procesamiento posterior a la cosecha afectan el contenido de alcaloides: el contenido total de peimina y peiminina se preservó al máximo con secado por aire caliente a 60 °C para F. thunbergii.
8. Consideraciones de Seguridad
8.1 Toxicidad de los Bulbos Crudos
Debido a que el bulbo crudo es tóxico, todas las formas medicinales se procesan. Aunque el Bulbus de Fritillaria se considera de baja toxicidad, esta toxicidad ha sido escasamente investigada. Se necesitan más estudios experimentales y clínicos de toxicidad, con un enfoque en la estimación de la LD50, así como en los efectos adversos del FTB tanto en dosis bajas como altas.
8.2 Efectos Cardiovasculares — Bloqueo del Canal hERG
Una señal de seguridad particularmente importante se relaciona con los canales iónicos cardíacos. Investigaciones han reportado algunos posibles efectos fuera del objetivo del "Bei Mu" debido al bloqueo por parte de la peimina de los canales hERG (human Ether-a-go-go-Related Gene). Esta investigación examinó los efectos moduladores de tres análogos alcaloideos principales del "Bei Mu" y sus efectos cooperativos sobre los canales hERG mediante técnicas manuales de patch-clamp de célula completa. El canal hERG es un canal de K+ dependiente de voltaje que desempeña un papel importante en la repolarización y la duración del potencial de acción cardíaco. El mal funcionamiento del canal hERG por bloqueo farmacológico puede provocar el síndrome de QT largo adquirido y torsades de pointes (TdP), potencialmente mortal.
Las interacciones antagonistas de los tres análogos alcaloideos afectan los efectos generales de los alcaloides bioactivos en las hierbas de Fritillaria. Los efectos antagonistas pueden reducir el bloqueo de las corrientes de hERG causado por alcaloides individuales y disminuir el riesgo de disfunción cardíaca grave.
Las inyecciones intravenosas de alta dosis de alcaloides aislados de la fritillaria produjeron dilatación pupilar, temblor, ralentización de la frecuencia cardíaca y disminución de la presión arterial en sujetos humanos. La investigación en animales también ha demostrado inhibición del sistema nervioso central, incluida una disminución prolongada de la presión arterial, estimulación del músculo cardíaco y disfunción respiratoria.
8.3 Toxicología Subcrónica
En un estudio de toxicidad subcrónica de 90 días utilizando extracto etanólico de bulbos cultivados de Fritillariae Cirrhosae administrado por vía oral a ratas Sprague-Dawley, no se observó mortalidad ni signos clínicos durante todo el período experimental y de recuperación en ninguno de los grupos. Aunque los neutrófilos (NEUT) disminuyeron significativamente durante el período de administración del fármaco (P < 0,05), fue normal en el grupo satélite. El nivel de neutrófilos estaba dentro del rango biológico normal. Considerando que los neutrófilos son un tipo de leucocito, el ANC y el WBC en los grupos tratados no cambiaron significativamente (P > 0,05). La disminución de neutrófilos no se consideró un cambio adverso.
8.4 Embarazo y Poblaciones Especiales
Las mujeres embarazadas no deben usar la fritillaria a menos que sea bajo el consejo de un profesional capacitado en el uso de la hierba. No se han identificado estudios formales de seguridad en humanos en mujeres embarazadas o lactantes en la literatura revisada por pares aquí abordada.
8.5 Preocupaciones sobre Conservación y Autenticidad
Una preocupación práctica de seguridad y eficacia se relaciona con la adulteración y el agotamiento de recursos. En 2012, las plantas de BFC fueron clasificadas como especies preciosas, raras y amenazadas por la Comisión Científica de Especies en Peligro de China. La recolección indiscriminada y el comercio ilegal debido a la alta demanda del mercado, así como el calentamiento global, han puesto a muchas especies en riesgo de extinción; la propagación ex situ, el cultivo artificial y el cultivo de tejidos in vitro se proponen como soluciones para la producción masiva y la conservación del germoplasma.
Una investigación de recursos realizada en 32 regiones productoras tradicionales encontró que el recurso silvestre de BFC está en riesgo de agotamiento. Existe una gran demanda global de F. cirrhosa silvestre, que se comercializa en cantidades considerables en China, Hong Kong, Taiwán, Canadá, Malasia, Singapur, Corea y Europa.
8.6 Interacciones Farmacológicas — Vacíos de Investigación
No se han descrito interacciones con fármacos farmacéuticos estándar en la literatura. Sin embargo, el bloqueo documentado del canal hERG por parte de la peimina y alcaloides relacionados, la actividad inhibitoria de la ECA y las propiedades inhibitorias de la AChE sugieren interacciones farmacodinámicas teóricas con agentes antiarrítmicos, antihipertensivos y fármacos colinérgicos, respectivamente. No se han identificado estudios formales de interacción farmacocinética en humanos.
Los mecanismos farmacológicos del Bulbus de Fritillaria carecen de profundidad; el mecanismo molecular y la relación estructura-función de los alcaloides en el Bulbus han sido poco investigados.
9. Estado Regulatorio y Farmacopeico
Varias especies de Fritillaria se han registrado en la Farmacopea de la República Popular China (ediciones de 1995, 2000, 2005, 2010 y 2015) y están ampliamente distribuidas en toda China. Los medicamentos de FRC y FRT se describen como dos entidades diferentes en la Farmacopea China (Comisión de la Farmacopea China, 2015); sin embargo, comparten similitudes en su base biológica.
Según la Farmacopea China de 2020, los bulbos de F. cirrhosa, F. unibracteata, F. przewalskii, F. delavayi, F. wabuensis y F. taipaiensis son fuentes del BFC.
La fritillaria no está generalmente disponible en las tiendas naturistas estadounidenses, pero sus formas procesadas se encuentran en farmacias chinas y tiendas de abarrotes asiáticas.
10. Resumen de la Solidez de la Evidencia
El cuerpo general de evidencia sobre la fritillaria como sustancia medicinal puede caracterizarse de la siguiente manera:
- Actividad antitusiva y expectorante: La base de evidencia preclínica más sólida. Múltiples estudios animales e in vitro demuestran consistentemente la supresión de la tos, la broncorrelajación y la secreción de moco por parte de la imperialina, la verticina, la verticinona y alcaloides relacionados. La evidencia clínica en humanos es limitada. El Bulbus Fritillariae (BF) es una medicina tradicional china que trata la tos y el asma.
- Actividad antiinflamatoria: Evidencia mecanicista in vitro consistente a través de la inhibición de las vías de NF-κB, COX-2 y óxido nítrico. Existe confirmación en modelos animales. Falta evidencia en humanos.
- Actividad anticancerígena: Un creciente cuerpo de datos preclínicos in vitro y limitados datos in vivo en múltiples tipos de cáncer. Se han identificado dianas moleculares. No se han publicado ensayos clínicos en humanos hasta la fecha para ninguna indicación oncológica.
- Efectos cardiovasculares, neurológicos, endocrinos y gastrointestinales: Preliminares, en su mayoría preclínicos. La evidencia en humanos está ausente de la literatura revisada por pares publicada revisada aquí.
- Perfil de seguridad: Caracterizado como de baja toxicidad en forma procesada, pero la toxicología sistemática formal — incluidos los datos de LD50 en humanos, la toxicidad a largo plazo y los estudios de interacción farmacológica — permanece sustancialmente subdesarrollada. El bloqueo del canal hERG por parte de alcaloides clave es una señal farmacológicamente relevante que requiere mayor investigación, particularmente en dosis altas.
La hierba cruda FTB contiene más de 100 constituyentes químicos en 11 categorías con 13 posibles actividades farmacológicas. Los estudios incluidos revelaron que estas actividades farmacológicas pueden atribuirse principalmente a los alcaloides aislados del FTB. Sus múltiples compuestos y efectos pueden contribuir al descubrimiento de nuevos fármacos para el manejo de múltiples afecciones.
Referencias
- Fritillariae Thunbergii Bulbus: Traditional Uses, Phytochemistry, Pharmacodynamics, Pharmacokinetics and Toxicity — PMC
- Efficacy, Chemical Composition, and Pharmacological Effects of Herbal Drugs Derived from Fritillaria cirrhosa D. Don and Fritillaria thunbergii Miq — PMC / Frontiers in Pharmacology
- Botanical Characterization, Phytochemistry, Biosynthesis, Pharmacology, Clinical Application, and Breeding Techniques of the Chinese Herbal Medicine Fritillaria unibracteata — Frontiers in Pharmacology
- Botanical Characterization, Phytochemistry, Biosynthesis, Pharmacology, Clinical Application, and Breeding Techniques of Fritillaria unibracteata — PMC
- Bulbus Fritillariae Cirrhosae as a Respiratory Medicine: Is There a Potential Drug in the Treatment of COVID-19? — PMC
- Traditional Uses, Phytochemistry and Pharmacology of Genus Fritillaria — A Review. Bulletin of the National Research Centre, Springer Nature
- Fritillaria thunbergii Miq. (Zhe Beimu): A Review on Its Traditional Uses, Phytochemical Profile and Pharmacological Properties — ScienceDirect / Food and Chemical Toxicology
- A Systematic Review on Traditional Uses, Sources, Phytochemistry, Pharmacology, Pharmacokinetics, and Toxicity of Fritillariae Cirrhosae Bulbus — Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, Wiley
- Pharmacological Effects of Verticine: Current Status — PMC
- The Effects and Mechanism of Peiminine-Induced Apoptosis in Human Hepatocellular Carcinoma HepG2 Cells — PMC
- A Multi-Level Study on the Anti-Lung Cancer Mechanism of Peiminine, a Key Component of Fritillaria ussuriensis Maxim. — PMC
- Peimine Inhibits the Growth and Motility of Prostate Cancer Cells and Induces Apoptosis by Disruption of Intracellular Calcium Homeostasis — PubMed
- Peimine-Induced Apoptosis and Inhibition of Migration by Regulating Reactive Oxygen Species-Mediated MAPK/STAT3/NF-κB and Wnt/β-Catenin Signaling Pathways in Gastric Cancer MKN-45 Cells — PubMed
- hERG Channel Blockade and Antagonistic Interactions of Three Steroidal Alkaloids from Fritillaria Species — PMC
- Plant Resource Availability of Medicinal Fritillaria Species in Traditional Producing Regions in Qinghai-Tibet Plateau — PMC / Frontiers in Pharmacology
- Effects of Different Harvesting Times and Processing Methods on the Quality of Cultivated Fritillaria cirrhosa D. Don — PMC
- Antitussive, Expectorant and Anti-Inflammatory Alkaloids from Bulbus Fritillariae Cirrhosae — PubMed
- Natural Drug Sources for Respiratory Diseases from Fritillaria: Chemical and Biological Analyses — PMC
- Fritillaria — Encyclopedia.com
- In Vitro Propagation of Bulblets and LC–MS/MS Analysis of Isosteroidal Alkaloids in Fritillaria cirrhosa D. Don — Botanical Studies, SpringerOpen
- The Pharmaceutical Research of Bulbus Fritillariae — Research & Reviews: Journal of Oncology and Immunology
- Biomod2 Modeling for Predicting the Potential Ecological Distribution of Three Fritillaria Species Under Climate Change — Scientific Reports, Nature
- Imperialine and Verticinone from Bulbs of Fritillaria wabuensis — Planta Medica, Thieme
- The Fritillaria Alkaloid Peiminine Acts as a Chemosensitizer to Potentiate Oxaliplatin Efficacy Against Gastric Cancer — ScienceDirect
- UHPLC-Q-Exactive Orbitrap MS/MS-Based Untargeted Metabolomics and Molecular Networking Reveal the Differential Chemical Constituents of the Bulbs and Flowers of Fritillaria thunbergii — PMC
Volver