etoxiquina

Otros Nombres

1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-ethoxyquinoline1,2-Dihydro-2,2,4-trimethylquinolin-6-yl ethyl ether1,2-Dihydro-6-ethoxy-2,2,4-trimethylquinoline2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydro-6-ethoxyquinoline2,2,4-Trimethyl-6-ethoxy-1,2-dihydroquinoline6-Ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylquinoline6-Ethoxy-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline6-ethoxy-2,2,4-trimethyl-1H-quinolineAlterungsschutzmittel ECAmea 100Antage AWAntioxidant ECAntoxAries AntoxDawe's NutrigardEMQEQEthoxiquinEthoxychinEthoxyquineETMDQNiflexNiflex DNix-ScaldNocrac AWNocrack AWPermanax 103QuinolQuinol EDQuinoline, 6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-RaluquinSantoflexSantoflex ASantoflex AWSantoquinSantoquineStop-ScaldUSAF B-24

Sinopsis

Etoxiquina

1. Identidad, perfil químico y formas físicas

La etoxiquina (abreviada EQ) es un compuesto antioxidante totalmente sintético a base de quinolina. Su nombre IUPAC es 6-etoxi-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina, y está registrada en el Chemical Abstracts Service con el número CAS 91-53-2, con fórmula molecular C₁₄H₁₉NO y un peso molecular de 217.31 g/mol. Se la conoce por numerosos sinónimos, incluyendo EMQ, Santoquin, Santoflex AW, Santoflex A, Stop-Scald, Nix-Scald, Quinol, Niflex, Permanax 103, Antioxidant EC y USAF B-24, entre otros.

La etoxiquina es un líquido claro, viscoso, de color amarillo claro a marrón oscuro, con un olor desagradable similar al mercaptano que causa irritación de la piel y los ojos. Se absorbe a través de la piel y es moderadamente tóxica por ingestión. Se oscurece al exponerse a la luz y al aire, y tiende a polimerizarse, particularmente a temperaturas superiores a 160 °C, produciendo una reacción exotérmica peligrosa. Es soluble en solventes orgánicos, pero tiene una solubilidad limitada en agua.

Su estructura química presenta un esqueleto de 1,2-dihidroquinolina, que contribuye a sus propiedades antioxidantes. El aditivo comercial contiene ≥91 % de etoxiquina, ≤8 % de polímeros de etoxiquina y ≤3 % de p-fenetidina. La etoxiquina no se deriva de ninguna fuente botánica o natural; es enteramente producto de síntesis química. Está disponible en forma líquida para su incorporación directa en formulaciones de alimento para animales, comúnmente suministrada en tambores.

2. Desarrollo histórico y contexto de uso

La etoxiquina fue desarrollada originalmente en la industria del caucho para evitar que este se agrietara debido a la oxidación del isopreno. La empresa Monsanto Company (EUA), teniendo en cuenta su alta eficiencia antioxidante y estabilidad, así como los bajos costos de síntesis, la perfeccionó posteriormente para su uso como conservante en alimentos para animales, ya que protege contra la peroxidación lipídica y estabiliza las vitaminas liposolubles (A y E).

La etoxiquina se ha utilizado ampliamente en la nutrición animal desde la década de 1950. Desarrollada inicialmente como conservante para prevenir la oxidación de las grasas y las vitaminas liposolubles en los alimentos para animales, su función principal ha sido prolongar la vida útil y mantener la calidad nutricional de los ingredientes del alimento, particularmente en los alimentos para mascotas y en las dietas de acuicultura.

La etoxiquina fue registrada inicialmente como plaguicida en 1965 como antioxidante utilizado para prevenir el escaldado (“scald”) en peras mediante aplicación poscosecha en interiores, a través de inmersión y/o envoltura impregnada. La etoxiquina también está regulada por la Food and Drug Administration para su uso como conservante en alimento para animales, cultivos deshidratados y sorgo, y como antioxidante para la conservación del color en la producción de chile en polvo, paprika y chile molido.

Debido al aumento en el uso de este antioxidante, la FDA la propuso para realizar pruebas de carcinogenicidad. Las pruebas fueron llevadas a cabo por Monsanto Company, y después de ello, en 1977, la FDA solicitó la reducción opcional del nivel máximo de EQ en alimentos completos para perros, del nivel permitido de 150 partes por millón (ppm) (0.015 %) a 75 ppm (0.0075 %). A partir de finales de la década de 1980, la etoxiquina fue identificada por criadores y propietarios de perros como un conservante sintético potencialmente peligroso. Según la fuente de información, se creía que la etoxiquina era responsable de problemas reproductivos, trastornos autoinmunes, problemas de comportamiento y varios tipos de cáncer en perros y gatos. Estas inquietudes impulsaron un escrutinio regulatorio renovado y una mayor investigación científica.

La etoxiquina tiene una historia regulatoria complicada: aún se permite en los Estados Unidos en concentraciones limitadas, pero fue suspendida por completo en la Unión Europea desde 2017.

Debido a que la etoxiquina es un compuesto químico sintético y no una preparación botánica o herbal tradicional, no tiene historia etnobotánica tradicional de uso en ninguna tradición médica o nutricional humana. Nunca se empleó en la medicina popular, la práctica herbal o los sistemas dietéticos tradicionales. Toda su historia de uso es industrial y agrícola, y comienza a mediados del siglo XX. Toda exposición humana ha ocurrido de manera incidental, a través del consumo de productos de origen animal derivados de alimento tratado con etoxiquina, o mediante manipulación ocupacional directa.

3. Constituyentes clave y compuestos activos

La etoxiquina es una entidad química única y definida, no un extracto botánico complejo. Sin embargo, genera varios productos de transformación (TP, por sus siglas en inglés) importantes tanto en las formulaciones de alimento como en sistemas biológicos, que son relevantes para su farmacología y toxicología.

3.1 Compuesto original

El compuesto original EQ (6-etoxi-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina) es en sí mismo el principal agente antioxidante activo. La EQ se considera un antioxidante muy eficaz y tiene una vida útil muy larga.

3.2 Productos de oxidación y de transformación metabólica

Los principales productos de la oxidación de la EQ que pueden observarse en alimentos almacenados o en harina de pescado son: el dímero de EQ (EQDM; 1,8′-di(1,2-dihidro-6-etoxi-2,2,4-trimetilquinolina)) y la quinona imina (QI; 2,6-dihidro-2,2,4-trimetil-6-quinolona).

En el salmón del Atlántico, se encontró que la EQ original (1,2-dihidro-6-etoxi-2,2,4-trimetilquinolina), la quinona imina (QI), la EQ deetilada (DEQ; 6-hidroxi-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina) y la EQDM (dímero de EQ) son los metabolitos ubicuos de la EQ dietaria, siendo la EQDM el metabolito principal. Una disminución rápida en el nivel de EQ (vida media de 2.4 días) se compensó con un aumento de la EQDM, resultando en una suma neta sin cambios tras dos semanas de depuración. El período obligatorio de depuración de 14 días previo al sacrificio del salmón de cultivo en Noruega no fue suficiente para la eliminación completa de los residuos derivados de la EQ. Después de la depuración, la EQDM representó el 99 % de la suma de los dos compuestos en todos los grupos de tratamiento; en ese momento no se conocían plenamente los posibles efectos toxicológicos de la EQDM.

Los antioxidantes son, por naturaleza, sustancias químicas inestables que se degradan progresivamente durante la protección del alimento y se convierten, por oxidación, en otras estructuras químicas (productos de transformación), a veces dotadas de propiedades antioxidantes (por ejemplo, el dímero 1,8′-de etoxiquina (EQDM), la quinona imina de etoxiquina (EQI) y la dihidroetoxiquina (DHEQ)). La génesis de estos productos de transformación en los alimentos es muy variable, dependiendo de numerosos parámetros físicos y químicos asociados con la composición y los tratamientos tecnológicos del alimento.

Se considera que el perfil toxicológico de la EQDM es similar al de la EQ, mientras que la EQI muestra alertas estructurales de mutagenicidad, carcinogenicidad y unión al ADN, por lo que debería considerarse con mayor seriedad.

4. Mecanismos de acción

4.1 Captación de radicales libres e inhibición de la peroxidación lipídica

La etoxiquina interrumpe la reacción en cadena de la oxidación lipídica al reaccionar con moléculas de oxígeno inestables (radicales libres) que impulsan la descomposición de las grasas. Cuando neutraliza un radical libre, la etoxiquina se transforma en un compuesto dimérico que a su vez tiene actividad antioxidante moderada, extendiendo así, esencialmente, su acción protectora.

Los productos de oxidación de la EQ también poseen propiedades antioxidantes. La EQDM y la QI muestran aproximadamente el 69 % y el 80 % de la eficacia de la EQ, respectivamente, en estudios realizados en harina de pescado.

4.2 Inducción de enzimas de detoxificación de fase II

La etoxiquina actúa como un antioxidante sintético que inhibe la carcinogénesis inducida químicamente, ejerciendo su acción quimiopreventiva mediante la inducción de la glutatión sintetasa y de la enzima metabolizadora de fármacos de fase II, la glutatión S-transferasa (GST).

La etoxiquina (1,2-dihidro-6-etoxi-2,2,4-trimetilquinolina) potencia las actividades de las glutatión S-transferasas y de algunas otras enzimas. Cada uno de estos compuestos protege a los roedores contra metabolitos mutagénicos y carcinogénicos. Este mecanismo de inducción, estudiado a principios de la década de 1980 en tejido hepático de roedores, estableció la base para el interés posterior en la etoxiquina como potencial agente quimiopreventivo.

Se observaron cambios en la expresión del gen de la glutatión S-transferasa (GST) tras alimentar a los animales con alimento que contenía EQ. Las alteraciones en la actividad de la GST causadas por la EQ se documentaron en salmón del Atlántico, en roedores y en primates no humanos. Además de la UDP-glucuronosiltransferasa (UDPGT) y la GST, otras enzimas participan en el metabolismo de fase II de la EQ, por ejemplo, la NADP(H): quinona oxidorreductasa y la epóxido hidrolasa.

4.3 Inhibición de la ferroptosis

Un mecanismo caracterizado más recientemente es la capacidad de la etoxiquina para actuar como un antioxidante atrapador de radicales que inhibe la ferroptosis, una forma de muerte celular regulada impulsada por la peroxidación lipídica dependiente del hierro. La ferroptosis, una forma de muerte celular regulada inducida por la acumulación de peróxidos lipídicos, ha sido reconocida como una fisiopatología importante de la cardiomiopatía inducida por doxorrubicina (DIC, por sus siglas en inglés). La etoxiquina es un antioxidante lipofílico ampliamente utilizado para la conservación de alimentos y podría ser un fármaco terapéutico potencial para prevenir la DIC.

La etoxiquina previno la muerte celular inducida por doxorrubicina, acompañada de la supresión del malondialdehído (MDA) y de los peróxidos lipídicos mitocondriales inducidos por la doxorrubicina. La etoxiquina también previno significativamente la muerte celular inducida por doxorrubicina sin ninguna supresión de las escisiones de caspasas que representan la apoptosis. En ratones con DIC, el tratamiento con etoxiquina mejoró las afectaciones cardíacas, como la disfunción contráctil y la atrofia miocárdica, y la congestión pulmonar. La etoxiquina también suprimió las actividades séricas de lactato deshidrogenasa y creatina quinasa, disminuyó los niveles de peróxidos lipídicos como el MDA y la acroleína, inhibió la fibrosis cardíaca y redujo las células positivas para TUNEL en los corazones de los ratones con DIC.

4.4 Efectos genoprotectores (preclínicos)

Estudios in vitro han demostrado la capacidad de la etoxiquina para proteger a los linfocitos humanos del daño al ADN inducido por peróxido de hidrógeno, reduciendo la formación de micronúcleos. Experimentos in vivo han mostrado que la etoxiquina puede mitigar eficazmente las aberraciones cromosómicas, la formación de micronúcleos y las mutaciones letales dominantes causadas por la ciclofosfamida en diversas especies animales, incluyendo ratones, ratas y hámsteres chinos. Estos hallazgos son totalmente preclínicos y no se han trasladado a ensayos clínicos en humanos.

5. Evidencia científica por área de aplicación

5.1 Conservación antioxidante en alimento animal y acuicultura

La función más extensamente documentada y aplicada en la práctica de la etoxiquina es su uso como antioxidante en alimentos para animales. La etoxiquina es un antioxidante potente ampliamente utilizado en alimentos para animales y peces. Su función principal es proteger contra la peroxidación lipídica y la rancidez de las grasas en aves de corral, salmón y carne de res. Preserva la actividad de vitaminas liposolubles, como el caroteno natural, la vitamina A y la vitamina E en el alimento.

La etoxiquina fue autorizada en la UE como aditivo para alimentos animales para todas las especies y categorías hasta 2017 por sus propiedades antioxidantes. Además, se utiliza para prevenir la combustión espontánea de la harina de pescado durante el transporte marítimo. Este uso anticombustión surge del hecho de que la harina de pescado rica en lípidos insaturados puede sufrir oxidación exotérmica durante el transporte marítimo, y la etoxiquina estabiliza estos lípidos.

Fuerza de la evidencia: La eficacia antioxidante de la EQ en sistemas de alimento animal está bien establecida a través de décadas de estudio industrial y académico. Sin embargo, como señaló la EFSA en 2015, no siempre se disponía de datos formales de eficacia en los niveles de uso propuestos, conforme a los estándares regulatorios de la UE, en la forma requerida. La etoxiquina es un antioxidante potente; sin embargo, en su momento, ningún dato confirmaba su eficacia en el nivel de uso propuesto para fines de reautorización en la UE.

5.2 Quimioprevención (estudios preclínicos)

La etoxiquina ha sido estudiada extensamente en modelos animales por su potencial para suprimir la carcinogénesis inducida químicamente, particularmente los cánceres de hígado y de preestómago. Este cuerpo de trabajo abarca desde principios de la década de 1980 hasta la actualidad.

Un estudio temprano clave (PubMed PMID 3084413) examinó la hepatocarcinogénesis en ratas. Las ratas recibieron inicialmente una única inyección intraperitoneal de dietilnitrosamina (200 mg/kg de peso corporal) y se les alimentó con una dieta basal que contenía 0.02 % de 2-acetilaminofluoreno desde la semana 2 hasta la semana 8, y se sometieron a hepatectomía parcial al final de la semana 3. Desde la semana 12 hasta la semana 36, se les administró una dieta basal que contenía 0.8 % de etoxiquina, entre otros compuestos de prueba. La incidencia de carcinoma hepatocelular (CHC) disminuyó significativamente en el grupo tratado con etoxiquina. El análisis cuantitativo del número y el área de CHC por unidad de área hepática reveló una disminución significativa en el área de CHC en el grupo de etoxiquina. Los resultados sugieren que la etoxiquina ejerció un efecto inhibitorio sobre el desarrollo del CHC.

Investigaciones adicionales en roedores se han centrado en la carcinogénesis por aflatoxina B1 (AFB1). Un estudio publicado en Cancer Research en 1986 (PMID 2873884) investigó la modulación del metabolismo de la aflatoxina y la tumorigénesis hepática en ratas alimentadas con etoxiquina, identificando la inducción de las glutatión S-transferasas como mecanismo clave. Tanto el oltipraz como la etoxiquina indujeron actividad conjugadora de aflatoxina B1-glutatión en el hígado de algunos monos tití (marmosets) tratados en condiciones experimentales. Sin embargo, los animales tratados in vivo con oltipraz, pero no con etoxiquina, mostraron una reducción significativa (53 % en promedio) en la formación de aductos AFB-ADN en relación con los animales de control (p < 0.05). Este estudio en primates ilustra que el potencial de traslación de los hallazgos en roedores puede no aplicarse completamente a mamíferos superiores.

Fuerza de la evidencia: Todos los datos quimiopreventivos provienen de sistemas celulares in vitro y de modelos animales in vivo (roedores, peces, primates no humanos). Ningún ensayo clínico controlado en humanos ha evaluado la etoxiquina como agente quimiopreventivo. Los datos en animales, aunque sugieren actividad biológica, no pueden extrapolarse a recomendaciones de prevención del cáncer en humanos.

5.3 Cardioprotección contra la ferroptosis inducida por doxorrubicina

Un estudio preclínico de 2022 (PMID 35881422) examinó si la etoxiquina podía prevenir la ferroptosis en el contexto de la cardiomiopatía inducida por doxorrubicina (DIC). Los investigadores estudiaron la acción inhibitoria de la etoxiquina contra la ferroptosis por deficiencia de GPx4 y su eficacia terapéutica contra la muerte celular inducida por doxorrubicina en cardiomiocitos en cultivo y la cardiotoxicidad en un modelo murino de DIC. Los hallazgos mostraron efectos protectores significativos, y los autores concluyeron que la etoxiquina es un antioxidante competente para prevenir la ferroptosis en la DIC y puede ser su prospectivo fármaco terapéutico.

Fuerza de la evidencia: Esta área de investigación es totalmente preclínica, limitada a cultivo celular y a un modelo murino. No existen datos en humanos. El estudio aporta información mecanicista sobre la capacidad de la etoxiquina para atrapar radicales, pero la relevancia clínica en humanos no ha sido establecida.

5.4 Genoprotección (preclínica)

Estudios animales e in vitro han examinado si la etoxiquina protege contra el daño cromosómico inducido por mutágenos conocidos. Estudios in vitro han demostrado su capacidad para proteger a los linfocitos humanos del daño al ADN inducido por peróxido de hidrógeno, reduciendo la formación de micronúcleos. Experimentos in vivo han mostrado que la etoxiquina puede mitigar eficazmente las aberraciones cromosómicas, la formación de micronúcleos y las mutaciones letales dominantes causadas por la ciclofosfamida en ratones, ratas y hámsteres chinos.

Fuerza de la evidencia: Preliminar; toda proviene de modelos in vitro y animales. No se han realizado ensayos genoprotectores en humanos con etoxiquina.

5.5 Hepatoprotección (preclínica — compuestos derivados)

La investigación sobre la etoxiquina deetilada (DEQ) y otros derivados ha explorado propiedades hepatoprotectoras. Un estudio fue el primero, según el conocimiento de los autores, en mostrar las propiedades hepatoprotectoras de los derivados de la DEQ, mediadas por la inhibición del ensamblaje del inflamasoma NLRP3 y la restauración de la homeostasis redox de los tejidos hepáticos. Esto se realizó en un modelo de rata con lesión hepática inducida por tetracloruro de carbono.

Fuerza de la evidencia: Etapa muy temprana; solo datos en animales. No hay estudios en humanos.

5.6 Tratamiento antiescaldado en peras y manzanas (aplicación agrícola)

El uso de la etoxiquina no está permitido en alimentos destinados al consumo humano, excepto para preservar el color de la paprika en polvo y del chile, y para su uso como agente antiescaldado en peras y manzanas (inhibición del desarrollo de la "mancha marrón"). Las peras D'Anjou tratadas con 1,000 ppm de etoxiquina permanecieron libres de escaldado durante cuatro meses, mientras que la fruta no tratada desarrolló el trastorno después de apenas tres meses.

6. Sistemas corporales y áreas de salud

Sistema hepático: La EQ modula las enzimas de biotransformación hepática de fase I y fase II (notablemente GST, UDPGT, NQO1, epóxido hidrolasa). Los modelos animales muestran potencial tanto para hepatoprotección (mediante la inducción de GST contra la aflatoxina) como para hepatotoxicidad a dosis altas.
Sistema cardiovascular: La evidencia preclínica indica inhibición de la muerte de cardiomiocitos impulsada por ferroptosis, asociada con la cardiotoxicidad por doxorrubicina (modelo murino).
Sistema inmunitario/hematopoyético: La EQI (quinona imina de etoxiquina) se ha asociado, en revisión regulatoria, con efectos tóxicos sobre la producción de glóbulos rojos en estudios en animales.
Preocupaciones sobre riesgo genotóxico/carcinogénico: El metabolito EQI presenta alertas estructurales de mutagenicidad y unión al ADN; la impureza p-fenetidina es un posible mutágeno.
Piel/dermatológico: La EQ es un sensibilizante cutáneo ocupacional documentado; se ha documentado dermatitis de contacto alérgica en trabajadores de molinos de alimento animal, granjas y plantas de empaque.
Sistemas renal y reproductivo: Estudios en animales con dosis altas han reportado cambios en el tejido renal y reproductivo; los reportes de propietarios de perros a la FDA (desde 1988 en adelante) describieron disfunción tiroidea y reproductiva, aunque la causalidad no se estableció formalmente.

7. Metabolismo, biodisponibilidad y residuos tisulares

El patrón de expresión tanto de las enzimas de fase I como de fase II involucradas en el metabolismo de la EQ puede variar entre diferentes animales y debe considerarse en relación con la proporción de EQ original y sus metabolitos (DEQ, QI y EQDM) en el hígado.

El análisis del metabolismo de la EQ realizado mediante HPLC mostró la detección de cuatro compuestos, de los cuales dos fueron cuantificados: la EQ original y el dímero de EQ (EQDM). Dos metabolitos fueron identificados como EQ deetilada (DEQ) y quinona imina, pero estos no fueron cuantificados.

Se demostró que la etoxiquina se degradó o metabolizó rápidamente en el tejido de la pera, pero el compuesto original en sí no se translocó a la pulpa de la fruta, donde se detectaron los residuos (menos del 0.5 % del residuo radioactivo total era EQ).

Debido a que la EQ se utiliza como antioxidante en alimentos para animales, puede encontrarse en otros productos destinados al consumo humano, como la harina de pescado, los aceites de pescado y otros aceites, grasas y carnes. La EQ no puede utilizarse en ningún alimento destinado al consumo humano (excepto especias, como el chile), pero puede pasar del alimento animal al pescado de cultivo, las aves de corral y los huevos, por lo que los seres humanos pueden estar expuestos a este antioxidante.

Los niveles del compuesto original (EQ) en la carne de animales de cría suelen ser inferiores al Límite Máximo de Residuos (LMR), pero los productos de oxidación de la EQ generalmente no se controlan. Se demostró que la EQDM y otros residuos de la EQ pueden estar presentes en distintos tejidos animales.

En 2017, reportes del laboratorio del Departamento de Asuntos Regionales de Suiza, servicio de consumo y asuntos veterinarios, mostraron que el salmón de cultivo a menudo excedía los límites establecidos para la contaminación por etoxiquina en varios órdenes de magnitud, y que los efectos en la salud de esta sustancia química sobre el cuerpo humano no habían sido estudiados con suficiente detalle.

8. Dosis y niveles permitidos reportados por entidades regulatorias

La etoxiquina no ha sido evaluada en estudios formales de determinación de dosis o farmacocinéticos en humanos. Las siguientes cifras son únicamente niveles de uso regulatorio e industrial, según lo reportado en fuentes oficiales:

La cantidad máxima de etoxiquina "que se utilizará y permanecerá en o sobre el artículo tratado [alimento animal completo y forraje] no excederá 150 partes por millón (ppm)" según 21 CFR 573.380 y 573.400 (FDA de EUA).
Específicamente para el alimento de perros, la FDA solicitó a los fabricantes reducir voluntariamente su uso a 75 ppm, la mitad del límite legal.
Se realizaron estudios para determinar si niveles aún más bajos de EQ (entre 30 y 60 ppm) proporcionarían protección antioxidante para el alimento de perros.
Según 21 CFR 172.140, las tolerancias establecidas para residuos de etoxiquina en o sobre productos de origen animal destinados al consumo humano son las siguientes: 5 ppm en o sobre la grasa cruda de la carne de animales (excepto aves de corral); 3 ppm en o sobre el hígado crudo y la grasa de aves de corral; 0.5 ppm en o sobre la carne muscular cruda de animales; 0.5 ppm en huevos de aves de corral; cero en leche.
Se estableció en 1998 una ingesta diaria admisible (IDA) de EQ para humanos (0–0.005 mg/kg de peso corporal por día), basada en resultados obtenidos de estudios en perros.
Bajo la evaluación regulatoria de la UE, la etoxiquina estaba destinada al uso en todas las especies animales como antioxidante en un contenido máximo de 50 mg/kg.
En el estudio preclínico sobre ferroptosis (PMID 35881422), la etoxiquina se estudió en cultivo celular y en sistemas murinos; no se estableció una dosis equivalente en humanos.
En estudios de hepatocarcinogénesis en roedores, la EQ dietaria se administró al 0.8 % en la dieta basal (desde la semana 12 hasta la semana 36).
Los valores de DL₅₀ para la EQ incluyen 1700 mg/kg de peso corporal (ratas, administración oral por sonda), >2000 mg/kg de peso corporal (ratas, tratamiento dérmico, 24 h), ~900 mg/kg de peso corporal (ratones, administración intraperitoneal).

9. Consideraciones de seguridad

9.1 Genotoxicidad del compuesto original y sus metabolitos

La sustancia etoxiquina en sí misma se considera no genotóxica. La EFSA, sin embargo, determinó que uno de sus metabolitos, la quinona imina de etoxiquina (EQI), podría ser genotóxico, es decir, podría dañar el ADN. El análisis de relación estructura-actividad realizado por el Panel FEEDAP de la EFSA sobre la EQI mediante la herramienta OECD QSAR reveló alertas estructurales para la formación de especies reactivas de oxígeno, así como para la mutagenicidad, la carcinogenicidad y la unión al ADN.

9.2 La impureza p-fenetidina

La suspensión en la UE siguió a una opinión de la EFSA publicada en 2015, en la que los expertos no pudieron concluir sobre la seguridad del aditivo debido a una falta general de datos y a la presencia de p-fenetidina. La presencia de la p-fenetidina, una impureza que permanece en el aditivo tras el proceso de fabricación y que es un posible mutágeno (con probabilidad de causar mutaciones en el material genético de animales y humanos), significó que los expertos del Panel de la EFSA sobre Aditivos y Productos o Sustancias utilizados en Alimentos para Animales no pudieron descartar riesgos para animales con una larga esperanza de vida y para aquellos criados con fines reproductivos.

9.3 Situación regulatoria y prohibición en la UE

Con un nuevo reglamento de la UE, el Reglamento 2017/962 (que en junio de 2017 suspendió la autorización de la etoxiquina como aditivo para alimentos animales para todas las especies y categorías) fue derogado. En 2017, la UE tomó esta decisión debido a la falta de datos para evaluar la seguridad de este aditivo sintético, y se estableció un plazo para llevar a cabo y presentar nuevos estudios. Sin embargo, tras varios años de análisis, no fue posible establecer que la etoxiquina no tiene efectos adversos sobre la salud de los animales, las personas o el medio ambiente. La evaluación de la etoxiquina mostró que no se cumplen los requisitos de autorización establecidos por el Reglamento (CE) 1831/2003, y en consecuencia se rechazó su uso como antioxidante en alimentos para animales.

9.4 Sensibilización cutánea ocupacional y dermatitis

La etoxiquina no es un irritante dérmico per se, pero se considera un irritante potencial para los ojos y otras membranas mucosas, y un sensibilizante cutáneo. Las personas que manipulan directamente la etoxiquina enfrentan riesgo dérmico. Se han documentado múltiples casos de dermatitis entre trabajadores que manipulan manzanas recién rociadas, aún húmedas con soluciones de etoxiquina. La opinión de la EFSA de 2015 también citó un caso publicado (Alanko et al., 1998, Contact Dermatitis, 39, 263–264) de "alergia multivitamínica" ocupacional causada por la etoxiquina en un trabajador de un molino de alimento animal, y otro caso adicional (Rubel y Freeman, 2007) de dermatitis de contacto alérgica en un agricultor que manipulaba alimento para pollos que contenía EQ.

9.5 Hallazgos de toxicidad animal a dosis altas

Un resumen de investigación de 2013 elaborado por científicos de la Universidad de Łódź, Polonia, sobre los efectos en la salud en animales y humanos expuestos a diversos niveles de etoxiquina, reportó: pérdida de peso, cambios en el hígado, el riñón, el tracto alimentario, la vejiga urinaria y las mitocondrias, anemia, letargo, decoloración de la orina, la piel o el pelaje, aumento de la mortalidad, efecto perjudicial sobre la inmunidad e inducción de alergias (por exposición de contacto).

Los síntomas observados por propietarios de perros y veterinarios, y reportados a la FDA, incluyeron disfunción hepática, renal, tiroidea y reproductiva, efectos teratogénicos y carcinogénicos, reacciones alérgicas, y una serie de anomalías en la piel y el pelaje. Cabe señalar que estos reportes fueron anecdóticos y no fueron confirmados por ensayos controlados; impulsaron acción regulatoria y estudios adicionales, sin constituir conclusiones toxicológicas definitivas.

9.6 Exposición del consumidor a través de productos animales

Debido a que no había suficientes datos sobre si la p-fenetidina se acumula en la carne, la leche o los huevos de animales alimentados con dietas tratadas con etoxiquina, la EFSA no pudo descartar un riesgo para las personas que consumen esos productos. La agencia también señaló preocupaciones sobre la contaminación de ecosistemas acuáticos, particularmente alrededor de granjas de peces en jaulas marinas, y un riesgo para los organismos que viven en el sedimento marino.

9.7 Contexto de exposición humana

Se estima que las exposiciones humanas son al menos 1000 veces menores que aquellas asociadas con cualquier acción neoplásica en animales de laboratorio, por lo que se ha asumido que no son perjudiciales para los seres humanos. Sin embargo, esta evaluación se realizó sobre la base del compuesto original EQ y no tuvo en cuenta plenamente el metabolito EQI ni la impureza p-fenetidina, que siguieron siendo la base de la evaluación de seguridad no concluyente de la EFSA.

9.8 Preocupaciones sobre estabilidad física

La etoxiquina se oscurece al exponerse a la luz y al aire, y tiende a polimerizarse, particularmente a temperaturas superiores a 160 °C, produciendo una reacción exotérmica peligrosa. Esto limita su uso en ciertos contextos de procesamiento a altas temperaturas.

10. Resumen del panorama de la evidencia

La etoxiquina es un antioxidante sintético bien caracterizado, con una química claramente definida, una historia industrial y agrícola documentada, y un creciente cuerpo de investigación preclínica. Su eficacia antioxidante en la conservación de alimentos para animales no está en disputa. Sus actividades biológicas quimiopreventivas y cardioprotectoras son mecánicamente coherentes y reproducibles en modelos animales y celulares, pero ningún ensayo clínico en humanos ha evaluado la etoxiquina para ninguna indicación terapéutica o preventiva de salud. La totalidad de la evidencia relevante para los resultados de salud humana se limita, por tanto, a la toxicología y a la evaluación regulatoria del riesgo, en lugar de al uso terapéutico basado en evidencia.

El compuesto ocupa una posición regulatoria ambigua: permitido en niveles de residuos traza en alimentos de origen animal y como aditivo alimentario directo en especias bajo la regulación de la FDA de EUA, pero totalmente prohibido como aditivo para alimentos animales en la Unión Europea, tras evaluaciones de seguridad repetidamente no concluyentes. Las cuestiones científicas centrales no resueltas se refieren al destino toxicológico de la EQI y la p-fenetidina en exposiciones fisiológicamente relevantes.

Referencias

Condiciones de Salud

Condiciones de salud que etoxiquina puede ayudar a apoyar.

No hay condiciones disponibles.

Sistemas Corporales

Sistemas corporales que etoxiquina puede ayudar a apoyar.

No hay sistemas corporales disponibles.