Ácido Dihomo-Gamma-Linolénico (DGLA): Una Referencia Integral
1. Identidad, Caracterización Química y Nomenclatura
El ácido dihomo-γ-linolénico (DGLA; 20:3, ω−6) es un ácido graso ω−6 de 20 carbonos, también llamado ácido cis,cis,cis-8,11,14-eicosatrienoico. Sus propiedades químicas completas son las siguientes: peso molecular 306,48 g/mol; fórmula molecular C₂₀H₃₄O₂; nombre IUPAC (8Z,11Z,14Z)-icosa-8,11,14-trienoico; número de registro CAS 1783-84-2; PubChem CID 5280581. También se conoce con los sinónimos ácido bishomo-gamma-linolénico, ácido 8,11,14-eicosatrienoico, ácido 8,11,14-all-cis-eicosatrienoico, y con la notación abreviada 20:3n-6. El DGLA es un ácido carboxílico con una cadena de 20 carbonos y tres dobles enlaces cis; el primer doble enlace se ubica en el sexto carbono desde el extremo omega.
El DGLA (20:3n-6) es un ácido graso poliinsaturado (AGPI) que suele estar presente en proporciones bajas en los mamíferos, pero que recientemente ha surgido como una molécula significativa que diferencia los tejidos sanos de los inflamados. El DGLA es un ácido graso extremadamente poco común, que se encuentra solo en cantidades traza en los productos de origen animal.
1.1 Fuentes Naturales
Existen pocas fuentes lipídicas naturales conocidas con un alto contenido de DGLA, y pueden extraerse cantidades mínimas del hígado de vaca, el riñón de cerdo y la yema de huevo. El DGLA está presente en la dieta humana en niveles de hasta 0,115 g por porción; también está presente en la leche materna, con niveles registrados que van desde 0,44% en la semana 6 de lactancia hasta 0,27% en la semana 30 de lactancia.
Debido a que las fuentes dietéticas de alta concentración del DGLA en sí son esencialmente inexistentes, la vía práctica para aumentar el DGLA en el organismo es a través de su precursor metabólico, el ácido gamma-linolénico (GLA). Los aceites de semillas, como el aceite de borraja (Borago officinalis) (aproximadamente 18–26% en peso de GLA), el aceite de grosella negra (Ribes nigrum) (15–20%) y el aceite de onagra (Oenothera biennis) (7–10%), así como los aceites fúngicos (23–26%), son fuentes ricas en GLA, que el organismo convierte rápidamente en DGLA. Con los avances en la tecnología de fermentación microbiana, el DGLA puede obtenerse de microorganismos como hongos, bacterias o levaduras; los hongos adecuados pertenecen al orden Mucorales, por ejemplo Mortierella, Pythium, o Entomophthora.
1.2 Formas y Preparaciones Comunes
El DGLA está disponible comercialmente y se estudia principalmente como un aceite en el que el DGLA está concentrado. El aceite de DGLA consiste casi por completo en triglicéridos, en los que la proporción de DGLA es de aproximadamente el 40%. También puede prepararse y administrarse como ácido graso libre, como ésteres alquílicos (por ejemplo, ésteres metílicos), o como glicéridos. Derivados fisiológicamente funcionales convenientes del ácido dihomo-γ-linolénico incluyen los ésteres alquílicos C₁–C₄ (por ejemplo, metílicos) y los glicéridos del ácido. En muchos contextos de investigación y clínicos, los niveles de DGLA en el organismo se elevan indirectamente mediante la suplementación oral con aceites botánicos ricos en GLA (por ejemplo, aceite de onagra, aceite de borraja), ya que estos se convierten en DGLA in vivo. En parte debido a la falta histórica de un proceso para la producción masiva de DGLA, se han publicado menos reportes clínicos con DGLA de manera directa que con ácido γ-linolénico.
2. Biosíntesis y Posición Metabólica
El DGLA es el producto de elongación (por ELOVL5) del ácido γ-linolénico (GLA; 18:3 ω−6). El GLA, a su vez, es un producto de desaturación (por la Δ6 desaturasa) del ácido linoleico (18:2, ω−6). El DGLA se produce en el organismo mediante la elongación del GLA, por una enzima eficiente que no parece sufrir ninguna forma de inhibición (dietética). El GLA también se forma mediante la Δ6-desaturasa, codificada por la desaturasa de ácidos grasos 2 (FADS2), a partir del ácido linoleico (LA, 18:2n-6), el AGPI n-6 esencial en la dieta.
El GLA se elonga rápidamente (por ELOVL5) a DGLA, el cual puede desaturarse aún más por la Δ5-desaturasa (FADS1) para formar ácido araquidónico (ARA, 20:4n-6). Sin embargo, solo una pequeña fracción del DGLA se convierte en ARA debido a la actividad limitada de la Δ5-desaturasa y, por lo tanto, en muchos tipos celulares el DGLA, en lugar del ARA, se acumula tras la suplementación dietética con GLA. Esta dinámica metabólica posicional es central para la importancia biológica del DGLA: su posición en un punto pivotal de las vías metabólicas que conducen a derivados antiinflamatorios o, a través del ácido araquidónico (ARA), a mediadores lipídicos proinflamatorios, hace de este AGPI n-6 un tema de investigación intrigante.
De manera similar al ARA, el DGLA se ubica en los fosfolípidos de la membrana celular y es liberado como ácidos grasos libres por la fosfolipasa A2. El DGLA es el precursor de la biosíntesis de PGE1 y 15-HETrE, que in vivo atenúan los procesos inflamatorios y proliferativos; también compite con el ácido araquidónico por su incorporación en los fosfolípidos de membrana, disminuyendo la cantidad de ácido araquidónico y contribuyendo así al mantenimiento de la fluidez normal de la membrana celular.
3. Uso Tradicional e Histórico
El DGLA en sí no tiene una historia independiente de uso tradicional como compuesto purificado, ya que su aislamiento y caracterización química son productos de la bioquímica moderna. Sin embargo, los aceites vegetales de los cuales se deriva el DGLA mediante conversión metabólica —principalmente los aceites de semilla de onagra, borraja y grosella negra— tienen historias de uso tradicional bien documentadas.
En el siglo XVII, la onagra fue introducida en Europa y se convirtió en un remedio popular tradicional, ganándose el nombre de cura de reyes (king's cure-all). El aceite de Oenothera biennis (onagra) fue utilizado por diversos pueblos indígenas de Norteamérica y posteriormente adoptado en la medicina popular europea para una variedad de afecciones, incluyendo problemas cutáneos, heridas y debilidad general. La investigación científica moderna de estos aceites, en la segunda mitad del siglo XX, reveló que su función bioactiva principal estaba mediada por su contenido de GLA y la conversión posterior a DGLA.
Las acciones fisiológicas del precursor de DGLA administrado por vía oral, el ácido γ-linolénico, se han estudiado en numerosos informes sobre hipertensión, infarto arterial, complicaciones de la diabetes mellitus (neuropatía) y reumatismo; también se han reportado muchos casos relacionados con enfermedades como la dermatitis atópica, que implican inflamaciones alérgicas. La investigación científica sistemática del DGLA como entidad distinta comenzó formalmente en la década de 1970 y se aceleró a lo largo de las décadas de 1980 y 1990, a medida que se caracterizaba mejor la cascada bioquímica desde el GLA hasta el DGLA y los eicosanoides. El interés en el DGLA como forma suplementaria separada creció con el desarrollo de procesos de fermentación fúngica que permitieron la producción de aceites de triglicéridos enriquecidos con DGLA.
4. Constituyentes Clave, Compuestos Activos y Mecanismos de Acción
4.1 Principales Productos Metabólicos
Dependiendo del tipo celular, el DGLA se cicloxigena (por COX-1/2) a prostaglandinas de la serie 1 (PGE1) y/o se metaboliza por la 15-lipoxigenasa en ácido 15-(S)-hidroxi-8,11,13-eicosatrienoico (15-HETrE). El DGLA puede convertirse aún más, por acción de células inflamatorias, en ácido 15-(S)-hidroxi-8,11,13-eicosatrienoico y prostaglandina E1 (PGE1). Estos compuestos poseen propiedades tanto antiinflamatorias como antiproliferativas.
El DGLA también produce tromboxanos de la serie 1 y prostanoides de la serie 1 a través de las vías de la COX-1 y la COX-2, así como un derivado 15-hidroxilo que bloquea la transformación del ácido araquidónico en leucotrienos. Todos estos efectos son antiinflamatorios, en marcado contraste con los metabolitos análogos del ácido araquidónico (AA), que son los tromboxanos y prostanoides de la serie 2 y los leucotrienos de la serie 4.
4.2 Inhibición Competitiva de las Vías del Ácido Araquidónico
Además de producir eicosanoides antiinflamatorios, el DGLA compite con el AA por la COX y la lipoxigenasa, inhibiendo la producción de los eicosanoides del AA. Los efectos beneficiosos del DGLA presumiblemente resultan tanto de las propiedades antiinflamatorias de sus derivados como de su capacidad de competir con el ARA en la síntesis de mediadores proinflamatorios derivados del ARA. Un aumento del DGLA en relación con los niveles de ARA puede atenuar la biosíntesis de prostaglandinas de la serie 2 y leucotrienos de la serie 4. La actividad antiinflamatoria del DGLA se obtiene de tres maneras: sustituye al ARA en las membranas de las células inflamatorias, bloquea el metabolismo del ARA por la COX y la lipoxigenasa al competir con este último, y forma PGE1 antiinflamatoria. El DGLA también forma 15-HETrE y bloquea la formación de LTB4 a partir del ARA.
4.3 Selectividad de la Cicloxigenasa
Aumentar la formación endógena de PGE1 requiere la optimización de dos procesos separados: el enriquecimiento de los lípidos celulares con DGLA y la oxigenación efectiva, dependiente de la cicloxigenasa, del sustrato DGLA en relación con el ARA. El DGLA y el AA presentaron afinidades similares (valores de Km) y velocidades máximas de reacción (Vmax) para la COX-2, mientras que el AA fue metabolizado preferentemente por la COX-1. Parece que emplear un paradigma dietético o combinado dietético/farmacológico para aumentar la proporción celular de DGLA/AA no es una vía eficaz para potenciar la síntesis endógena de PGE1 respecto a la PGE2, al menos en células/tejidos donde predomina la COX-1 sobre la COX-2.
4.4 Mecanismos de Radicales Libres y Apoptosis Relevantes para el Cáncer
El DGLA podría metabolizarse en el producto de la 15-lipoxigenasa, 15-HETrE, capaz de inhibir la síntesis de los metabolitos de la 5-lipoxigenasa derivados del AA y atenuar aún más los productos proinflamatorios del AA. Todos los tipos de radicales libres (anión superóxido, H₂O₂, radicales hidroxilo) y los peróxidos lipídicos desempeñan un papel en la inducción de la apoptosis de células tumorales por el metabolismo del DGLA.
4.5 Polimorfismos del Gen FADS y Variación Interindividual
El DGLA se convierte en AA por acción de la Δ5 desaturasa (FADS1). FADS1 y ELOVL5 se expresan de manera diferente entre tejidos y tipos celulares; por ejemplo, los neutrófilos humanos contienen ELOVL5 pero no FADS1. Esta expresión específica de cada tejido implica que, en ciertos tipos de células inmunitarias, el DGLA se acumula preferentemente en lugar de convertirse en ARA proinflamatorio. Un defecto en la actividad de la Δ6-desaturasa y/o la Δ5-desaturasa puede ser un factor en el inicio y la progresión de afecciones asociadas con niveles anormales de DGLA.
5. Evidencia Científica por Área de Uso
5.1 Inflamación y Regulación Inmunológica
El equilibrio entre ARA y DGLA probablemente sea un factor crítico que afecta los procesos inflamatorios en el organismo. Los efectos beneficiosos del DGLA presumiblemente resultan tanto de las propiedades antiinflamatorias de sus derivados como de su capacidad de competir con el ARA en la síntesis de mediadores proinflamatorios derivados del ARA. Un aumento del DGLA en relación con los niveles de ARA puede atenuar la biosíntesis de prostaglandinas de la serie 2 y leucotrienos de la serie 4.
La base de evidencia sobre los efectos antiinflamatorios directos del DGLA en humanos consiste principalmente en estudios mecanísticos de cultivo celular, experimentos con animales y datos clínicos observacionales, con un número muy limitado de ensayos formales de intervención humana con DGLA en sí mismo. Los experimentos in vitro e in vivo en animales han demostrado efectos potencialmente beneficiosos del GLA dietético, el precursor del DGLA, sobre condiciones inflamatorias como la artritis reumatoide (AR) y el eccema atópico, pero los datos clínicos son menos concluyentes. Actualmente se sabe que la visión anterior de los AGPI n-6 y sus derivados como generalmente proinflamatorios y, por lo tanto, perjudiciales, era una simplificación excesiva.
5.2 Dermatitis Atópica y Enfermedades Cutáneas
La aplicación más ampliamente estudiada del DGLA es probablemente la administración peroral de aceites de GLA para tratar la dermatitis atópica. Al menos en un subgrupo de pacientes con dermatitis atópica (DA), un mal funcionamiento de la delta-6-desaturasa parece desempeñar un papel patogénico. Esta enzima es responsable de la conversión del ácido linoleico (LA) en ácido gamma-linolénico (GLA), que se metaboliza posteriormente a ácido dihomo-gamma-linolénico (DGLA).
En un estudio clínico abierto con 21 pacientes con DA, los investigadores examinaron si la suplementación con aceite de onagra (EPO) resulta en un aumento del GLA plasmático y su metabolito el DGLA, correlacionado con la mejoría clínica, evaluada mediante el índice SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis). Se administró EPO (4–6 g) diariamente durante 12 semanas. Se observó un aumento significativo en los niveles plasmáticos de GLA y DGLA, y una disminución del SCORAD objetivo, a las 4 y 12 semanas de iniciado el tratamiento con EPO. Sin embargo, se trató de un estudio abierto (sin cegamiento) de tamaño limitado.
Las concentraciones de DGLA, un ácido graso esencial, en el suero de los pacientes con dermatitis atópica son más bajas que las de voluntarios sanos. Se desarrolló un aceite de DGLA fermentado y se examinó si la administración oral de DGLA previene el desarrollo de dermatitis en ratones NC/Nga, que desarrollan espontáneamente lesiones cutáneas similares a la DA humana. La administración oral de DGLA disminuye drásticamente la aparición de dermatitis en ratones NC/Nga que desarrollan espontáneamente lesiones cutáneas similares a la DA humana. Sin embargo, se trata de hallazgos en modelos animales.
La suplementación con aceite de onagra rico en GLA aumentó los niveles plasmáticos de GLA y DGLA en pacientes con dermatitis atópica e indujo una mejoría de los signos clínicos. Sin embargo, es posible que una parte de la población de pacientes muestre falta de adherencia o falla en la absorción o metabolización adecuada del GLA; dado que sus niveles eritrocitarios de DGLA no aumentan con el aceite de borraja, su eccema tampoco se beneficiaría del GLA dietético. Actualmente, el papel del GLA/DGLA en la dermatitis atópica sigue siendo indefinido, y se justifica continuar la investigación para estudiar las conexiones entre los AGPI n-6 y las enfermedades cutáneas.
5.3 Enfermedad Cardiovascular y Aterosclerosis
Los ratones deficientes en apolipoproteína E alimentados con un suplemento de DGLA en su dieta durante 6 meses mostraron una reducción significativa en el desarrollo de aterosclerosis que puede haber sido mediada por la PGE1. El trabajo mecanístico en cultivo celular ha sido extenso: in vitro, el DGLA ha atenuado la expresión de genes proinflamatorios en macrófagos, la migración monocítica impulsada por quimiocinas, la formación de células espumosas en macrófagos, la proliferación de células endoteliales y la migración de células musculares lisas vasculares (CMLV), además de mejorar la función mitocondrial.
Específicamente, en cultivos de macrófagos humanos, el DGLA inhibe la captación de LDL modificada tanto por macropinocitosis como por endocitosis mediada por receptores, siendo esta última mediante la reducción en la expresión de dos receptores captadores clave (SR-A y CD36), y estimula el eflujo de colesterol de las células espumosas. El DGLA también mejora el perfil bioenergético mitocondrial de los macrófagos al disminuir la fuga de protones. Las acciones del DGLA se extendieron a otros tipos celulares clave asociados con la aterosclerosis, con la atenuación de la proliferación de células endoteliales y la migración de células musculares lisas en respuesta al factor de crecimiento derivado de plaquetas.
Evidencia pronóstica observacional en humanos: Varios estudios observacionales han examinado los niveles de DGLA y los resultados cardiovasculares. Se ha relacionado niveles bajos de DGLA en suero con un peor pronóstico en pacientes con infarto de miocardio (IM). En un estudio basado en una base de datos de un ensayo controlado aleatorizado: se utilizaron muestras basales de 1002 pacientes de entre 70 y 82 años, incluidas de 2 a 8 semanas después de un IM y seguidas durante 2 años; la regresión de Cox se ajustó por edad, sexo, IMC, aceite de hígado de bacalao, hipertensión, enfermedad renal crónica y diabetes. El nivel mediano de DGLA en los fosfolípidos séricos fue de 2,89%p/p. Hubo 208 casos incidentes de EACM (eventos adversos cardiovasculares mayores) y 55 muertes. En el análisis multivariable, el cociente de riesgo (HR) para la muerte total en los tres cuartiles superiores (Q2–4) de DGLA comparados con el Q1 fue de 0,47 (IC 95% 0,26–0,84), p = 0,012.
En un estudio observacional prospectivo independiente de pacientes con síndrome coronario agudo: concentraciones más altas de DGLA en concentrado de eritrocitos se asociaron de manera independiente con una menor mortalidad por todas las causas [HR 0,55 (IC 95%, 0,35–0,88), p = 0,012] durante una mediana de seguimiento de 7 años. En otro estudio con 398 pacientes ingresados por síndrome coronario agudo, en un modelo de regresión de Cox multivariable para la muerte total, el cociente de riesgo (HR) en el cuartil más alto comparado con el más bajo de DGLA fue de 0,55.
Estos estudios son de diseño observacional y no pueden establecer causalidad; los niveles de DGLA pueden reflejar la salud metabólica general en lugar de tener efectos cardioprotectores independientes. Una revisión Cochrane no encontró estudios adecuados que abordaran al DGLA como agente terapéutico, pero conjeturó que los ensayos específicos con DGLA y ARA no serían necesariamente necesarios, ya que estos AGPI n-6 pueden sintetizarse a partir del GLA, aunque en niveles bajos. En general, los efectos de los AGPI n-6 sobre los eventos o muertes cardiovasculares fueron insignificantes, aunque podrían reducir el riesgo de infartos, pero faltaban estudios de alta calidad. La evidencia sobre los beneficios cardiovasculares del DGLA sigue siendo escasa, y también debe recordarse que la enfermedad coronaria, la obesidad, la EHGNA y la DT2 pueden estar todas asociadas entre sí, lo que hace muy difícil, en esta etapa, evaluar los beneficios generales o los posibles efectos adversos de la suplementación con DGLA en este continuo de enfermedades.
5.4 Cáncer y Actividad Antiproliferativa
La evidencia muestra que, a través de la peroxidación mediada por la COX, el DGLA y sus metabolitos (prostaglandinas de la serie 1) están asociados con actividad antitumoral, mientras que el AA y sus metabolitos (prostaglandinas de la serie 2) podrían estar estrechamente implicados en diversas enfermedades cancerosas. La PGE1 podría inducir la inhibición del crecimiento y la diferenciación de las células cancerosas. Aunque el mecanismo del DGLA aún no se ha aclarado, es significativo anticipar los posibles beneficios antitumorales del DGLA.
Los experimentos preclínicos con animales proporcionan datos más detallados. El silenciamiento mediante siRNA de la delta-5-desaturasa (D5D), la enzima limitante de la velocidad que convierte el DGLA en ácido araquidónico, promovió la formación del subproducto anticanceroso ácido 8-hidroxioctanoico (8-HOA) a partir de la peroxidación del DGLA catalizada por la COX-2, suprimiendo en consecuencia el crecimiento, la migración y la invasión de células de cáncer pancreático. Se llevó a cabo una investigación adicional de este efecto antitumoral en tumores xenoinjertados subcutáneos. En los tumores con silenciamiento de D5D, la suplementación con DGLA promovió la formación de 8-HOA hasta un nivel umbral (> 0,3 µg/g) y resultó en una reducción significativa del tumor (30% frente al control). El 8-HOA promovido indujo apoptosis asociada con una expresión alterada de Bcl-2, PARP escindida, procaspasa 3 y procaspasa 9, y suprimió el potencial metastásico del tumor mediante la alteración de la expresión de MMP-2 y E-cadherina. La suplementación con DGLA produjo efectos antitumorales similares a los de la gemcitabina en estos experimentos, mientras que el tratamiento combinado produjo el efecto inhibitorio más significativo sobre el crecimiento tumoral con silenciamiento de D5D (reducción del 70% frente al control).
Estos hallazgos se limitan a modelos animales e in vitro. El potencial de las administraciones de GLA y DGLA como terapias curativas o paliativas en afecciones inflamatorias y neoplasias parece modesto en el mejor de los casos. No se ha reportado ningún ensayo clínico en humanos que evalúe directamente al DGLA como agente anticanceroso en la literatura revisada por pares hasta la fecha.
5.5 Neuropatía Diabética
El ácido linoleico se metaboliza en ácido dihomo-γ-linolénico, que sirve como un constituyente importante de los fosfolípidos de la membrana neuronal y como sustrato para la formación de PGE, la cual parece ser importante para preservar el flujo sanguíneo nervioso. En la diabetes, la conversión del ácido linoleico en ácido γ-linolénico y sus metabolitos posteriores está deteriorada, contribuyendo posiblemente a la patogénesis de la neuropatía diabética. En un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, reciente, los pacientes que usaron ácido γ-linolénico durante 1 año mostraron mejorías significativas en las medidas clínicas y en las pruebas electrofisiológicas.
El ensayo en humanos más citado de GLA para la neuropatía diabética es el Ensayo Multicéntrico de Ácido Gamma-Linolénico de 1993: 111 pacientes con neuropatía diabética leve de siete centros fueron incluidos en un estudio paralelo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de GLA en una dosis de 480 mg/día. Se evaluaron la velocidad de conducción nerviosa motora (VCNM), el potencial de acción nerviosa sensitiva (PANS), el potencial de acción muscular compuesto (PAMC), los umbrales de calor y frío, la sensibilidad, los reflejos tendinosos y la fuerza muscular. Para los 16 parámetros, el cambio a lo largo de 1 año en respuesta al GLA fue más favorable que el cambio con el placebo; para 13 parámetros, la diferencia fue estadísticamente significativa. El tratamiento fue más efectivo en pacientes diabéticos relativamente bien controlados que en los mal controlados. El GLA tuvo un efecto beneficioso sobre el curso de la neuropatía diabética.
Este ensayo utilizó GLA, con el DGLA como principal mediador in vivo. Un ensayo doble ciego de 12 semanas de GLA (320 mg/día a partir de aceite de onagra) frente a ácido alfa-lipoico en pacientes con neuropatía diabética periférica dolorosa confirmó que existe un aumento significativo en los niveles plasmáticos de GLA y su metabolito, el ácido dihomo-γ-linolénico (DGLA), después de 4 semanas de tratamiento, respaldando al DGLA como el intermediario activo. La investigación ha confirmado que una capacidad reducida para convertir el LA en DGLA se ha asociado con diversos estados fisiológicos y fisiopatológicos, incluyendo el envejecimiento, la diabetes, el alcoholismo, la dermatitis atópica, el síndrome premenstrual, la artritis reumatoide, el cáncer y la enfermedad cardiovascular.
5.6 Artritis Reumatoide
La literatura de revisión narrativa ha examinado los posibles roles del DGLA y otros AGPI n-6 relacionados en afecciones inflamatorias, incluyendo la artritis reumatoide (AR). Mecanísticamente, el perfil de eicosanoides antiinflamatorios del DGLA es teóricamente relevante para la inflamación articular. Sin embargo, la evidencia clínica para la suplementación directa con DGLA en la AR es limitada. Los experimentos in vitro e in vivo en animales han demostrado efectos potencialmente beneficiosos del GLA dietético, el precursor del DGLA, sobre afecciones inflamatorias como la artritis reumatoide, pero los datos clínicos son menos concluyentes. Los datos existentes de ensayos en humanos sobre el GLA para la AR, aunque a veces positivos en términos de puntuaciones de síntomas, generalmente se basan en la generación indirecta de DGLA y presentan limitaciones metodológicas, incluyendo tamaños de muestra pequeños y definiciones variables de los resultados.
5.7 Obesidad, Síndrome Metabólico, EHGNA y Diabetes Tipo 2
Se han documentado proporciones anormales de ARA/DGLA (indicador sustituto de la actividad de la Δ5-desaturasa) y proporciones alteradas de DGLA/LA (indicador sustituto de la actividad de la Δ6-desaturasa) en la obesidad; la causa subyacente del metabolismo alterado de los AGPI n-6 en la obesidad podría estar relacionada con un aumento de la actividad de la Δ6-desaturasa en paralelo con una disminución de la actividad de la Δ5-desaturasa. Los niveles anormales de desaturasas pueden acompañar a varios trastornos asociados con la obesidad. La intervención dietética en sujetos obesos con una dieta muy baja en carbohidratos durante 8 semanas disminuyó sus concentraciones séricas de DGLA junto con mejorías significativas en las características clínicas y los marcadores metabólicos. La relación entre los niveles de DGLA y la enfermedad metabólica es bidireccional y compleja; varios estados de enfermedad se caracterizan por niveles anormalmente bajos de DGLA en el organismo (dermatitis atópica, enfermedad cardíaca), mientras que otros presentan niveles elevados de DGLA (EHGNA, DT2).
5.8 Efectos Antitrombóticos
Administrado por vía oral en un pequeño estudio, el DGLA produjo efectos antitrombóticos. Los resultados de experimentos en tejido vascular perfundido muestran que el DGLA es capaz de estimular el metabolismo del EPA incorporado, dando como resultado una mayor liberación de prostaglandinas trienoicas antiagregantes. El mecanismo puede estar mediado por la formación de un derivado hidroperóxido del DGLA. Por lo tanto, puede esperarse un aumento en la generación de prostaglandinas trienoicas antitrombóticas en condiciones especiales, posiblemente también in vivo, dependiendo del suministro de ácidos grasos insaturados. La evidencia de ensayos clínicos en humanos específicamente sobre los efectos antitrombóticos mediados por el DGLA sigue siendo escasa.
6. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas al DGLA
- Sistema Inmunológico e Inflamatorio: El objetivo de la revisión narrativa de 2023 fue examinar los posibles roles del DGLA y otros AGPI n-6 relacionados en afecciones inflamatorias como los trastornos asociados con la obesidad, la artritis reumatoide, la dermatitis atópica, el asma, los cánceres y las enfermedades del tracto gastrointestinal.
- Sistema Cardiovascular: Actividad antiaterogénica y antitrombótica demostrada en modelos animales y celulares; se han observado asociaciones inversas con la mortalidad en estudios observacionales de pacientes post-IM.
- Sistema Nervioso: El ácido linoleico se metaboliza en ácido dihomo-γ-linolénico, que sirve como un constituyente importante de los fosfolípidos de la membrana neuronal y como sustrato para la formación de PGE, la cual parece ser importante para preservar el flujo sanguíneo nervioso.
- Sistema Cutáneo/Tegumentario: Se han documentado niveles reducidos de DGLA en pacientes con dermatitis atópica; datos limitados en animales y clínicos sugieren un papel en la integridad de la barrera cutánea y en las enfermedades cutáneas inflamatorias.
- Oncología: Evidencia preclínica de efectos antiproliferativos y proapoptóticos, particularmente a través de la peroxidación mediada por la COX-2 cuando se inhibe la actividad de la Δ5-desaturasa; sin evidencia directa de ensayos en humanos.
- Sistema Metabólico/Endocrino: Se ha documentado un metabolismo alterado del DGLA en la diabetes tipo 2, la EHGNA y la obesidad, vinculado a la actividad alterada de las enzimas desaturasas.
7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas
Se administró aceite enriquecido con DGLA (50 o 150 mg como DGLA libre) a hombres sanos durante 4 semanas; el contenido de DGLA en los fosfolípidos séricos aumentó de manera dependiente de la dosis y regresó al nivel inicial tras un periodo de lavado de 4 semanas. No se observaron efectos secundarios ni cambios en la agregación plaquetaria, lo que indica que la suplementación oral con aceite de DGLA puede aumentar de forma segura el contenido sérico de DGLA.
En un estudio controlado y aleatorizado independiente en adultos sanos, se espera que el DGLA muestre actividad antialérgica. Se examinaron los efectos de la suplementación con aceite enriquecido con DGLA (450 mg como DGLA libre) durante 4 semanas. La composición de DGLA en los ácidos grasos totales de los fosfolípidos séricos aumentó del 2,0 al 3,4%, y regresó al nivel inicial tras un periodo de lavado de 4 semanas. No se observaron efectos secundarios ni cambios en los parámetros bioquímicos sanguíneos. El contenido sérico de DGLA puede aumentarse de forma segura mediante la suplementación con 450 mg de DGLA bajo estas condiciones.
Actualmente, tres estudios de intervención han investigado la seguridad de los aceites de DGLA en humanos. Para la vía de suplementación indirecta a través del GLA, la dosis clínica más frecuentemente estudiada para la neuropatía diabética fue GLA en una dosis de 480 mg/día durante un año, y para la dermatitis atópica, EPO (4–6 g) diariamente durante 12 semanas. En los ensayos comparativos de neuropatía diabética, cuatro cápsulas de aceite de onagra tomadas dos veces al día correspondían a 320 mg/día de GLA.
En cuanto al estudio de toxicología subcrónica: en la prueba de toxicidad subcrónica en ratas, se administró aceite de DGLA (500, 1000 y 2000 mg/kg) por vía oral durante 13 semanas; se utilizaron agua y aceite de soya (2000 mg/kg) para los grupos control sin aceite y control con aceite de soya, respectivamente.
8. Consideraciones de Seguridad
8.1 Toxicología Preclínica
Es importante establecer los niveles de seguridad del aceite de DGLA; los propósitos del estudio de 13 semanas fueron investigar la seguridad del aceite de DGLA mediante el ensayo de mutación reversa bacteriana (prueba de Ames) y estudios de toxicidad aguda y subcrónica en ratas. No hubo muertes en ninguno de los sexos. Debido a la administración de grandes cantidades de aceite, el consumo de alimento fue bajo en el control con aceite de soya y en los tres grupos de prueba, lo que pareció disminuir levemente la excreción urinaria de Na, K y Cl, así como los niveles de proteína sérica total, albúmina y nitrógeno ureico en sangre. No hubo cambios toxicológicos en el peso corporal, el consumo de alimento, el examen oftalmológico, el análisis de orina, el examen hematológico, el examen bioquímico sanguíneo, la necropsia, el peso de los órganos o el examen histopatológico. Estos hallazgos muestran que el nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) del aceite de DGLA fue de 2000 mg/kg.
8.2 Datos de Seguridad en Humanos
El DGLA es un constituyente ubicuo de los tejidos normales con un perfil de seguridad muy benigno cuando se dosifica en niveles altos. Esto está respaldado por los resultados de los estudios de toxicidad sobre DGLA administrado por vía oral publicados en la literatura científica, y por estudios preclínicos y clínicos recientemente completados que no han mostrado problemas de seguridad. En el estudio de suplementación en humanos con 450 mg de DGLA durante 4 semanas, no se observaron efectos secundarios ni cambios en los parámetros bioquímicos sanguíneos.
8.3 Conversión a Ácido Araquidónico
Una consideración de seguridad específica del DGLA es su posible conversión al ARA proinflamatorio. El DGLA se convierte en AA por acción de la Δ5 desaturasa (FADS1). La suplementación dietética con GLA aumenta tanto los niveles séricos de DGLA como los de AA. Sin embargo, solo una pequeña fracción del DGLA se convierte en ARA debido a la actividad limitada de la Δ5-desaturasa y, por lo tanto, en muchos tipos celulares el DGLA, en lugar del ARA, se acumula tras la suplementación dietética con GLA.
8.4 Estados de Enfermedad con DGLA Elevado
Varios estados de enfermedad presentan niveles elevados de DGLA, incluyendo la EHGNA y la diabetes tipo 2. La importancia clínica de la elevación de DGLA inducida por la suplementación en estos contextos no se ha establecido en ensayos de intervención, y las relaciones causales entre el DGLA elevado y estos estados de enfermedad requieren mayor investigación.
8.5 Consideraciones de Toxicología Reproductiva
Los datos del organismo modelo C. elegans han revelado que la suplementación dietética con DGLA induce la pérdida de células germinales; la actividad de CYP-33E2 produce una variedad de metabolitos epóxidos e hidroxilados a partir del DGLA dietético; el silenciamiento de cyp-33E2 suprimió el fenotipo de esterilidad inducido por el DGLA. La exposición directa a dos productos epóxidos específicos derivados del DGLA, los ácidos 8,9- y 14,15-epoxiicosadienoicos, produjo anomalías en las células germinales. Se propuso que la esterilidad está mediada por la producción de epóxidos tóxicos derivados del DGLA que desencadenan la destrucción de las células germinales. Estos efectos se han descrito únicamente en el organismo modelo invertebrado C. elegans; su relevancia para la reproducción de los mamíferos es desconocida.
8.6 Variabilidad Según la Genética y el Estado de Enfermedad
Algunas de las enfermedades inflamatorias asociadas con el DGLA están relacionadas con la edad, lo que hace que sus conexiones con los AGPI n-6 sean aún más complejas. Las concentraciones circulantes de GLA, DGLA y ARA pueden disminuir en las enfermedades asociadas con la edad, simultáneamente con un aumento gradual del estado proinflamatorio del organismo. Puede producirse una carencia de GLA cuando se reduce la eficiencia de la conversión mediada por la D6D, por ejemplo, a medida que las personas envejecen o cuando existen deficiencias dietéticas específicas, o en estados de enfermedad donde hay un consumo excesivo de metabolitos del GLA. Estos cambios enzimáticos afectan tanto la eficacia como el perfil de seguridad de la suplementación con DGLA en personas mayores o con enfermedades crónicas.
9. Resumen de la Solidez de la Evidencia
A continuación se presenta una caracterización honesta de la evidencia actual en los ámbitos estudiados:
- Comprensión bioquímica/mecanística: Bien establecida en modelos celulares y animales. El papel del DGLA como precursor de eicosanoides antiinflamatorios y competidor del ARA está mecánicamente bien respaldado.
- Dermatitis atópica (a través del GLA): Evidencia mixta en humanos. Ensayos pequeños, principalmente abiertos o insuficientemente controlados; se ha demostrado una correlación entre la elevación plasmática de DGLA y la mejoría del SCORAD, pero la importancia clínica en poblaciones no seleccionadas es incierta.
- Neuropatía diabética (a través del GLA): Evidencia positiva de un ECA multicéntrico razonablemente bien diseñado (n=111), con el DGLA como mediador presumido, durante 1 año. Ensayos comparativos más recientes también respaldan la actividad del GLA.
- Aterosclerosis/protección cardiovascular: La evidencia preclínica (animal, cultivo celular) es sólida; la evidencia en humanos es solo observacional. No se han publicado ensayos de intervención con suplementación con DGLA sobre desenlaces cardiovasculares.
- Cáncer: La evidencia es únicamente preclínica (modelos de cultivo celular y xenoinjertos en ratones). No hay datos de ensayos clínicos en humanos.
- Artritis reumatoide: Evidencia limitada y mixta en humanos, principalmente para el precursor GLA; evidencia directa sobre DGLA insuficiente.
- Seguridad (corto plazo en humanos): Buena; los ensayos de suplementación en humanos con hasta 450 mg de DGLA/día durante 4 semanas no mostraron efectos adversos ni anomalías bioquímicas.
Referencias
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