Digitalis (Digitalis purpurea y especies relacionadas): una referencia integral
1. Identidad: nombres botánicos, fuentes naturales y formas
Nombres botánicos y comunes
Digitalis es un derivado de la planta Digitalis purpurea, comúnmente conocida como dedalera purpúrea. El nombre de la planta, Digitalis (del latín digitus, que significa dedo), describe las flores púrpuras con forma de dedo que produce. Digitalis es un género de aproximadamente veinte especies de flores que crecen de forma silvestre en gran parte del hemisferio oriental; varias especies se han utilizado con fines medicinales durante siglos y siguen siendo la fuente de la digoxina, un fármaco que todavía se usa para tratar la arritmia cardíaca.
Los componentes activos de la dedalera —principalmente Digitalis purpurea y Digitalis lanata— se clasifican como glucósidos cardíacos o esteroides cardiotónicos e incluyen la conocida hoja de digitalis, la digitoxina y la digoxina; la ouabaína es un glucósido de acción rápida que suele obtenerse de Strophanthus gratus. Los glucósidos cardíacos de importancia medicinal se han obtenido de Digitalis purpurea Linné (Scrophulariaceae) —que produce digitoxina, digitalis y gitalina— y de Digitalis lanata Ehrhart (Scrophulariaceae) —que produce digoxina, digitoxina, lanatósido C, deslanósido y acetildigitoxina. El término "digitalis" a veces se usa para designar a toda la clase de glucósidos cardíacos.
Fuente natural y morfología de la planta
Digitalis purpurea es una planta bienal que crece entre aproximadamente 3 y 6 pies de altura. Las hojas forman una roseta basal, de forma ovalada a lanceolada, suaves, vellosas y dentadas; las flores son campanas moteadas de color púrpura a blanco de aproximadamente 1¼ pulgadas de largo, dispuestas en espigas. Digitalis, popularmente conocida como dedalera, es una planta nativa de las regiones montañosas de toda Europa occidental; se encuentra desde Portugal hasta Finlandia y desde el centro de Alemania hasta Italia. Aunque se cultivó originalmente en Europa, la planta fue trasplantada a América hace más de 200 años.
Parte utilizada de la planta y formas principales
Las hojas de la planta correspondientes al crecimiento del segundo año son la fuente de los glucósidos terapéuticos de digitalis, digitoxina y digoxina. Las semillas de D. purpurea contienen glucósidos diferentes de los de las hojas. Cuando se extraen y estandarizan, se conocen como "Digitalina" (Digitalinum Purum Germanicum o digitalina amorfa), que consiste en la "digitalinum verum" fisiológicamente activa junto con otros glucósidos hidrosolubles, incluidas las saponinas digitonina y gitonina. La forma de tratamiento más eficaz identificada por los primeros investigadores fue un polvo elaborado con hojas secas recolectadas justo antes de que la planta floreciera.
En el uso farmacéutico moderno, los compuestos derivados de digitalis están disponibles en varias formas. Los comprimidos de digoxina vienen en tres dosis diferentes: 62,5 mcg, 125 mcg y 250 mcg; la solución oral viene en una concentración de 50 mcg/mL; y la inyección intravenosa (IV) generalmente solo se administra en un hospital o consultorio médico. La inyección de digoxina se usa con frecuencia para lograr una digitalización rápida, con conversión a comprimidos de digoxina o solución de digoxina en cápsulas para la terapia de mantenimiento.
2. Uso tradicional e histórico
Uso antiguo y medieval
El uso más temprano de la dedalera se puede rastrear hasta la época griega y romana, según informes de que el "padre de la farmacognosia", Pedanio Dioscórides, conocía sus efectos. En el folclore galés e irlandés, se consideraba que la dedalera protegía contra el mal de ojo y la brujería. La digitalis, derivada de la planta de dedalera, obtuvo menciones tempranas en escritos médicos que se remontan a 1250, por parte de la familia galesa de médicos conocida como los Físicos de Myddvai, quienes la incluían en sus prescripciones.
Sus virtudes medicinales no parecen haber sido conocidas por los antiguos escritores de Grecia y Roma; los pueblos del norte parecen haber sido los primeros en descubrir sus poderes curativos, y su uso originalmente era solo con fines externos, como lo evidencia un tratado del siglo XIII sobre la práctica de la medicina en Gales, Gran Bretaña. Su utilización siguió siendo esporádica hasta el siglo XVIII, cuando William Withering, un estimado médico y botánico inglés, contribuyó de manera significativa a su comprensión y aplicación médica.
William Withering y la sistematización de la medicina con dedalera
El médico inglés William Withering (1741–1799), quien experimentó con el extracto en aves y en humanos, observó por primera vez los efectos del extracto de la planta sobre el corazón a finales del siglo XVIII. Withering notó que mujeres campesinas ancianas usaban la dedalera para tratar la hidropesía (edema), una acumulación de líquidos causada por una insuficiencia cardíaca. Dispuesto a considerar estos remedios populares, Withering emprendió un estudio detallado de la digitalis; determinó la forma de tratamiento más eficaz —un polvo elaborado con hojas secas recolectadas justo antes de que la planta floreciera— y, de importancia crítica, la dosis correcta para diferentes afecciones cardíacas. El uso médico de la digitalis se popularizó gracias a su libro, An Account of the Foxglove, publicado por primera vez en 1785.
Aunque hoy se utiliza como fármaco cardíaco, Withering empleaba la digitalis para una amplia variedad de afecciones, incluidas la anasarca (edema generalizado), la epilepsia y el hidrotórax (líquido en la cavidad pleural). Inicialmente, la dedalera se consideraba un sedante del sistema nervioso y arterial con propiedades diuréticas y se hablaba de ella como un tónico para el corazón y las arterias. Según la edición de 1883 del Therapeutic Handbook of the United States Pharmacopoeia, la digitalis influye principalmente en el corazón y las arterias; en dosis pequeñas reduce la frecuencia y aumenta la fuerza del latido cardíaco, haciendo el pulso más lento y más firme. Las indicaciones para su uso se encuentran con mayor frecuencia en la enfermedad valvular, pero puede ser útil en casi cualquier caso en el que el latido sea débil e irregular y la circulación sea lenta.
Su valor fue puesto en duda por los médicos durante mucho tiempo, y hasta el último cuarto del siglo XVIII, Murray habló de la dedalera como un remedio dudoso; pero en 1775 Withering publicó su experiencia con esta planta en el tratamiento de la hidropesía, lo cual puede considerarse el comienzo de su trayectoria en la medicina científica. A través de Thileus, la digitalis se dio a conocer a los alemanes, desde donde su reputación comenzó a extenderse por el resto del continente.
Van Gogh y la huella cultural de la digitalis
Las aberraciones visuales causadas por la digitalis incluyen una inclinación de la escala de colores hacia el amarillo (xantopsia) y halos alrededor de los puntos de luz brillantes. Dichos efectos se muestran en algunas de las obras posteriores de Vincent van Gogh, su "período amarillo". Los halos alrededor de las estrellas y la luna son evidentes en su famosa pintura "La noche estrellada" y otras obras. Se ha teorizado que estos efectos se deben a su uso de la dedalera para tratar la epilepsia, algo sugerido por varios autorretratos que incluían representaciones de la dedalera, así como por dos pinturas de su médico, en las que se lo muestra sosteniendo ramas de la flor.
3. Componentes químicos clave y compuestos activos
Glucósidos primarios
Los glucósidos primarios (tetra) de D. purpurea —purpurea glucósido A, purpurea glucósido B y glucogitaloxina— poseen todos en el C-3 de la genina una cadena lineal de tres unidades de azúcar digitoxosa terminada en glucosa. Los glucósidos de purpurea A y B, caracterizados por primera vez por A. Stoll en 1938, constituyen los principales componentes activos de las hojas frescas. Al secarse, se produce una degradación enzimática con la pérdida de la glucosa terminal, dando lugar a digitoxina, gitoxina y gitaloxina, respectivamente; por lo tanto, la digitoxina y la gitoxina son los principales componentes activos de la droga seca.
Los principales constituyentes químicos de la digitalis son los glucósidos primarios y secundarios, presentes en cantidades de aproximadamente 0,2–0,45%. Los glucósidos de purpurea A y B y la glucogitaloxina son los glucósidos primarios; la digitoxina, la gitoxina y la gitaloxina son los glucósidos secundarios presentes en la digitalis. El número total de glucósidos reportados en la droga es de aproximadamente 30.
Constituyentes adicionales
Las semillas también contienen glucósidos de digitalis, mientras que se han identificado en las hojas saponinas esteroidales, flavonas, el flavonoide crisoeriol, antraquinonas y ácidos orgánicos. Las hojas de Digitalis purpurea también contienen derivados de antraquinona, incluidos 1-metoxi-2-metilantraquinona, 3-metoxi-2-metilantraquinona, digitoluteína (3-metilalizarina-1-metiléter), 3-metilalizarina y 1,4,8-trihidroxi-2-metilantraquinona. Las saponinas importantes incluyen la digitonina, la tigonina y la gitonina, y la luteolina, una flavona responsable del color de la droga. Digitalis purpurea también contiene aceite volátil, materia grasa, almidón, goma y azúcares.
El principal derivado farmacéutico: la digoxina
La digoxina, un glucósido cardíaco derivado de la planta de dedalera (Digitalis spp.), se ha utilizado durante siglos en el manejo de diversas afecciones cardíacas debido a su capacidad de aumentar la contractilidad miocárdica y regular la frecuencia cardíaca. La digoxina, un glucósido cardíaco ampliamente prescrito, figura como medicamento esencial según la Organización Mundial de la Salud y es uno de los productos farmacéuticos de origen natural más prescritos. La digitoxina aislada es 1000 veces más potente que las hojas enteras en polvo y se absorbe de manera completa y rápida desde el tracto gastrointestinal.
4. Mecanismos de acción
Inhibición de la Na⁺/K⁺-ATPasa
Estos fármacos son potentes inhibidores de la adenosina trifosfatasa sodio-potasio (Na⁺/K⁺-ATPasa) de la membrana celular. El mecanismo de acción principal de la digitalis es la inhibición de la bomba de ATPasa sodio-potasio dentro del miocito. Esta inhibición reversible de la ATPasa da lugar a un aumento de los niveles intracelulares de sodio. La acumulación de sodio intracelular provoca un desplazamiento del sodio hacia el exterior de la célula a través de otro canal, a cambio de iones de calcio; esta entrada de calcio intracelular resulta en un aumento de la contractilidad del miocito.
En el corazón, el aumento del calcio intracelular provoca que se capte más calcio, el cual es liberado posteriormente por el retículo sarcoplásmico, poniendo así más calcio disponible para unirse a la troponina-C, lo que aumenta la contractilidad (inotropismo). La inhibición de la Na⁺/K⁺-ATPasa en el músculo liso vascular provoca despolarización, lo que causa contracción del músculo liso y vasoconstricción.
Efectos autonómicos y neurohormonales
Mediante mecanismos que no se comprenden completamente, los compuestos de digitalis también aumentan la actividad eferente vagal hacia el corazón. Esta acción parasimpaticomimética de la digitalis reduce la frecuencia de descarga del nódulo sinoauricular (cronotropismo negativo) y reduce la velocidad de conducción de los impulsos eléctricos a través del nódulo auriculoventricular (dromotropismo negativo). En paralelo, la digitalis ejerce importantes acciones neurohormonales al reducir la activación simpática y la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona. El efecto global es una mejora del rendimiento contráctil, una reducción de la congestión y una mejoría sintomática en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Variación estructural y farmacocinética
Las diferencias en el anillo de lactona y en la fracción de azúcar entre los distintos glucósidos cardíacos dan lugar a cambios en la toxicocinética, los signos clínicos y el potencial de arritmias. A pesar de que la diana molecular de los glucósidos cardíacos —la subunidad α de la Na⁺K⁺-ATPasa sarcolémica (la bomba de sodio), presente en la mayoría de las membranas celulares eucariotas— se conoce desde hace varias décadas, sigue siendo controvertido si el efecto simpaticolítico o el efecto inotrópico positivo de estos agentes es el mecanismo más relevante para el alivio de los síntomas de insuficiencia cardíaca en humanos con disfunción ventricular sistólica.
5. Evidencia científica por área de uso
5a. Insuficiencia cardíaca
Los glucósidos de digitalis se han utilizado clínicamente para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca durante más de 200 años y siguen siendo la fuente de las preparaciones comerciales de digoxina; sin embargo, su lugar definido dentro de la terapia sigue siendo objeto de debate.
El ensayo del Digitalis Investigation Group (DIG)
En 1997, el ensayo del Digitalis Investigation Group (DIG) —un gran estudio controlado con placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca en ritmo sinusal— demostró que la digoxina, cuando se añadía a diuréticos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, no reducía la mortalidad por todas las causas (su criterio de valoración principal), pero se asoció con una reducción significativa del 28% en las hospitalizaciones por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. Específicamente, hubo 1181 muertes (34,8%) con digoxina y 1194 muertes (35,1%) con placebo (razón de riesgo 0,99; intervalo de confianza del 95%, 0,91 a 1,07; P = 0,80).
A pesar de estos hallazgos, el uso de digoxina disminuyó posteriormente por varias razones, en particular la introducción de otros fármacos y dispositivos eficaces para la insuficiencia cardíaca, así como numerosos análisis post hoc que sugerían que el uso de digoxina se asociaba con resultados desfavorables, a menudo debido a un sesgo de prescripción.
Los análisis post hoc del ensayo DIG produjeron hallazgos matizados relacionados con las concentraciones séricas. Análisis posteriores del DIG mostraron que niveles séricos de digoxina más bajos se asociaban con un efecto favorable, mientras que niveles de digoxina más altos empeoraban el pronóstico. Los datos de los análisis post hoc del ensayo DIG sugieren que la digoxina reduce la mortalidad a concentraciones séricas de digoxina (SDC) bajas (0,5–0,9 ng/ml), pero no tiene efecto a SDC más altas (≥1 ng/ml).
Ensayos PROVED y RADIANCE
Los resultados del ensayo DIG, junto con los de ensayos controlados aleatorizados anteriores como PROVED (Prospective Randomized Study of Ventricular Failure and the Efficacy of Digoxin) y RADIANCE (Randomized Assessment of the Effect of Digoxin on Inhibitors of the Angiotensin-Converting Enzyme) —en los que los efectos favorables de la digoxina, incluida la reducción de los síntomas, la mejora en la clase funcional de la NYHA y el tiempo de ejercicio, y la reducción de las hospitalizaciones, se perdían tras la retirada del fármaco— fueron utilizados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) en 1997 para aprobar la digoxina para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
El ensayo DIGIT-HF (2025)
El ensayo DIGIT-HF (Digitoxin to Improve Outcomes in Patients With Advanced Chronic Heart Failure; N Engl J Med 2025) comparó la digitoxina con placebo, añadida al tratamiento médico dirigido por guías, en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr). En comparación con el placebo, la digitoxina redujo la incidencia del criterio de valoración compuesto de muerte por cualquier causa o primera hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en un 18% durante una mediana de seguimiento de 36 meses (razón de riesgo 0,82, intervalo de confianza del 95% 0,69–0,98). No hubo diferencias estadísticamente significativas en las tasas de mortalidad por todas las causas, primera hospitalización o eventos adversos graves.
Ensayo DECISION y metaanálisis actualizado (2026)
Investigadores del University Medical Center Groningen, en los Países Bajos, evaluaron los efectos de la digoxina y la digitoxina en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección ventricular izquierda reducida o levemente reducida (IC(l)FEr). "La digoxina es el fármaco más antiguo en medicina cardiovascular, pero ha existido incertidumbre sobre su valor en el manejo de la IC(l)FEr", explicó el investigador principal, el profesor Dirk van Veldhuisen. "En el ensayo DIG, publicado en 1997, la digoxina tuvo un efecto neutro en el criterio de valoración principal de mortalidad, pero se observó una reducción del 28% en las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (un criterio de valoración secundario)".
Un metaanálisis de los ensayos DECISION, DIGIT-HF y DIG, en un total de 9013 pacientes, encontró que el tratamiento con glucósidos de digitalis reducía el riesgo del criterio de valoración principal de tiempo hasta la muerte cardiovascular o el primer evento de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en comparación con el placebo (HR 0,85; IC del 95% 0,80 a 0,90; p<0,001). Esta reducción se atribuyó principalmente al efecto sobre el tiempo hasta el primer evento de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (HR 0,75; IC del 95% 0,69 a 0,81; p<0,001). No hubo heterogeneidad estadísticamente significativa según el ensayo, el período de tratamiento o el tipo de glucósido de digitalis.
Insuficiencia cardíaca diastólica
En el ensayo auxiliar del Digitalis Investigation Group, pacientes ambulatorios con insuficiencia cardíaca crónica (n=988) con ritmo sinusal normal y fracción de eyección >45% (mediana, 53%) de Estados Unidos y Canadá fueron asignados aleatoriamente a digoxina (n=492) o placebo (n=496). En el seguimiento, con una duración media de 37 meses, el criterio de valoración principal de hospitalización por IC o mortalidad por IC mostró un riesgo no significativo un 18% menor en los pacientes que recibieron digoxina. Esta evidencia se considera débil y no concluyente para esta población.
5b. Fibrilación auricular (FA) y control de la frecuencia
Aunque los betabloqueantes y los antagonistas del calcio no dihidropiridínicos siguen siendo los agentes de primera línea tanto para el control agudo como crónico de la frecuencia en la FA, la digoxina sigue siendo una opción terapéutica, particularmente en adultos mayores, en pacientes con hipotensión y en aquellos con insuficiencia cardíaca coexistente con fracción de eyección reducida (ICFEr). En el tratamiento de la arritmia, la digitalis modula la frecuencia ventricular estimulando la liberación de acetilcolina, aumentando así la actividad del nervio vago cardíaco.
Los metaanálisis sobre el control agudo de la frecuencia cardíaca (dentro de las 6 horas del inicio del tratamiento) mostraron evidencia sólida de que la digoxina era superior en comparación con el placebo (diferencia media de −12,0 latidos por minuto; IC ajustado por TSA, −17,2 a −6,76) e inferior en comparación con los betabloqueantes (diferencia media de 20,7 lpm; IC ajustado por TSA, 14,2 a 27,2). Los metaanálisis también mostraron que la digoxina era inferior en comparación tanto con los antagonistas del calcio como con la amiodarona, aunque los ensayos que comparaban esos agentes carecían de información suficiente en los análisis secuenciales de ensayos.
En el ensayo clínico aleatorizado RATE-AF —que proporcionó la primera comparación directa moderna—, había poca evidencia previa que respaldara la elección de la terapia de control de la frecuencia cardíaca en pacientes con FA permanente e insuficiencia cardíaca coexistente. Entre los pacientes tratados con digoxina en dosis bajas o con bisoprolol, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la calidad de vida a los 6 meses, lo que sugiere que las decisiones sobre el tratamiento podrían basarse en otros criterios de valoración.
Se han publicado varios análisis observacionales, análisis post hoc de ensayos clínicos, registros y metaanálisis sobre la digoxina en la FA. Estos estudios han arrojado resultados contradictorios, posiblemente debido a poblaciones de pacientes y métodos analíticos variables. Un análisis de casos y controles anidado a nivel nacional sugirió que la "señal de mortalidad" probablemente no es causal, señalando asociaciones paralelas con resultados no cardíacos, coherentes con que la digoxina sea un marcador de vulnerabilidad clínica y no un mediador de daño. En todos los conjuntos de datos, las concentraciones séricas bajas de digoxina se asociaron de manera consistente con un control estable de la frecuencia en reposo sin aumentar la mortalidad.
5c. Potencial anticancerígeno
Un número considerable de estudios in vitro e in vivo desde la década de 1960 analizan un posible beneficio terapéutico de los glucósidos de digitalis sobre las células neoplásicas, debido a efectos antiproliferativos mediante la modulación de diversas vías. El debate se inició a partir de la observación esporádica de una menor incidencia de neoplasias malignas en pacientes tratados con digitalis. Los posibles efectos anticancerígenos de los glucósidos cardíacos atrajeron la atención en 1979, cuando Stenkvist et al. reportaron una menor gravedad y metástasis del cáncer de mama en usuarias de glucósidos cardíacos en comparación con las no usuarias.
Los estudios preclínicos han identificado varios mecanismos para las actividades antitumorales de los glucósidos cardíacos. El mecanismo principal es la inhibición de la actividad de la Na⁺/K⁺-ATPasa, lo que aumenta el Ca²⁺ intracelular y conduce a la apoptosis de las células tumorales. Otros estudios encontraron que la digitalis activa la cinasa Src y las vías de Cdk5/p25. La digoxina también podría inhibir la síntesis de la proteína HIF-1α y la expresión del gen HIF-1, lo que disminuyó el crecimiento de xenoinjertos tumorales.
Además de su capacidad para inhibir la proliferación celular, la digitalis puede causar la muerte de células malignas. Se ha demostrado que varios glucósidos cardíacos inducen apoptosis en diversas líneas celulares cancerosas, incluidas el adenocarcinoma renal, el melanoma, el adenocarcinoma de mama y la leucemia. Evidencia más reciente también demuestra que los glucósidos cardíacos pueden causar la muerte celular mediante autofagia.
Los datos clínicos retrospectivos indican que los glucósidos cardíacos, en particular la digoxina, prolongan la supervivencia de los pacientes con carcinoma tratados con quimioterapia convencional. Se sabe que los glucósidos cardíacos influyen en la respuesta inmunitaria en múltiples niveles. Además, resultados recientes sugieren que los glucósidos cardíacos desencadenan la muerte inmunogénica de las células cancerosas, un efecto que probablemente contribuye a su actividad anticancerígena clínica.
Aunque algunos estudios preclínicos demostraron casi unánimemente un efecto anticancerígeno de los glucósidos de digitalis, algunos estudios clínicos revelaron efectos opuestos, lo que sugiere un cierto potencial carcinogénico de los glucósidos de digitalis bajo determinadas condiciones. El mecanismo anticancerígeno de la digitoxina o de sus análogos sintéticos sigue siendo objeto de estudio, mientras que las preocupaciones sobre la cardiotoxicidad de la digitoxina impiden su aplicación clínica en la terapéutica oncológica. La evidencia en esta área sigue siendo preliminar y en gran medida preclínica; ningún compuesto derivado de la digitalis ha sido aprobado como tratamiento oncológico en la medicina occidental.
5d. Otras áreas investigadas (evidencia preliminar únicamente)
Un estudio realizado en ratas hiperglucémicas y dislipidémicas demostró una tolerancia a la glucosa mejorada dos horas después de que las ratas recibieran una dosis única de la saponina digitonina. También se observaron efectos positivos en el perfil lipídico. Esta evidencia proviene únicamente de estudios en animales y no se ha establecido en humanos.
Se ha demostrado actividad antileishmania en ratones con la administración de beta-acetil-digitoxina extraída de hojas de D. lanata. Nuevamente, esta evidencia es completamente preclínica.
Estudios recientes han ampliado las aplicaciones médicas de los glucósidos cardíacos para incluir la investigación de su posible papel en el tratamiento de infecciones virales, inflamación, cáncer, hipertensión y enfermedades neurodegenerativas, atribuyéndose una parte significativa de los efectos en el tratamiento del cáncer a la modulación de las vías de transducción de señales mediante la inhibición de la Na⁺/K⁺-ATPasa. Ninguna de estas áreas adicionales cuenta con el respaldo de ensayos clínicos sólidos.
6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas
- Sistema cardiovascular: Los glucósidos cardíacos ejercen su efecto principal mediante la inhibición reversible de la Na⁺/K⁺-ATPasa en la membrana celular miocárdica, lo que resulta en inotropismo positivo, reducción de la congestión y mejoría sintomática en pacientes con insuficiencia cardíaca.
- Electrofisiología / conducción cardíaca: La digoxina afecta directamente la conducción a través del aumento del tono vagal, lo que conduce a una disminución del cronotropismo.
- Renal: La digoxina se excreta principalmente sin cambios por los riñones. Se alcanza una meseta de estado estable en pacientes con función renal normal en 7 a 10 días; la vida media de eliminación es de 1,5 a 2 días, pero puede llegar a una semana en pacientes con insuficiencia renal y enfermedad renal en etapa terminal.
- Neurohormonal / sistema nervioso autónomo: La digitalis ejerce importantes acciones neurohormonales al reducir la activación simpática y la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona.
- Oncología (en investigación): Un número creciente de estudios de investigación revela que los glucósidos cardíacos exhiben efectos antiproliferativos y proapoptóticos selectivos frente a diversas líneas celulares de cáncer humano, incluidas las de cáncer cervical, linfoma, pulmón, colon, mama, próstata, melanoma, páncreas e hígado.
7. Formas de dosificación y dosis reportadas en los estudios
Preparaciones orales
Las dosis de digoxina utilizadas en ensayos controlados en pacientes con insuficiencia cardíaca han oscilado entre 125 y 500 mcg (0,125 a 0,5 mg) una vez al día.
Una dosis inicial (de carga) única de 500 a 750 mcg (0,5 a 0,75 mg) de comprimidos de digoxina generalmente produce un efecto detectable en 0,5 a 2 horas, que se hace máximo en 2 a 6 horas. Se pueden administrar dosis adicionales de 125 a 375 mcg (0,125 a 0,375 mg) con precaución a intervalos de 6 a 8 horas hasta que se observe evidencia clínica de un efecto adecuado.
La cantidad habitual de comprimidos de digoxina que un paciente de 70 kg necesita para alcanzar reservas corporales máximas de 8 a 12 mcg/kg es de 750 a 1250 mcg (0,75 a 1,25 mg).
Administración intravenosa
La inyección de digoxina se usa con frecuencia para lograr una digitalización rápida, con conversión a comprimidos de digoxina o solución oral para la terapia de mantenimiento. Al cambiar de las formas de dosificación parenteral a las orales, pueden ser necesarios ajustes de dosis debido a las variaciones farmacocinéticas en el porcentaje de digoxina absorbida: 100 mcg (0,1 mg) de inyección de digoxina equivalen a 125 mcg (0,125 mg) de comprimido o a 125 mcg (0,125 mg) de elixir.
Rango de concentración sérica terapéutica
Debido a que el mecanismo de acción de los glucósidos cardíacos relevante para sus efectos beneficiosos en pacientes con insuficiencia cardíaca sigue siendo controvertido, existe debate sobre el rango terapéutico apropiado para la digoxina. Con base en datos de ensayos clínicos, este rango se ha ubicado entre 0,5 y 1,5 ng/mL. Un análisis post hoc del ensayo DIG sugirió que la concentración sérica de digoxina estaba directamente relacionada con la mortalidad, con una menor mortalidad entre los pacientes con niveles bajos de digoxina (entre 0,5 y 0,8 ng/ml) y una mayor mortalidad entre los pacientes con niveles >1,1 ng/ml.
Dosificación pediátrica
Las dosis pediátricas de digitalización (carga) reportadas varían ampliamente según el grupo de edad: para neonatos prematuros, elixir oral de 20 a 30 mcg/kg e IV de 15 a 25 mcg/kg; para neonatos a término, elixir oral de 25 a 35 mcg/kg e IV de 20 a 30 mcg/kg; para niños de 1 a 24 meses, elixir oral de 35 a 60 mcg/kg e IV de 30 a 50 mcg/kg; para niños de 3 a 5 años, elixir oral de 30 a 40 mcg/kg e IV de 25 a 35 mcg/kg.
8. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas
Índice terapéutico estrecho
La digoxina tiene un índice terapéutico estrecho, y su administración está influenciada por interacciones farmacológicas y comorbilidades. La digitoxina, la digoxina y varios otros glucósidos cardíacos tienen curvas de dosis-respuesta muy pronunciadas: pequeños aumentos en la dosis de estos fármacos pueden marcar la diferencia entre una dosis ineficaz y una dosis mortal.
La toxicidad bien definida y la estrecha ventana terapéutica debido a la marcada inhibición de la Na⁺/K⁺-ATPasa han hecho que la digoxina pierda favoritismo como agente inotrópico único.
Toxicidad: presentación clínica
Los factores de riesgo de toxicidad incluyen bajo peso corporal, edad avanzada, función renal alterada, hipopotasemia, hipomagnesemia, hipercalcemia, e interacciones farmacológicas como amiodarona, verapamilo, macrólidos y diuréticos. La incidencia global de reacciones adversas es del 5–20%, considerándose graves el 15–20%. La toxicidad por digoxina generalmente se presenta con síntomas gastrointestinales tempranos (náuseas, vómitos, anorexia), cambios neurológicos (dolor de cabeza, confusión, mareos) y arritmias como bloqueo AV, taquicardia auricular con bloqueo, disociación AV, contracciones ventriculares prematuras y taquicardia/fibrilación ventricular.
Una sobredosis de digoxina puede provocar arritmias graves e hiperpotasemia maligna. Los cambios en el ECG típicos de la toxicidad por digoxina pueden incluir depresión del segmento ST con pendiente descendente (apariencia "en cuchara" o de "gancho invertido"), aplanamiento/inversión de las ondas T, y aumento de la amplitud de la onda U.
Función renal
La digoxina se elimina principalmente en la orina, y muchos casos de toxicidad crónica por digoxina ocurren en el contexto de una función renal en declive. La depuración de digoxina está estrechamente vinculada a la tasa de filtración glomerular (TFG), lo que sugiere que la seguridad y la eficacia de la digoxina pueden variar según la función renal. En pacientes con disfunción renal, la vida media de eliminación de la digoxina se prolonga y la exposición sistémica aumenta.
Interacciones electrolíticas
Las alteraciones electrolíticas, incluidas la hipomagnesemia, la hipercalcemia y la hipopotasemia, conducen a una mayor sensibilidad a la digoxina, haciendo que la toxicidad sea más probable incluso con una concentración sérica de digoxina más baja. En pacientes con hipopotasemia o hipomagnesemia, la toxicidad puede ocurrir a pesar de concentraciones séricas de digoxina inferiores a 2 ng/mL, porque la depleción de potasio o magnesio sensibiliza al miocardio frente a la digoxina. Por lo tanto, es deseable mantener concentraciones séricas normales de potasio y magnesio en los pacientes tratados con digoxina. El calcio, particularmente cuando se administra rápidamente por vía IV, puede producir arritmias graves en pacientes digitalizados.
Interacciones farmacológicas
La digoxina presenta interacciones farmacológicas significativas con una gran cantidad de medicamentos, pero notablemente con la amiodarona y el verapamilo, ya que ambos disminuyen su metabolismo y pueden resultar en niveles elevados de digoxina. La quinidina reduce tanto la eliminación renal como la no renal de la digoxina y también disminuye su volumen de distribución; evidencia reciente indica que la quinidina inhibe el transporte de digoxina a través de las membranas de las células epiteliales (particularmente en el riñón) debido a su alta afinidad por la glicoproteína P. También se ha encontrado que la administración de amiodarona aumenta la concentración de digoxina en estado estable. Los estudios han encontrado que una alta proporción de pacientes expuestos a una interacción digoxina-diurético presentan concentraciones séricas reducidas de potasio y/o magnesio, y se ha observado un aumento en la aparición de arritmia cardíaca; los cambios en las concentraciones de electrolitos, especialmente el potasio, se consideran el mecanismo principal que explica los resultados clínicos adversos causados por las interacciones digoxina-diurético.
Poblaciones especiales
Las concentraciones de digoxina en la leche materna son bajas, lo que resulta en una exposición mínima del lactante y una baja probabilidad de efectos adversos; para reducir aún más la exposición, se recomienda retrasar la lactancia al menos 2 horas después de la administración intravenosa de digoxina. La seguridad y la eficacia de la digoxina para el control de la frecuencia ventricular en niños con fibrilación auricular siguen sin estar suficientemente establecidas.
Una reacción de hipersensibilidad a otras preparaciones de digitalis generalmente constituye una contraindicación para la digoxina. Debido a que la digoxina enlentece la conducción sinoauricular y AV, el fármaco comúnmente prolonga el intervalo PR. El fármaco puede causar bradicardia sinusal grave o bloqueo sinoauricular en pacientes con enfermedad preexistente del nódulo sinusal, y puede causar bloqueo cardíaco avanzado o completo en pacientes con bloqueo AV incompleto preexistente.
Antídoto para la toxicidad
El tratamiento con Fab inmune antidigoxina (nombre comercial Digibind) se considera la terapia de primera línea para las disritmias, incluidos el bloqueo AV y la taquicardia ventricular, causadas por sospecha de toxicidad por digoxina. Los fragmentos Fab son muy eficaces para unirse a la molécula de digoxina con efectos adversos perjudiciales mínimos. El tratamiento empírico de la toxicidad aguda consiste en 10 viales de fragmentos Fab para adultos y 5 viales para niños cuando se desconoce la dosis ingerida y no se pueden obtener los niveles de digoxina.
Referencias
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