IngredientesEl delta-tocoferol (δ-tocoferol; nombre sistemático: 8-metiltocol; número CAS: 119-13-1; fórmula molecular: C27H46O2) es uno de los cuatro vitámeros de tocoferol de origen natural que, en conjunto, constituyen la subfamilia de los tocoferoles dentro de la vitamina E. La vitamina E de origen natural existe en ocho formas químicas —alfa-, beta-, gamma- y delta-tocoferol, y alfa-, beta-, gamma- y delta-tocotrienol— que presentan distintos niveles de actividad biológica. Como aditivo alimentario, el delta-tocoferol lleva el número E309.
Dentro del grupo de compuestos de origen natural con actividad de vitamina E, el delta-tocoferol se designa formalmente como 8-metiltocol, lo que lo distingue del alfa-tocoferol (5,7,8-trimetiltocol), del beta-tocoferol (5,8-dimetiltocol) y del gamma-tocoferol (7,8-dimetiltocol). Químicamente, los cuatro tocoferoles son derivados metilados del tocol [2-metil-2-(4′,8′,12′-trimetiltridecil)-6-cromanol]. El delta-tocoferol es, por lo tanto, el menos metilado de los cuatro tocoferoles, ya que porta un único grupo metilo en la posición 8 del anillo cromanol.
Tanto los tocoferoles como los tocotrienoles se presentan en formas alfa, beta, gamma y delta, determinadas por el número y la posición de los grupos metilo en el anillo cromanol. Todas las formas presentan un anillo de cromano, con un grupo hidroxilo capaz de donar un átomo de hidrógeno para reducir radicales libres, y una cadena lateral hidrofóbica que permite la penetración en las membranas biológicas. El delta-tocoferol se diferencia de su contraparte tocotrienol (δ-tocotrienol) en que la cadena lateral fitílica de los tocoferoles está completamente saturada, mientras que los tocotrienoles poseen tres dobles enlaces carbono-carbono en la cola isoprenoide.
Los miembros de la vitamina E son sintetizados de forma natural por las plantas a partir del ácido homogentísico, por lo que el delta-tocoferol es exclusivamente de origen vegetal. El tocoferol es el compuesto lipofílico sintetizado en organismos fotosintéticos como algas, plantas y cianobacterias. Además de su función principal como antioxidante, también desempeña funciones en la estabilidad de la membrana fotosintética, la fotoprotección y la señalización celular. Las células animales no pueden sintetizar tocoferol y, por lo tanto, dependen de los organismos fotosintéticos.
Las ocho formas de tococromanoles (α-, β-, γ- y δ-tocoferoles, y α-, β-, γ- y δ-tocotrienoles) se encuentran de manera natural en alimentos mayormente de origen vegetal, aunque en cantidades variables. En general, las fuentes alimentarias con las concentraciones más altas de vitamina E son los aceites vegetales, seguidos de los frutos secos y las semillas.
El delta-tocoferol se encuentra junto con los demás vitámeros de tocoferol en una variedad de aceites y semillas de origen vegetal. El aceite de soya tiene el mayor contenido total de tocoferoles, con un contenido notablemente alto de γ-tocoferol y δ-tocoferol, y muy bajo de α-tocoferol. En la soya, los porcentajes proporcionales de α-, γ- y δ-tocoferoles son aproximadamente 4.73 %, 62.47 % y 32.78 %, respectivamente, en distintos ambientes y genotipos. Por lo tanto, el aceite de soya y las semillas de soya se encuentran entre los aportantes dietéticos más importantes de delta-tocoferol a nivel mundial.
Los aceites de semillas vegetales, incluido el aceite de semilla de soya, representan la principal fuente de tocoferoles de origen natural. Los cuatro isómeros de tocoferoles —α, β, γ y δ— presentes en la naturaleza se encuentran en las semillas de soya. Las nueces contienen cantidades casi iguales de alfa-tocoferol, gamma-tocoferol y delta-tocoferol. El aceite de canola, el aceite de maíz, las semillas de sésamo y diversas leguminosas son fuentes dietéticas adicionales que contienen cantidades relevantes de delta-tocoferol junto con el gamma-tocoferol como isómero dominante.
Se han desarrollado semillas de girasol especializadas en las que entre el 26 % y el 80 % del total de tocoferoles se encuentra en forma de delta-tocoferol; el aceite extraído de dichas semillas presenta este alto contenido de delta-tocoferol de manera natural, sin ninguna adición externa. Esto demuestra que el mejoramiento genético vegetal puede modificar sustancialmente el perfil de tocoferoles de cultivos alimentarios comunes.
Comercialmente, el delta-tocoferol se obtiene como parte de preparaciones de tocoferoles mixtos. Los tocoferoles utilizados como antioxidantes en alimentos suelen extraerse del destilado obtenido en la desodorización de aceites vegetales como los de soya, canola, girasol, maíz y semilla de algodón. Se emplean etapas de refinación que incluyen extracción con solventes, tratamiento químico, cristalización, complejación y destilación al vacío o molecular, y el contenido total de tocoferoles del producto resultante suele ser de 30 % a 80 %.
El delta-tocoferol no fue reconocido ni aislado como entidad química diferenciada hasta el siglo XX. Sin embargo, el concepto más amplio de vitamina E como factor nutricional liposoluble tiene una historia documentada que se remonta a comienzos de la década de 1920. El descubrimiento de la vitamina E (α-tocoferol) quedó documentado en 1922 en un artículo de la revista Science titulado "On the existence of a hitherto unrecognized dietary factor essential for reproduction" (Evans y Bishop, 1922). Debido a que la actividad vitamínica se identificó por primera vez en 1936 a partir de un factor dietético de fertilidad en ratas, se le dio el nombre de tocoferol, del griego tókos (nacimiento) y phérein (llevar o portar), lo que significa "llevar un embarazo", con el sufijo -ol que indica su condición de alcohol químico.
La estructura del α-tocoferol natural se dilucidó en 1938 (Fernholz, 1938). Para 1943, Joffe y Harris habían demostrado potencias variables de las ocho formas de vitamina E. La estructura de los tocoferoles se dilucidó años después, y los tocoferoles derivados de diversos aceites vegetales y fuentes de granos se conocieron y fueron autorizados como aditivos alimentarios a comienzos de la década de 1940. Con el tiempo se aislaron e identificaron cuatro compuestos naturales con actividad de vitamina E, designados como α-, β-, γ- y δ-tocoferol.
Aunque los tocoferoles individuales no se aislaron hasta el siglo XX, los alimentos ricos en vitamina E (incluidos diversos tocoferoles) se han asociado desde hace mucho tiempo con la fertilidad, la vitalidad y la salud cardiovascular en las dietas tradicionales. El término "tocoferol" deriva de las palabras griegas tokos (parto) y pherein (llevar), en referencia a los primeros hallazgos que mostraban que la vitamina E era esencial para la salud reproductiva. Sin embargo, la identificación específica de la química y las actividades propias del delta-tocoferol pertenece enteramente a la bioquímica moderna, y no a ninguna práctica medicinal tradicional documentada. Su historia es, por lo tanto, una historia de descubrimiento científico y no de uso botánico tradicional.
El delta-tocoferol está disponible comercialmente en varias formas:
Los tocoferoles se utilizan como compuestos sintéticos idénticos a los naturales en algunos contextos, ya que pueden producirse con la misma estructura que el material natural. Sin embargo, la versión de éster acetato carece del grupo fenol libre y, por lo tanto, carece de la funcionalidad para actuar como antioxidante alimentario, aunque el acetato de tocoferol se hidroliza in vivo y, por ello, resulta útil en experimentos de alimentación.
Los ocho homólogos de la vitamina E son derivados del 6-cromanol (un anillo de cromanol con un grupo hidroxilo alcohólico), que difieren en el número y la posición de los grupos metilo, y una cadena lateral alifática de 12 carbonos. Estos compuestos pueden actuar como antioxidantes al donar un átomo de hidrógeno para reducir radicales libres, y poseen una cadena lateral hidrofóbica que permite la penetración en las membranas biológicas.
El grado relativamente bajo de metilación del anillo en el delta-tocoferol es un determinante clave de su comportamiento bioquímico distintivo. Las actividades de los β-, γ- y δ-tocoferoles no corresponden a su comportamiento antioxidante químico: reflejan acciones antiinflamatorias, antineoplásicas y natriuréticas probablemente mediadas por interacciones de unión específicas. Esto distingue a estos tocoferoles desmetilados del alfa-tocoferol, cuya actividad está dominada por su potencia como captador de radicales.
Los tocoferoles funcionan como antioxidantes liposolubles dentro de la vía de la glutatión peroxidasa, protegiendo las membranas celulares de la oxidación al reaccionar con los radicales lipídicos producidos en la reacción en cadena de la peroxidación lipídica. Esto elimina los intermediarios radicales libres e impide que continúe la reacción de oxidación. Los radicales tocoferoxilo oxidados producidos en este proceso pueden reciclarse de vuelta a su forma reducida activa mediante la reducción por parte de otros antioxidantes, como el ascorbato, el retinol o el ubiquinol.
Estudios mecanísticos recientes indican que otras formas de vitamina E, como el γ-tocoferol, el δ-tocoferol y el γ-tocotrienol, poseen propiedades antioxidantes y antiinflamatorias únicas que son superiores a las del α-tocoferol frente a enfermedades crónicas. Estas formas capturan especies reactivas de nitrógeno, inhiben eicosanoides catalizados por la ciclooxigenasa y la 5-lipoxigenasa, y suprimen la señalización proinflamatoria, como la de NF-κB y STAT.
Un hallazgo mecanístico destacado es la modulación de la vía del factor nuclear kappa-B (NF-κB). El NF-κB es un factor de transcripción nuclear que desempeña un papel importante en el crecimiento celular, la proliferación, la diferenciación, la apoptosis y la carcinogénesis. La vía de NF-κB se ha considerado durante mucho tiempo una vía de señalización inflamatoria típica; regula la producción de citocinas proinflamatorias, el reclutamiento de leucocitos y la supervivencia celular. Se ha identificado al delta-tocoferol como un inhibidor de esta vía en modelos preclínicos.
En un informe de 2013 de Elisia y Kitts, se encontró que el delta-tocoferol modula las vías de estrés activadas por Nrf2 y NF-κB en el contexto de las especies reactivas de oxígeno. A diferencia del α-tocoferol y el γ-tocoferol, el δ-tocoferol se ha visto implicado en respuestas que involucran especies reactivas de oxígeno y señalización de estrés activada por Nrf2 y NF-κB. Estos hallazgos subrayan la farmacología distintiva y, en ocasiones, dependiente del contexto, de la forma delta.
Las combinaciones de algunas formas de vitamina E, como el γ-tocoferol y el δ-tocoferol, presentan efectos inhibitorios aditivos o sinérgicos. En modelos de cultivo celular, el γ-tocoferol o su combinación con δ-tocoferol indujo apoptosis en células de próstata LNCaP sensibles a andrógenos mediante la inducción de la liberación de citocromo c, la activación de las caspasas 9 y 3, la escisión de la poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP) y la participación de vías independientes de caspasas.
En células humanas de cáncer de próstata, el tratamiento con δ-tocoferol produjo una fuerte inhibición del crecimiento y estimulación de la apoptosis, mientras que los efectos del α-tocoferol fueron modestos. Los intensos efectos del δ-tocoferol sobre las células se asociaron con la supresión de la actividad del receptor de andrógenos (RA) y la disminución de los niveles del antígeno prostático específico (PSA), un objetivo secundario de la vía de señalización del RA.
Investigaciones que utilizaron inhibidores específicos de enzimas clave en la síntesis de novo de esfingolípidos —la serina palmitoiltransferasa y la dihidroceramida sintasa— demostraron una protección significativa de las células frente al daño en el ADN inducido por el γ-tocoferol, lo que indica que ciertas formas de vitamina E inducen la muerte celular al interrumpir la vía de síntesis de novo de esfingolípidos. El delta-tocoferol contribuye a este mecanismo apoptótico en sinergia con el gamma-tocoferol.
El delta-tocoferol experimenta metabolismo hepático mediante una vía bien caracterizada mediada por el citocromo P450. Esta vía implica la ω-hidroxilación mediada por el citocromo P450 de la cadena lateral fitílica del tocoferol, seguida de la eliminación escalonada de fragmentos de dos o tres carbonos, lo que en última instancia produce el metabolito 3′-carboxicromanol, que se excreta en la orina. La CYP4F2 recombinante, pero no otras isoformas principales de CYP hepáticas humanas (incluidas la CYP3A4 y la 3A7), mostró actividad de tocoferol-ω-hidroxilasa. Tanto los microsomas hepáticos como la CYP4F2 recombinante mostraron preferencia de sustrato por el gamma-tocoferol sobre el alfa-tocoferol, y estudios recientes muestran que los tocotrienoles se catabolizan de forma más extensa que los tocoferoles correspondientes.
El metabolito urinario terminal del delta-tocoferol es el δ-CEHC (δ-carboxietil-hidroxicromano). Se han reportado actividades biológicas nuevas e inesperadas para los tocoferoles desmetilados y para metabolitos específicos de los tocoferoles, en particular los productos CEHC. Las actividades de estos tocoferoles y sus metabolitos no se corresponden directamente con su comportamiento antioxidante químico, sino que reflejan funciones antiinflamatorias, antineoplásicas y natriuréticas posiblemente mediadas por interacciones de unión específicas. El γ-CEHC (o 3′-COOH), pero no los tocoferoles, parece tener actividad natriurética. Se ha propuesto el mismo tipo de actividad para el metabolito δ-CEHC.
Un factor determinante para explicar los niveles plasmáticos más bajos de delta-tocoferol en comparación con el alfa-tocoferol es la proteína transportadora hepática de alfa-tocoferol (α-TTP). A diferencia de la captación inespecífica de vitamina E de los alimentos por parte de las células hepáticas, la α-TTP específica media la transferencia del α-tocoferol desde los lisosomas hepáticos hacia las lipoproteínas. Esta proteína separa específicamente al α-tocoferol de todos los tocoferoles entrantes y promueve su transferencia neta de masa hacia las VLDL. La α-TTP presenta especificidad de ligando y afinidades relativas hacia diferentes tocoferoles en el orden α > β > γ > δ-tocoferol in vitro.
Como consecuencia de este mecanismo de transferencia selectiva, gran parte de los homólogos naturales y los isómeros no naturales del α-tocoferol —incluido el delta-tocoferol— quedan excluidos del plasma y se secretan junto con la bilis. Esto significa que el delta-tocoferol se recambia relativamente rápido en el hígado, en lugar de retenerse en la circulación como ocurre con el alfa-tocoferol. En los seres humanos, el α-tocoferol es la forma principal de vitamina E que se encuentra en el plasma y las células, siendo el β-, δ- y γ-tocoferol componentes minoritarios, todos ellos unidos a lipoproteínas.
De manera importante, la suplementación dietética con alfa-tocoferol reduce los niveles circulantes de delta- y gamma-tocoferol, ya que la ingesta elevada de alfa-tocoferol estimula el catabolismo mediado por CYP4F2 de las formas no alfa. La realimentación con una dieta que contenía alfa-tocoferol, delta-tocoferol o ambos, provocó un aumento constante en la expresión del ARNm de la α-TTP. Paralelamente, la relación alfa/delta-tocoferol aumentó en el plasma, las VLDL, las HDL y las LDL, así como en el tejido hepático, cuando se administró una dieta que contenía ambos isómeros. Esta dinámica competitiva tiene implicaciones importantes para el diseño de ensayos clínicos y las estrategias de suplementación.
En contraste con la sólida evidencia epidemiológica, preclínica y clínica secundaria a favor de la vitamina E (tocoferoles) en la reducción del riesgo de cáncer, los ensayos clínicos a gran escala sobre prevención del cáncer con α-tocoferol han sido negativos. Este llamativo contraste impulsó considerables esfuerzos preclínicos para comprender y mejorar mejor la actividad antineoplásica del tocoferol mediante, por ejemplo, el estudio de diferentes formas de tocoferol. Los estudios de prevención del cáncer con vitamina E han utilizado principalmente la variante α-tocoferol. Sin resultados favorables, la mayoría de estos estudios se centraron en el α-tocoferol con resultados inconsistentes. Sin embargo, el γ-tocoferol y, más recientemente, el δ-tocoferol, han mostrado una mayor capacidad para reducir la inflamación, la proliferación celular y la carga tumoral.
En dos modelos animales distintos de cáncer de mama, se evaluaron tocoferoles individuales mediante dietas que contenían 0.3 % de tocoferol (α-, δ- o γ-) o 0.3 % de una mezcla rica en γ-tocoferol (γ-TmT). Aunque los tocoferoles no impidieron la tumorigénesis impulsada por HER2/neu, el δ- y el γ-tocoferol inhibieron la tumorigénesis mamaria dependiente de hormonas en ratas hembra Sprague-Dawley tratadas con NMU. Las ratas tratadas con NMU mostraron una carga tumoral promedio de 10.6 ± 0.8 g en el grupo control a las 11 semanas, mientras que la administración dietética de δ-tocoferol disminuyó significativamente la carga tumoral a 7.2 ± 0.8 g (P < 0.01). En contraste, el α-tocoferol no disminuyó la carga tumoral ni la multiplicidad.
Un estudio adicional comparó la eficacia quimiopreventiva de los tocoferoles individuales (α-, δ- y γ-tocoferol) y una mezcla rica en γ-tocoferol en el modelo de rata ACI de cáncer de mama mediado por estrógenos. A ratas hembra ACI que recibieron implantes de 17β-estradiol (E2) se les administró 0.2 % de cada forma de tocoferol durante 30 semanas. Aunque el α-tocoferol no tuvo efectos significativos sobre el crecimiento del tumor mamario, el δ-tocoferol, el γ-tocoferol y la preparación mixta de γ-T redujeron el volumen del tumor mamario en un 51 % (P < 0.05), 60 % (P < 0.01) y 59 % (P < 0.01), respectivamente. El análisis inmunohistoquímico reveló que el δ-tocoferol, el γ-tocoferol y la mezcla redujeron los niveles del marcador de proliferación celular PCNA en los tumores mamarios de rata.
En conclusión, el δ-tocoferol y el γ-tocoferol tienen propiedades preventivas del cáncer superiores en comparación con el α-tocoferol en la prevención de la carcinogénesis mamaria mediada por estrógenos en estos modelos animales. Debe enfatizarse que estos son hallazgos preclínicos y que ningún ensayo clínico en humanos ha confirmado estos resultados específicos para el delta-tocoferol en el cáncer de mama.
El delta-tocoferol, pero no el α-tocoferol, podría prevenir la carcinogénesis de colon según los datos experimentales de los estudios de Guan et al. (2012) y Li et al. (2011). El estudio de 2012 publicado en Cancer Prevention Research por Guan y colaboradores investigó específicamente las actividades relativas de las diferentes formas de tocoferol en ratas F344 tratadas con azoximetano y encontró que el δ- y el γ-tocoferol, pero no el α-tocoferol, inhibían la carcinogénesis de colon.
En un estudio epidemiológico en curso con 1,088 casos incidentes de cáncer de pulmón y 1,414 controles sanos emparejados, se estudiaron las asociaciones entre cuatro tocoferoles en la dieta y el riesgo de cáncer de pulmón. No se detectó ninguna asociación significativa entre la ingesta de delta-tocoferol y el riesgo de cáncer de pulmón en este estudio.
En un estudio con células y xenoinjertos, el tratamiento de células humanas de cáncer de próstata con δ-tocoferol produjo una fuerte inhibición del crecimiento y estimulación de la apoptosis, mientras que los efectos del α-tocoferol fueron modestos. Los intensos efectos del δ-tocoferol se asociaron con la supresión de la actividad del receptor de andrógenos (RA) y la disminución de los niveles de PSA. En el estudio in vivo, el δ-tocoferol tuvo un efecto inhibitorio más potente sobre la formación y el crecimiento de tumores de próstata en xenoinjertos que el α-tocoferol. Además, el δ-tocoferol inhibió la proliferación y estimuló la apoptosis en los tumores. Los autores de este trabajo, publicado en el Journal of Agricultural and Food Chemistry, identificaron al delta-tocoferol como una mejor forma de vitamina E que el alfa-tocoferol para futuros estudios clínicos de prevención del cáncer de próstata. Sin embargo, estos hallazgos son preclínicos y no se han confirmado en ensayos aleatorizados en humanos.
También se ha reportado que el delta-tocoferol inhibe el crecimiento de células de cáncer de próstata in vitro (Wang et al., 2016).
El estudio indexado en PubMed de Li et al. (2011, Cancer Prevention Research; PMID 21372040) concluyó que una mezcla rica en γ-tocoferol inhibía eficazmente la carcinogénesis de colon y de pulmón, así como el crecimiento de células trasplantadas de cáncer de pulmón en ratones, lo que motivó el estudio de las actividades relativas de las diferentes formas de tocoferol en la tumorigénesis pulmonar. Dicho estudio encontró que el delta-tocoferol era más activo que el α- o el γ-tocoferol en la inhibición de la tumorigénesis pulmonar en modelos animales. Estos son resultados preclínicos; no existen datos confirmatorios en humanos.
La totalidad de la evidencia relacionada específicamente con el delta-tocoferol y el cáncer permanece en etapa preclínica (estudios en cultivo celular y en animales). Ningún ensayo clínico controlado y aleatorizado prospectivo en humanos se ha completado utilizando delta-tocoferol aislado como intervención para ningún desenlace oncológico. A pesar de la evidencia experimental que dilucida las actividades antitumorales de los tocoferoles, los ensayos clínicos con α-tocoferol no han logrado demostrar sus efectos beneficiosos en la prevención del cáncer. Si el perfil preclínico más prometedor del delta-tocoferol se traducirá en un beneficio clínico sigue siendo una pregunta de investigación abierta y activa. Por lo tanto, la evidencia se caracteriza como preliminar y generadora de hipótesis.
Estudios mecanísticos recientes indican que el δ-tocoferol posee propiedades antioxidantes y antiinflamatorias únicas que son superiores a las del α-tocoferol frente a enfermedades crónicas. Estas formas capturan especies reactivas de nitrógeno, inhiben eicosanoides catalizados por la ciclooxigenasa y la 5-lipoxigenasa, y suprimen la señalización proinflamatoria como la de NF-κB y STAT.
La evidencia proveniente de modelos preclínicos es en gran medida consistente: el delta-tocoferol modula mediadores inflamatorios en diversos tipos celulares. En un estudio de Elisia y Kitts (2013), se demostró que el delta-tocoferol activa las vías de estrés de Nrf2 y NF-κB. La evidencia sugiere que las actividades celulares del β-, γ- y δ-tocoferol no reflejan su comportamiento como antioxidantes químicos, sino que se han descrito acciones antiinflamatorias, antineoplásicas y natriuréticas. Al igual que ocurre con el cáncer, faltan ensayos clínicos en humanos que evalúen específicamente los efectos antiinflamatorios del delta-tocoferol aislado; la base de evidencia es predominantemente in vitro y derivada de estudios en animales.
Se ha reportado que el delta-tocoferol eleva la actividad de los canales de calcio tipo L, lo que aumenta la diferenciación neuronal en entornos experimentales (Deng et al., 2015). También se ha sugerido que es eficaz para prevenir el infarto cerebral inducido por la oclusión de la arteria cerebral media en modelos preclínicos. Estos son hallazgos de modelos animales y no se han reproducido en ensayos clínicos en humanos.
Se ha reportado que el delta-tocoferol reduce la acumulación de lípidos en trastornos de almacenamiento lipídico en modelos experimentales (Xu et al., 2012). Este hallazgo preclínico sugiere un posible papel en las enfermedades metabólicas, pero no existe evidencia en humanos.
Además, se ha reportado que el δ-tocoferol presenta efectos antiangiogénicos (Shibata et al., 2015). En el contexto de las enfermedades cardiovasculares, la investigación sobre preparaciones de tocoferoles mixtos (que incluyen al delta-tocoferol) ha generado interés, pero la atribución de los efectos específicamente al isómero delta en los desenlaces cardiovasculares en humanos aún no se ha establecido.
Con base en la literatura revisada por pares, el delta-tocoferol se ha estudiado en relación con los siguientes sistemas corporales y áreas de salud:
No existe una Ingesta Diaria Recomendada (IDR) ni una Ingesta Adecuada (IA) establecida específicamente para el delta-tocoferol, ya que los requerimientos nutricionales de vitamina E se expresan exclusivamente en términos de equivalentes de alfa-tocoferol. De los cuatro tocoferoles (alfa, beta, gamma y delta), el alfa-tocoferol es el único que se utiliza para estimar las Ingestas Diarias Recomendadas (IDR) actuales de vitamina E.
Se han reportado las siguientes dosis en la literatura científica en contextos preclínicos y de investigación:
No se ha establecido en la investigación revisada por pares un régimen de dosificación clínica específico en humanos para el delta-tocoferol aislado. Los productos de suplementos que contienen tocoferoles mixtos suelen incluir delta-tocoferol sin especificar su contenido individual; los consumidores normalmente lo reciben como parte de una mezcla más amplia de tocoferoles y no como una forma independiente.
Dado que el α-tocoferol se reconoce como la única forma esencial de vitamina E, los organismos regulatorios como la EFSA han restringido su evaluación formal de los niveles máximos de ingesta tolerable al α-tocoferol. En consecuencia, no se ha establecido un Nivel Máximo de Ingesta Tolerable (UL, por sus siglas en inglés) independiente específico para el delta-tocoferol. Las evaluaciones de seguridad generalmente se extrapolan a partir de la clase más amplia de los tocoferoles.
Los niveles máximos de ingesta tolerable (UL) de vitamina E (α-tocoferol), basados en datos de la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA), se han actualizado, y se ha determinado que el nivel máximo de ingesta tolerable de vitamina E es de 300 mg/día en adultos sanos. En los Estados Unidos, el Nivel Máximo de Ingesta Tolerable (UL) para el α-tocoferol en adultos se establece en 1,000 mg/día, aplicable tanto al α-tocoferol natural como al sintético.
Las dosis altas de α-tocoferol suplementario pueden interferir con la absorción de vitamina K y, por lo tanto, aumentar el riesgo de hemorragia. Esta interacción es especialmente relevante en personas que toman medicamentos anticoagulantes. Las propiedades anticoagulantes y antiplaquetarias de la vitamina E aumentan el riesgo de eventos hemorrágicos graves, como hemorragias gastrointestinales y hemorragias intracraneales, particularmente en pacientes que toman warfarina o aspirina, así como en aquellos con trastornos hereditarios de las plaquetas o de la coagulación. Aunque estos datos se refieren específicamente al alfa-tocoferol, son biológicamente relevantes para todas las formas de tocoferol en dosis suplementarias altas.
Existe una interacción farmacocinética clínicamente importante entre el delta-tocoferol y el alfa-tocoferol: la suplementación con dosis altas de alfa-tocoferol reduce los niveles circulantes de gamma- y delta-tocoferol. Esto se debe a que el alfa-tocoferol regula preferentemente al alza el catabolismo hepático mediado por CYP4F2 de otras formas de tocoferol, y la α-TTP retiene selectivamente al alfa-tocoferol en la circulación mientras dirige las demás formas hacia la excreción biliar. Se ha demostrado que la α-TTP posee tanto estereoespecificidad como regioespecificidad hacia el isómero más abundante de la vitamina E, el RRR-α-tocoferol. Como consecuencia del mecanismo de transferencia selectiva, gran parte de los homólogos naturales quedan excluidos del plasma y se secretan junto con la bilis. Esto significa que los usuarios de suplementos de alfa-tocoferol de un solo isómero en dosis altas pueden presentar niveles plasmáticos sustancialmente reducidos de delta- y gamma-tocoferol en comparación con las personas no suplementadas.
Existe investigación en curso sobre la interacción de la vitamina E en dosis altas con ciertos medicamentos, como los anticoagulantes y algunos fármacos quimioterapéuticos, que podría comprometer su eficacia o aumentar las reacciones adversas. La enzima CYP4F2, responsable del catabolismo del delta-tocoferol, también metaboliza al leucotrieno B4 y a otros eicosanoides, lo que plantea la posibilidad teórica de interacciones competitivas con fármacos que dependen de esta enzima, aunque la evidencia clínica al respecto sigue siendo limitada.
En dosis altas, la vitamina E puede desplazar a otros antioxidantes liposolubles. La alteración del equilibrio antioxidante normal podría hacer que las células sean más vulnerables al daño oxidativo. Este principio se aplica de manera general a toda la familia de los tocoferoles.
El UL establecido no se aplica a los tocoferoles consumidos a partir de alimentos enteros, ya que la toxicidad derivada únicamente de la dieta es extremadamente improbable. El delta-tocoferol consumido como componente de los patrones dietéticos normales —a través del aceite de soya, el aceite de canola, las nueces y otras fuentes alimentarias— no presenta preocupaciones de seguridad documentadas.
Dado que el delta-tocoferol comercial suele derivarse del destilado de desodorización de aceite de soya u otros aceites vegetales, las personas con alergias a la soya o a semillas podrían necesitar precaución con los suplementos concentrados de tocoferoles mixtos. Esta es una preocupación específica del producto y no de naturaleza farmacológica.
Condiciones de salud que delta-tocopherol puede ayudar a apoyar.
El delta-tocoferol es una de las cuatro formas de tocoferol de la vitamina E, todas las cuales poseen actividad antioxidante mediante la neutralización de radicales peroxilo lipídicos y especies reactivas de oxígeno. Tanto el γ-tocoferol como el δ-tocoferol pueden ser necesarios para prevenir la peroxidación lipídica y contrarrestar el efecto prooxidante del α-tocoferol aislado. Las preparaciones de tocoferoles mixtos que contienen δ-tocoferol demuestran mejores acciones antioxidantes que el α-tocoferol de forma aislada. La potencia antioxidante del δ-tocoferol es la base de la mayoría de sus efectos biológicos documentados.
El delta-tocoferol inhibe la proliferación de células de músculo liso en las paredes arteriales y reduce la inflamación endotelial, ambos procesos centrales en la aterosclerosis. Los tocoferoles mixtos que contienen δ-tocoferol muestran mejores acciones antiinflamatorias y antioxidantes sobre el tejido vascular que el α-tocoferol solo. La ingesta a corto plazo de δ-tocotrienol en sujetos sanos tendió a aumentar el HDL-C y mostró potencial para la prevención de la aterosclerosis.
El delta-tocoferol ha sido identificado como la isoforma de vitamina E más potente para reducir la acumulación de colesterol en modelos celulares de trastornos de almacenamiento lisosomal, mostrando una potencia de 6 a 8 veces mayor que la de los α-, β- y γ-tocoferoles. Un estudio clínico cruzado de corto plazo con delta-tocotrienol mostró una tendencia hacia un aumento del HDL-C, aunque los cambios generales en el perfil lipídico no alcanzaron significancia estadística. La actividad moduladora del colesterol difiere mecanísticamente entre el δ-tocoferol (tráfico de colesterol) y el δ-tocotrienol (inhibición de la HMG-CoA reductasa).
El delta-tocoferol ejerce efectos antiinflamatorios mediante la supresión de la señalización de NF-κB, la inhibición de la COX-2 y la reducción de citocinas proinflamatorias como la IL-6 y el TNF-α. Las preparaciones de tocoferoles mixtos ricas en γ- y δ-tocoferol superan consistentemente al α-tocoferol solo en la reducción de biomarcadores inflamatorios en modelos preclínicos y en estudios clínicos limitados. En un ECA de 48 semanas en pacientes con NAFLD, el δ-tocotrienol fue más potente que el α-tocoferol en la reducción de los marcadores de inflamación y apoptosis.
El delta-tocoferol contrarresta el estrés oxidativo y la inflamación crónica de bajo grado —dos impulsores centrales del proceso de envejecimiento— mediante la neutralización de radicales libres y la supresión de NF-κB. Los datos experimentales respaldan actividades anticancerígenas relevantes para el riesgo de cáncer asociado a la edad. Los tocotrienoles relacionados con el δ-tocoferol han sido estudiados por su neuroprotección relevante para el envejecimiento neurodegenerativo, y el δ-tocoferol en sí es la isoforma de vitamina E más potente para reducir la acumulación de colesterol en modelos celulares relevantes para la disfunción lisosomal asociada a la edad.
Los tocoferoles mixtos, incluido el delta-tocoferol, inhiben la proliferación de células musculares lisas, reducen la oxidación de LDL y muestran efectos antiinflamatorios en el tejido vascular relevantes para las enfermedades cardíacas. Todos los tocoferoles excepto el β-tocoferol inhiben la proliferación de músculo liso, un proceso aterogénico clave. Los estudios epidemiológicos han sugerido efectos cardioprotectores de la vitamina E, aunque los grandes ECA que utilizaron α-tocoferol solo han sido negativos, y no se han realizado ECA cardíacos específicos para el δ-tocoferol.
El delta-tocoferol y su equivalente tocotrienol se han estudiado en ensayos clínicos en humanos para la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), mostrando una mejora significativa en la esteatosis hepática, el estrés oxidativo y la resistencia a la insulina. Un ECA de 48 semanas encontró que tanto el δ-tocotrienol como el α-tocoferol mejoraron por igual el índice de hígado graso y la relación hígado-bazo, siendo el δ-tocotrienol más potente en la reducción de la inflamación y la apoptosis. Las formas de vitamina E reducen el estrés oxidativo y la acumulación de grasa en los hepatocitos.
Se ha demostrado que el delta-tocoferol es más activo que el α- o γ-tocoferol en la inhibición de la tumorigénesis pulmonar en modelos animales. El consumo dietético de delta-tocoferol se asocia de manera inversa con el riesgo de cáncer de pulmón en datos epidemiológicos. Ejerce efectos antiinflamatorios y antioxidantes relevantes para el daño pulmonar causado por contaminantes ambientales y el estrés oxidativo.
El delta-tocoferol demuestra efectos inhibitorios potentes sobre las células de cáncer de próstata in vitro e in vivo, superando al α-tocoferol. Suprime la actividad del receptor de andrógenos (AR) y reduce los niveles de PSA en modelos celulares de cáncer de próstata. En modelos animales de xenoinjerto, el δ-T tuvo un efecto inhibitorio más potente sobre la formación y el crecimiento de tumores de próstata que el α-tocoferol. Aún no se dispone de evidencia de ensayos clínicos en humanos que aísle específicamente al δ-tocoferol, aunque la base de evidencia preclínica es sustancial.
Las preparaciones tópicas de vitamina E, incluidos los derivados de delta-tocoferol, protegen contra la peroxidación lipídica en la superficie de la piel y se ha demostrado clínicamente que protegen contra las líneas, arrugas y pérdida de elasticidad asociadas con el fotoenvejecimiento. Un derivado de glucósido de delta-tocoferol fue probado en un estudio clínico controlado y aleatorizado por su capacidad para aumentar la reserva antioxidante de la piel y la actividad antioxidante in situ después de la irradiación UVA. Los antioxidantes tocoferoles ayudan a prevenir y revertir parcialmente el envejecimiento cutáneo provocado por el daño oxidativo.
Los tocoferoles, incluida la forma delta, son antioxidantes liposolubles presentes en la piel que protegen contra la peroxidación lipídica inducida por UVA, el agotamiento del glutatión y el daño celular mediado por ROS. Un estudio clínico aleatorizado evaluó el glucósido de delta-tocoferol por su capacidad de incrementar el reservorio antioxidante de la piel y reducir la peroxidación lipídica del estrato córneo tras la irradiación UVA. La clase de la vitamina E ofrece, en términos generales, defensa antioxidante fotoprotectora, aunque la mayoría de los ensayos clínicos sobre radiación UV utilizaron específicamente α-tocoferol.
Sistemas corporales que delta-tocopherol puede ayudar a apoyar.
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