ácido dehidroascórbico

Ácido deshidroascórbico

1. Identidad, química y formas comunes

Identidad química

El ácido deshidroascórbico (DHA) es la principal forma oxidada del ácido ascórbico (vitamina C). Químicamente, se conoce como ácido treo-2,3-hexodiulosónico-γ-lactona (CAS 490-83-5), con fórmula molecular C₆H₆O₆ y un peso molecular de 174.1 g/mol. También figura catalogado bajo sinónimos como ácido L-deshidroascórbico, ascorbato oxidado y vitamina C oxidada.

El DHA se forma de manera reversible a partir del ácido ascórbico mediante la pérdida de dos átomos de hidrógeno a través de una oxidación de dos electrones, y en soluciones acuosas a pH fisiológico, existe predominantemente como un hemicetal bicíclico incoloro en lugar de la estructura tricarbonílica que a menudo se representa en la literatura más antigua. Las estructuras reales de las diversas formas del ácido deshidroascórbico se conocen desde hace al menos un cuarto de siglo, por lo que el uso continuado de la estructura tricarbonílica simplificada resulta difícil de justificar.

Como agente reductor y antioxidante donador de electrones, el ácido ascórbico puede sufrir dos reacciones consecutivas de oxidación de un electrón y la desprotonación de ambos grupos hidroxilo en las posiciones 2 y 3, lo que da lugar a la formación de ácido deshidroascórbico. El ascorbato puede donar un electrón a otra molécula, oxidándose al radical ascorbilo —una forma radical comparativamente estable y no dañina—, y dos radicales ascorbilo pueden posteriormente dismutarse en una molécula de ascorbato y una molécula de ácido deshidroascórbico.

Presencia en la sangre y los tejidos humanos

La vitamina C está presente en la sangre humana en una concentración promedio de 50–100 μM, y al menos el 95% de esa cantidad se encuentra típicamente en la forma reducida de ácido ascórbico, mientras que el 5% restante está en la forma oxidada de ácido deshidroascórbico. Aunque la forma reducida del ascorbato es predominante en el plasma de personas sanas, el DHA está presente en un nivel muy bajo, lo que indica que el ascorbato es captado y acumulado en las células principalmente mediante transportadores de vitamina C dependientes de sodio (SVCT). A pH neutro, el DHA es inestable, y si no se reduce para regenerar el ascorbato reducido mediante tiorredoxina o glutatión, el DHA se degrada en ácidos treónicos, oxálico y diquetogulónico a nivel renal; en consecuencia, el ascorbato está presente en forma de DHA en fracciones muy pequeñas in vivo, en concentraciones que probablemente no superen 1–2 μM.

Fuentes naturales

El ácido deshidroascórbico está presente de forma natural en fuentes dietéticas, particularmente en frutas y verduras, donde típicamente representa el 5–20% del contenido total de vitamina C. Algunos ejemplos incluyen cítricos como naranjas, toronjas y limones, así como el brócoli, en los que las proporciones iniciales de ácido deshidroascórbico respecto a la vitamina C total a menudo superan el 10% y pueden aumentar aún más durante el almacenamiento posterior a la cosecha. La vitamina C —incluyendo el ácido ascórbico y el ácido deshidroascórbico— es uno de los factores de calidad nutricional más importantes en muchos cultivos hortícolas; su contenido puede verse influenciado por diversos factores, como diferencias genotípicas, condiciones climáticas previas a la cosecha y prácticas de cultivo, grado de madurez y procedimientos de manejo posteriores a la cosecha.

Esta forma oxidada surge de la conversión espontánea o enzimática del ácido ascórbico y contribuye a la biodisponibilidad general de la vitamina C en la dieta humana. En los tejidos vegetales, el ácido deshidroascórbico se forma bajo condiciones de estrés, como heridas mecánicas o ataques de patógenos, en las que la ascorbato oxidasa presente en el espacio apoplástico cataliza la oxidación del ácido ascórbico.

Formas comerciales y de preparación

El dímero de ácido deshidroascórbico (DDHA) es la forma comercialmente disponible de la vitamina C oxidada. Desde la dilucidación de la estructura química de la vitamina C a mediados de la década de 1930, se sabe que la vitamina C existe naturalmente como dos compuestos diferentes —el ácido ascórbico y el ácido deshidroascórbico— y que tanto el AA como el DHA son compuestos inestables. En soluciones acuosas, los factores que afectan la velocidad de su degradación incluyen el pH de la solución y la exposición a diversos iones metálicos, calor, luz y aire, siendo el DHA considerablemente menos estable que el AA en condiciones comparables.

La preparación de soluciones acuosas de DHAA a partir de la forma sólida requiere una mezcla prolongada a temperaturas bien superiores a 37 °C, lo que hace que las soluciones de DHAA sean mucho más difíciles de fabricar que las soluciones de AA. Dado que las condiciones necesarias para solubilizarlo eficientemente no existen en el intestino de humanos u otros animales, existe una duda considerable sobre si la forma sólida y seca del DHAA puede absorberse al ser ingerida, razones por las cuales el DHAA no se ha utilizado ampliamente como fuente de vitamina C en suplementos dietéticos o productos tópicos.

Ciertas formulaciones comerciales de suplementos, como Ester-C®, contienen principalmente ascorbato de calcio, pero también pequeñas cantidades de metabolitos de la vitamina C, incluyendo ácido deshidroascórbico (ácido ascórbico oxidado), treonato de calcio y trazas de xilonato y lixonato.

2. Contexto histórico y tradicional

El DHA como entidad química diferenciada no fue reconocido en los sistemas de medicina tradicional; su existencia como la contraparte oxidada del ácido ascórbico se estableció solo en el siglo XX. El relato histórico más amplio es el de la vitamina C y la prevención del escorbuto.

El escorbuto era endémico donde escaseaban las frutas y verduras; campañas militares desde las Cruzadas hasta las Guerras Napoleónicas, la Guerra Civil estadounidense e incluso la Primera Guerra Mundial se vieron obstaculizadas por casos generalizados y a menudo fatales de escorbuto entre las tropas. El principio antiescorbútico fue identificado y nombrado ácido ascórbico (vitamina C) en 1932. En 1932, Charles Glen King aisló un compuesto antiescorbútico del jugo de limón, reconocido como el ácido hexurónico hallado por Albert Szent-Györgyi, quien había demostrado que 1 mg/día de ácido hexurónico proporcionaba una protección suficiente contra el escorbuto.

Desde la dilucidación de la estructura química de la vitamina C a mediados de la década de 1930, se sabe que la vitamina C existe naturalmente como dos compuestos diferentes: el ácido ascórbico y su forma oxidada, el ácido deshidroascórbico. Los primeros investigadores que estudiaron el DHA se enfocaron en determinar si conservaba propiedades antiescorbúticas. Estudios tempranos demostraron que el DHA es antiescorbútico cuando se administra por vía oral, lo que sugiere una conversión metabólica a ácido ascórbico in vivo. De hecho, el ácido deshidroascórbico previene el escorbuto en sujetos humanos.

Se ha postulado que la vitamina C está vinculada a la diabetes desde hace más de 70 años, con al menos un mecanismo propuesto relacionado con el ácido deshidroascórbico. La primera conexión observada fue que el ácido deshidroascórbico, a dosis farmacológicas, resultaba tóxico para los islotes pancreáticos, cuyas células beta producen insulina, en función de su similitud estructural con la toxina de células beta aloxano. Estas investigaciones tempranas de las décadas de 1940 y 1950 se realizaron principalmente en modelos animales y sentaron las bases del entendimiento moderno de la relación del DHA con el transporte de glucosa y los tejidos productores de insulina.

3. Constituyentes clave, bioquímica y mecanismos activos

Ciclo de oxidación-reducción y reciclaje del ascorbato

La vitamina C existe en dos formas: la forma reducida, ácido ascórbico, y su producto de oxidación de dos electrones, el ácido deshidroascórbico. Todas las funciones biológicas conocidas de la vitamina C están relacionadas con su forma reducida. El DHA en sí se considera principalmente un vehículo mediante el cual el cuerpo recupera y recicla el ácido ascórbico, en lugar de un agente bioactivo independiente.

El ácido deshidroascórbico es captado por la mayoría de los tipos celulares y se reduce eficientemente a ascorbato, ya sea químicamente mediante el glutatión o enzimáticamente mediante reductasas de ácido deshidroascórbico dependientes de glutatión o reductasas dependientes de NADPH, como la tiorredoxina reductasa, lo que previene la pérdida metabólica de vitamina C. Este proceso se denomina reciclaje del ascorbato.

Los neutrófilos activados secretan especies reactivas de oxígeno que oxidan el ácido ascórbico extracelular a DHA. El DHA es transportado rápidamente al interior del neutrófilo mediante los transportadores de glucosa GLUT1 y GLUT3, y se reduce de inmediato a ácido ascórbico mediante la glutarredoxina (GRX), lo que produce un incremento de 10 veces en la concentración interna de ácido ascórbico del neutrófilo. El glutatión (GSH), utilizado durante la reducción del DHA, se regenera a partir del disulfuro de glutatión (GSSG) mediante la glutatión reductasa (GRD) y el NADPH.

Entrada celular mediada por transportadores de glucosa

El ácido deshidroascórbico forma un hidrato que se cicla a un hemiacetal bicíclico, estructuralmente similar a la glucosa, por lo que es transportado a las células mediante transportadores de glucosa (GLUT). GLUT1 es un transportador facilitativo de glucosa que puede transportar vitamina C oxidada (es decir, ácido deshidroascórbico) y complementa la acción de los transportadores de vitamina C reducida.

El ácido ascórbico es captado por la mayoría de los tipos celulares mediante un mecanismo de alta afinidad/baja capacidad a través de transportadores de vitamina C dependientes de sodio (SVCT-1 y SVCT-2), mientras que el ácido deshidroascórbico se acumula mediante transportadores GLUT facilitativos independientes de sodio, seguido de una reducción intracelular.

Los transportadores de vitamina C dependientes de sodio (SVCT) son los principales responsables del transporte de vitamina C hacia el interior de las células en humanos y otros mamíferos. El SVCT1 se expresa principalmente en tejidos absortivos, incluyendo el epitelio intestinal y el riñón. El SVCT2 se expresa en la mayoría de los tejidos corporales, al igual que los transportadores de glucosa (GLUT). Los SVCT1 y SVCT2 transportan ácido ascórbico, pero no ácido deshidroascórbico, hacia el interior de las células.

Base estructural del transporte por GLUT

Para identificar los residuos implicados en el transporte del ácido deshidroascórbico por el GLUT1 humano, se realizaron estudios de acoplamiento (docking) en la cavidad de unión de glucosa del GLUT1. Se encontró que las interacciones de la forma hemiacetal bicíclica del ácido deshidroascórbico con el GLUT1 a través de enlaces de hidrógeno eran menos favorables que las interacciones con los azúcares normalmente transportados por el GLUT1. Tanto el DHA como la glucosa comparten los mismos ocho residuos clave en el GLUT1, aunque con una contribución diferencial del residuo N317, lo que constituye el primer trabajo en identificar los determinantes estructurales del transporte de la vitamina C oxidada a través del GLUT1.

Destino intracelular y catabolismo

El DHA sufre una hidrólisis irreversible a ácido 2,3-dicetogulónico, con una decarboxilación posterior que resulta en dióxido de carbono y componentes del ciclo de las pentosas fosfato, o en ácido oxálico y ácido treónico. El DHA es cinéticamente inestable y se hidroliza a ácido 2,3-dicetogulónico (DKG), que no posee actividad de vitamina C.

El DHA en agua se hidroliza gradualmente a DKG, más rápidamente a valores de pH más altos. A pH 4.7, la hidrólisis es lenta, con una vida media de aproximadamente 8 horas. A pH 6.5, la vida media del DHA es de aproximadamente 20 minutos, como lo evidencia la hidrólisis parcial durante el análisis electroforético. Estas cinéticas son de crítica importancia para su formulación práctica y su biodisponibilidad in vivo.

El ácido deshidroascórbico se hidroliza primero a 2,3-dicetogulonato de L y luego se metaboliza aún más en una gama de compuestos. En algunos animales, los productos del catabolismo de la vitamina C pueden ingresar a la vía de las pentosas fosfato u otras vías del metabolismo de carbohidratos.

4. Evidencia científica por área de uso

4.1 Biodisponibilidad de la vitamina C y actividad antiescorbútica

La afirmación de que el DHA no es equivalente al ácido ascórbico contradice el entendimiento ampliamente aceptado de que el ácido ascórbico y el ácido deshidroascórbico poseen una biodisponibilidad aproximadamente equivalente en humanos. Dado que ambas moléculas suelen considerarse biodisponibles, el contenido de vitamina C de los alimentos generalmente se reporta como vitamina C total: la suma de los contenidos de ácido ascórbico y ácido deshidroascórbico.

Tanto el ácido deshidroascórbico como el ácido ascórbico se absorben desde la luz del intestino humano, como lo demuestra la medición de las tasas de transporte en vesículas de membrana luminal. Los sitios de absorción se encuentran a lo largo de toda la extensión del intestino delgado. La mayor parte del ácido deshidroascórbico puede reducirse enzimáticamente a ácido ascórbico en la pared intestinal antes de pasar a la sangre, ya que las reductasas de ácido deshidroascórbico están presentes en los enterocitos humanos. Estas enzimas mantienen baja la concentración intracelular de DHA y, con ello, sostienen un gradiente que favorece la captación continua de vitamina C oxidada a través de la membrana luminal de los enterocitos.

Se ha demostrado que el ácido deshidroascórbico administrado por vía oral se absorbe en humanos; sin embargo, estos estudios solo examinaron la biodisponibilidad relativa. Estudios in vitro han encontrado que la vitamina C oxidada (ácido deshidroascórbico) entra a las células mediante algunos transportadores facilitativos de glucosa y luego se reduce internamente a ácido ascórbico. La importancia fisiológica de la captación de ácido deshidroascórbico y su contribución al metabolismo general de la vitamina C sigue siendo incierta.

Fuerza de la evidencia: La equivalencia del DHA y el ácido ascórbico como agentes antiescorbúticos está respaldada por evidencia en humanos que se remonta a mediados del siglo XX, y constituye la base científica para contabilizar la vitamina C total (formas reducida y oxidada) en la composición de los alimentos. Sin embargo, el NIH señala que la importancia fisiológica precisa de la vía de transporte separada del DHA sigue siendo una pregunta abierta. No se han realizado ensayos controlados aleatorizados modernos que comparen específicamente la suplementación con DHA frente al ácido ascórbico en diseños controlados de reposición de escorbuto o de biodisponibilidad utilizando los estándares actuales de medición plasmática.

4.2 Transporte a través de la barrera hematoencefálica y suministro de vitamina C al sistema nervioso central

Las concentraciones de vitamina C en el cerebro superan en 10 veces a las de la sangre, y en ambos tejidos la vitamina se encuentra principalmente en la forma reducida, el ácido ascórbico. La investigación identificó la forma química de la vitamina C que atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y el mecanismo de este proceso: el ácido ascórbico no fue capaz de cruzar la barrera hematoencefálica, mientras que la forma oxidada, el ácido deshidroascórbico, ingresó fácilmente al cerebro y se retuvo allí en forma de ácido ascórbico.

El transporte de ácido deshidroascórbico hacia el cerebro fue inhibido por la D-glucosa, pero no por la L-glucosa. El transportador facilitativo de glucosa GLUT1 se expresa en las células endoteliales de la barrera hematoencefálica y es responsable de la entrada de glucosa al cerebro; este transportador también transporta ácido deshidroascórbico hacia el cerebro. Estos hallazgos definen el transporte del ácido deshidroascórbico por el GLUT1 como un mecanismo mediante el cual el cerebro adquiere vitamina C, y señalan la oxidación del ácido ascórbico como un paso regulador potencialmente importante en la acumulación de la vitamina en el cerebro.

El ácido deshidroascórbico se redujo a ácido ascórbico después de atravesar la barrera hematoencefálica y se retuvo en el cerebro en forma de ácido ascórbico. Este mecanismo de retención permite la acumulación de concentraciones más altas de vitamina C en el cerebro que en la sangre, y señala la oxidación del ácido ascórbico como el paso crítico en la regulación de la acumulación de vitamina C en el cerebro.

El síndrome de deficiencia del transportador de glucosa (GTPS) es causado por un transporte defectuoso de glucosa a través de la barrera hematoencefálica mediante el GLUT1, lo que resulta en hipoglucorraquia, convulsiones infantiles y retraso en el desarrollo. La investigación del transporte de vitamina C en su forma oxidada (ácido deshidroascórbico) a través del GLUT1 hacia los eritrocitos de dos pacientes con GTPS encontró que la captación de vitamina C oxidada era del 61% de los valores de las madres, lo cual es consistente con la observación de que la vitamina C se transporta en su forma oxidada a través del GLUT1.

Fuerza de la evidencia: El mecanismo de transporte del DHA a través de la barrera hematoencefálica mediante GLUT1 está establecido a nivel mecanístico y en modelos animales, con evidencia clínica confirmatoria en humanos derivada del modelo GTPS. El estudio de Agus et al. (1997), publicado en JCI, se realizó en modelos de roedores; los datos humanos del GTPS proporcionan una validación clínica indirecta. Las implicaciones completas para la suplementación en humanos sanos permanecen sin explorar en ensayos clínicos dedicados.

4.3 Neuroprotección y accidente cerebrovascular isquémico

El daño neuronal en el accidente cerebrovascular isquémico está mediado en parte por especies reactivas de oxígeno citotóxicas. Aunque el antioxidante ácido ascórbico no penetra la barrera hematoencefálica, su forma oxidada, el ácido deshidroascórbico, ingresa al cerebro mediante transporte facilitado.

Un estudio preclínico de referencia publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences (2001) investigó el DHA como agente neuroprotector: se generó isquemia cerebral focal reversible o permanente mediante oclusión intraluminal de la arteria cerebral media en ratones tratados con vehículo, ácido ascórbico o DHA (40, 250 o 500 mg/kg), administrado antes o después de la isquemia. Administrado antes de la isquemia, el DHA provocó aumentos dependientes de la dosis en el flujo sanguíneo cerebral post-reperfusión, con reducciones en el déficit neurológico y en la mortalidad. En la isquemia cerebral con reperfusión, el volumen medio del infarto se redujo del 53% y 59% en los animales tratados con vehículo y con AA, respectivamente, al 15% en los animales tratados con 250 mg/kg de DHA (P < 0.05).

Este prometedor resultado en modelo murino impulsó una investigación en un modelo de animal de mayor tamaño: el DHA, una forma transportable a través de la barrera hematoencefálica del ácido ascórbico, confiere una neuroprotección robusta tras un accidente cerebrovascular en ratones. En un esfuerzo por traducir esta estrategia a un ensayo clínico humano, se evaluó la administración postisquémica de DHA en un modelo de animal grande: treinta y seis babuinos machos adultos fueron aleatorizados para someterse a una oclusión transitoria de la arteria cerebral y recibir una dosificación postisquémica de 500 mg/kg de DHA o de vehículo, con los desenlaces primarios de volumen del infarto y función neurológica. El análisis interino en el punto medio reveló que la administración de DHA no mejoró significativamente ni el volumen del infarto ni la función neurológica, y el estudio se terminó tras determinarse futilidad estadística. Los investigadores no pudieron confirmar un efecto neuroprotector para la administración postisquémica de DHA en su modelo de animal grande utilizando un esquema de dosificación previamente exitoso en roedores, y concluyeron que debe realizarse un análisis adicional de la eficacia de la administración de DHA antes de su traducción clínica.

Debido a los datos disponibles, se ha propuesto el ácido deshidroascórbico administrado por vía intravenosa como un excelente candidato para ensayos clínicos en humanos con accidente cerebrovascular; el contexto más amplio es que, a lo largo de varias décadas, múltiples fármacos eficaces en modelos animales de accidente cerebrovascular han fracasado de manera uniforme al estudiarse en humanos.

Fuerza de la evidencia: Convincente en modelos murinos; no se reprodujo en un modelo de primate no humano (babuino) con un esquema de dosis equivalente. No se han publicado ensayos clínicos completos en humanos para el tratamiento del accidente cerebrovascular. La transición de modelos de roedores a modelos de animales grandes reveló un fracaso de replicación, lo que atempera significativamente el entusiasmo por la traducción clínica.

4.4 Actividad antiviral

La literatura contiene numerosos reportes sobre los efectos antivirales de la vitamina C, y un estudio sugiere que el ácido deshidroascórbico tiene efectos antivirales más fuertes y un mecanismo de acción diferente al del ácido ascórbico. Se ha demostrado que tanto el AA como el DHA tienen efectos antivirales in vitro contra virus como el VHS-1 (virus del herpes simple tipo 1), el virus de la influenza y el poliovirus, y se reporta que el DHA tiene efectos antivirales mucho más fuertes que el AA.

Fuerza de la evidencia: Solo in vitro. No se han realizado ensayos clínicos controlados en humanos para evaluar los efectos antivirales del DHA como compuesto discreto. Todos los hallazgos en este ámbito son preclínicos y no pueden extrapolarse a la eficacia clínica.

4.5 Oncología — Investigación sobre cáncer

La investigación sobre el DHA como agente anticancerígeno se encuentra en etapa temprana y es, en gran medida, teórica o preclínica. En 1993, los investigadores encontraron que las células cancerosas (pero no las células normales) contienen cantidades medibles de homocisteína tiolactona. Más recientemente, se encontró que el ácido deshidroascórbico reacciona con la homocisteína tiolactona, convirtiéndola en el compuesto tóxico 3-mercaptopropionaldehído. Estos hallazgos sugieren que las células tumorales de rápida división producen cantidades inusualmente grandes de homocisteína tiolactona y que el ácido deshidroascórbico administrado, al ingresar a las células, podría convertir la tiolactona en mercaptopropionaldehído, lo cual podría destruir las células cancerosas.

Fuerza de la evidencia: Solo teórica e in vitro. Este mecanismo no ha sido validado en ensayos clínicos en humanos. La hipótesis es altamente preliminar.

4.6 Aplicaciones cutáneas y cosméticas

Como ingrediente cosmético, el ácido deshidroascórbico se utiliza para mejorar el aspecto de la piel. Puede usarse en un proceso de ondulación permanente del cabello y en un proceso de bronceado sin sol de la piel. En células cutáneas humanas, se reporta que el DHA se absorbe hasta cinco veces más rápido y a niveles dos veces más altos que el ácido ascórbico; se convierte casi instantáneamente en ácido ascórbico una vez absorbido dentro de una célula.

Fuerza de la evidencia: El uso cosmético está empíricamente establecido y se practica a nivel comercial. La afirmación de una absorción cutánea más rápida en comparación con el ácido ascórbico se hace referencia en literatura de patentes; los datos clínicos revisados por pares que la confirmen son limitados.

5. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con el DHA

• Sistema nervioso central: Las concentraciones tisulares más altas de vitamina C se encuentran en el cerebro, los ojos y las glándulas suprarrenales. La capacidad del DHA para cruzar la barrera hematoencefálica lo posiciona como el vehículo principal mediante el cual el tejido cerebral adquiere y mantiene el ascorbato.
• Sistema inmunitario / neutrófilos: Los neutrófilos activados secretan especies reactivas de oxígeno que oxidan el ácido ascórbico extracelular a DHA, el cual luego es transportado rápidamente al interior del neutrófilo y reducido a ácido ascórbico, produciendo un incremento de 10 veces en la concentración interna de ácido ascórbico.
• Cardiovascular / glóbulos rojos: Debido a que los glóbulos rojos son menos deformables en la diabetes, la investigación ha explorado un concepto original que vincula la disminución de la deformabilidad de los glóbulos rojos con el ascorbato de los glóbulos rojos y la hiperglucemia, encontrando una relación inversa entre las concentraciones de ascorbato en los glóbulos rojos y la deformabilidad osmótica.
• Endocrino / páncreas: Se ha propuesto que el DHA podría dañar las células beta, aunque los estudios han arrojado resultados divergentes. Se ha demostrado que el DHA elevado inhibe la secreción de insulina en ratones, y la exposición de islotes aislados de ratón al DHA puede reducir la capacidad de respuesta de los islotes o provocar una disminución en la secreción de insulina.
• Gastrointestinal: Tanto el DHA como el ácido ascórbico se absorben desde la luz del intestino humano, con sitios de absorción encontrados a lo largo de toda la extensión del intestino delgado.
• Defensa antioxidante: El estrés oxidativo —un desequilibrio entre agentes oxidantes y antioxidantes— se asocia con la inflamación, el envejecimiento y enfermedades como el cáncer, la obesidad, la diabetes y la aterosclerosis. El DHA participa en la defensa antioxidante celular a través del ciclo de reciclaje del ascorbato.

6. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios

Actualmente, el DHA no está aprobado ni se comercializa ampliamente como suplemento dietético independiente en forma estándar de tableta o cápsula, principalmente debido a su inestabilidad en medios acuosos. Las siguientes dosis aparecen en la literatura científica y de patentes, y se reportan exactamente tal como se indican en esas fuentes:

• Accidente cerebrovascular isquémico — modelo murino (PNAS, 2001): La isquemia cerebral focal reversible o permanente en ratones se trató con DHA en dosis de 40, 250 o 500 mg/kg, administradas antes o después de la isquemia.
• Accidente cerebrovascular isquémico — modelo de primate no humano (PubMed, 2014): Treinta y seis babuinos machos adultos fueron aleatorizados para recibir una dosificación postisquémica de 500 mg/kg de DHA o de vehículo.
• Biodisponibilidad (oral, humanos — estudios más antiguos): Se ha demostrado que el ácido deshidroascórbico administrado por vía oral se absorbe en humanos, aunque estos estudios solo examinaron la biodisponibilidad relativa y presentan limitaciones de medición. Las dosis específicas de estas publicaciones históricas no se detallaron en los resúmenes indexados.
• Contexto de nutrición parenteral: La degradación del ácido ascórbico almacenado en regímenes de nutrición parenteral ocurre inicialmente por oxidación, catalizada por elementos traza (particularmente el cobre), siendo el producto de degradación inicial el ácido deshidroascórbico.
• Propuestas intravenosas para el accidente cerebrovascular: Debido a los datos disponibles, se ha propuesto el ácido deshidroascórbico administrado por vía intravenosa como candidato para ensayos en humanos. Aún no se ha establecido una dosis intravenosa específica en humanos en un ensayo clínico completo.

Para la ingesta total de vitamina C en dosis orales bajas a moderadas (30–180 mg/día), la absorción es eficiente, con una biodisponibilidad de hasta el 90%; sin embargo, por encima de 1000 mg/día, la absorción fraccional disminuye drásticamente a menos del 50%, principalmente debido a la saturación del SVCT1 intestinal. Estas cifras farmacocinéticas se aplican al ácido ascórbico y, por extensión, a la vitamina C suministrada como DHA que se convierte intracelularmente.

7. Consideraciones de seguridad e interacciones

Competencia en los transportadores de glucosa

El deshidroascorbato inhibe competitivamente la captación de 2-desoxi-D-glucosa y de 3-O-metil-D-glucosa por parte de los neutrófilos de la sangre humana; a la inversa, la 2-desoxiglucosa y la 3-O-metilglucosa inhiben competitivamente la captación de deshidroascorbato. Esta interacción competitiva entre el DHA y la glucosa en los transportadores GLUT tiene implicaciones directas en estados de hiperglucemia.

El equilibrio entre la concentración de ácido ascórbico y DHA está influenciado por la concentración de glucosa. En personas sanas, se encuentra principalmente ácido ascórbico, con un DHA mínimo; sin embargo, se ha encontrado que los pacientes diabéticos y sus familiares cercanos no diabéticos presentan concentraciones de DHA notablemente elevadas.

Toxicidad en las células beta pancreáticas a dosis farmacológicas

Se encontró que el ácido deshidroascórbico, a dosis farmacológicas, resultaba tóxico para los islotes pancreáticos, cuyas células beta producen insulina. La explicación se basó en la estructura química, ya que el ácido deshidroascórbico tiene una estructura química similar a la de la toxina de células beta aloxano. Se ha demostrado que el DHA elevado inhibe la secreción de insulina en ratones, y la exposición de islotes aislados de ratón al DHA puede reducir la capacidad de respuesta de los islotes o provocar una disminución en la secreción de insulina. El reciclaje deficiente del ácido ascórbico como resultado de un aumento del metabolismo de la glucosa podría tener implicaciones en el papel del ácido ascórbico/DHA en la secreción de insulina en la diabetes.

Estos hallazgos provienen en gran medida de modelos animales y estudios in vitro. La relevancia clínica para los humanos que consumen DHA dietético en concentraciones fisiológicas provenientes de los alimentos no está establecida.

Degradación irreversible a un compuesto inactivo

El DHA es una molécula inestable. La eficacia vitamínica se pierde, según la mayoría de los reportes de la literatura, al hidrolizarse el anillo de lactona del DHA, lo que resulta en la formación de ácido 2,3-dicetogulónico (DKG). El DHA se hidroliza a ácido 2,3-dicetogulónico (DKG), que no posee actividad de vitamina C. Esto significa que el DHA que no se reduce rápidamente a ácido ascórbico dentro de las células se pierde de manera irreversible como compuesto funcional de vitamina C.

Interacción con el glutatión

El ácido deshidroascórbico se reduce a ácido ascórbico a pH neutro en presencia de agentes reductores que contienen tioles, como la cisteína, la homocisteína, el 2-mercaptoetanol y el DTT. Debido a que la reducción del DHA consume glutatión, cargas elevadas de DHA podrían, en teoría, agotar el glutatión celular. El glutatión (GSH), utilizado durante la reducción del DHA, se regenera a partir del disulfuro de glutatión (GSSG) mediante la glutatión reductasa y el NADPH, el cual es un producto del metabolismo de la glucosa a través de la vía de las pentosas fosfato.

Estabilidad e interacciones con iones metálicos

Tanto el AA como el DHA son compuestos inestables. En soluciones acuosas, los factores que afectan la velocidad de su degradación incluyen el pH de la solución y la exposición a diversos iones metálicos, calor, luz y aire, siendo el DHA considerablemente menos estable que el AA cuando se somete a condiciones comparables. Elementos traza como el cobre catalizan la degradación inicial del ácido ascórbico a DHA en preparaciones de nutrición parenteral, y la temperatura acelera este proceso.

Seguridad de la administración intravenosa (datos en animales)

Con base en toda la información disponible en animales, el DHAA se considera seguro en los regímenes de dosificación propuestos para la investigación de accidentes cerebrovasculares. Sin embargo, no se han publicado estudios completos de seguridad de fase I/II en humanos para la administración intravenosa de DHA.

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