Copovidona (copolímero PVP/VA): una referencia integral
1. Identidad y carácter químico
1.1 Nombres químicos y sinónimos
La copovidona, también conocida como polivinilpirrolidona-acetato de vinilo (PVP/VA), es un excipiente farmacéutico versátil de uso común en formulaciones de fármacos. A veces se le denomina vinilpirrolidona-acetato de vinilo o copolividona. Su número CAS es 25086-89-9. Según la nomenclatura farmacéutica japonesa, se cataloga como "Copolividona". La abreviatura PVP/VA refleja sus dos monómeros constituyentes, y la designación "VA 64" deriva de la proporción de acetato de vinilo respecto a la vinilpirrolidona en la formulación comercial más común.
1.2 Estructura química y polimerización
La copovidona es un copolímero sintético aleatorio producido mediante la polimerización por radicales libres de vinilpirrolidona (VP) y acetato de vinilo (VA) en una proporción de 6:4 de VP a VA. La copovidona es un copolímero sintético aleatorio de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo. Esta co-polimerización introduce unidades de acetato de vinilo en la cadena polimérica, lo que modifica significativamente sus propiedades físicas y químicas. La macromolécula resultante presenta segmentos tanto hidrófilos (pirrolidinona) como ligeramente hidrófobos (acetato) dentro de la misma cadena principal, lo que le confiere un carácter anfifílico que sustenta muchas de sus propiedades funcionales.
1.3 Peso molecular
El peso molecular promedio de la copovidona se expresa generalmente como un valor K, que oscila entre 45 y 70. El valor K es un índice derivado de la viscosidad que se correlaciona con la longitud de la cadena y la masa molar. El producto de grado farmacéutico más utilizado, Kollidon® VA 64, tiene un valor K dentro de este rango, correspondiente a un peso molecular promedio en peso cercano al de la PVP K30.
1.4 Forma física y aspecto
Es un polvo secado por aspersión de flujo libre con una morfología de partícula esférica y hueca, diseñado para superar algunas de las limitaciones asociadas a la polivinilpirrolidona (PVP), como su naturaleza relativamente rígida, quebradiza e higroscópica. Los polvos son blancos o ligeramente amarillentos, con un ligero olor característico.
1.5 Solubilidad
Una característica clave de este copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo es su solubilidad: se disuelve fácilmente en la mayoría de los disolventes hidrófilos, incluidos el agua, el etanol y el isopropanol, lo que lo hace muy adaptable a diversos procesos de formulación. Aunque presenta buena solubilidad, el componente de acetato de vinilo lo hace ligeramente menos hidrófilo que la povidona homopolimérica, lo cual puede ser ventajoso para controlar la sensibilidad al agua y mejorar las propiedades de la película.
1.6 Temperatura de transición vítrea
Mientras que la fragilidad y rigidez de la PVP se reflejan en una temperatura de transición vítrea (Tg) relativamente alta, de aproximadamente 164 °C para un grado PVP K30, la PVP/VA muestra una Tg menor, de aproximadamente 108–111 °C, con un peso molecular cercano al de la PVP K30. La disminución de la Tg de la copovidona debido a la incorporación de un comonómero a la vinilpirrolidona mejora la plasticidad y flexibilidad del copolímero; así, la PVP/VA tiene una Tg significativamente menor y es mucho más flexible y plástica en comparación con la PVP.
1.7 Origen natural
La copovidona no tiene origen botánico ni natural. Es un polímero completamente sintético producido industrialmente a partir de monómeros derivados del petróleo (N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo). No proviene de ninguna fuente vegetal, mineral o animal, y por lo tanto no posee historia herbal ni nutricional tradicional. Su identidad como "ingrediente de suplemento dietético" o "ingrediente natural" en el sentido convencional no es, por tanto, aplicable; su uso en contextos de salud humana surge exclusivamente de su función como excipiente farmacéutico e ingrediente cosmético.
1.8 Grados comerciales y nombres de marca
La copovidona se ha utilizado durante décadas en la industria farmacéutica. Hasta aproximadamente 1975 se comercializó bajo el nombre de Luviskol® VA 64, denominación que hoy se utiliza únicamente para el grado técnico/cosmético de este copolímero. Por esta razón, las publicaciones más antiguas a menudo hacen referencia al uso de Luviskol® VA 64 en productos farmacéuticos. Los principales grados farmacéuticos contemporáneos son Kollidon® VA 64 y Kollidon® VA 64 Fine (ambos de BASF SE, Ludwigshafen, Alemania) y Plasdone™ S-630 y Plasdone™ S-630 Ultra (ISP / Ashland). En términos de las monografías, Plasdone S-630 (PL-S630) y PVP VA64 son el mismo producto. Sin embargo, estos copolímeros son fabricados por dos fabricantes distintos y, por lo tanto, presentan diferentes propiedades de estado sólido y disolución como resultado de su proceso de fabricación. Las diferencias en el proceso de fabricación entre distintos proveedores de copovidona pueden influir en las propiedades de la copovidona producida.
2. Estatus farmacopeico y regulatorio
Kollidon VA 64 y Kollidon VA 64 Fine cumplen con la monografía vigente de la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) y de la USP "Copovidona", así como con la monografía JPE "Copolividona". Se ha presentado un DMF de EE. UU. con el número 6745 en Estados Unidos. La copovidona es, por lo tanto, un excipiente oficialmente reconocido con monografías farmacopeicas en la Farmacopea Europea, la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) y el compendio de Excipientes Farmacéuticos Japoneses (JPE). Estas monografías especifican pruebas de identidad, criterios de pureza, límites de monómero residual, contenido de humedad y estándares de calidad microbiológica.
La copovidona se clasifica como excipiente (sustancia farmacológicamente inactiva); se utiliza como aglutinante de tabletas, formador de película y como parte del material de matriz empleado en formulaciones de liberación controlada. Como excipiente en productos farmacéuticos aprobados, la copovidona está sujeta a la supervisión de la FDA a través de la Base de Datos de Ingredientes Inactivos y de las presentaciones de expedientes maestros de fármaco (DMF). No figura en el inventario GRAS de alimentos de la FDA como aditivo alimentario; sus aprobaciones regulatorias se refieren específicamente a su uso como excipiente farmacéutico en formas de dosificación aprobadas.
Las especificaciones farmacopeicas del grado más común incluyen un valor de pH de 3.0–7.0, un valor K de 25.2–30.8, contenido de aldehídos ≤500 ppm, peróxidos ≤400 ppm, hidrazina ≤1 ppm, monómeros (residuo de VP + residuo de VA) al 0.001%, impureza A (2-pirrolidona) ≤0.5%, pérdida por secado ≤5.0%, cenizas sulfatadas ≤0.1%, metales pesados ≤20 ppm, contenido de VA de 35.3–42% y nitrógeno de 7.0–8.0%.
3. Uso tradicional e histórico
Dado que la copovidona es un polímero completamente sintético desarrollado inicialmente por la industria química alemana a mediados del siglo XX, no tiene uso tradicional en ninguna tradición etnobotánica, ayurvédica, de la medicina tradicional china o de la medicina popular. El material precursor, la polivinilpirrolidona (PVP), se desarrolló en Alemania durante la década de 1930 y se utilizó inicialmente como expansor del plasma sanguíneo en la Segunda Guerra Mundial; la copovidona como copolímero distinto surgió más tarde. No existe documentación de un uso premoderno o preindustrial de la copovidona ni de ningún polímero sintético estructuralmente relacionado en ninguna cultura con fines medicinales, culinarios o rituales.
La copovidona se ha utilizado durante décadas en la industria farmacéutica. Hasta aproximadamente 1975 se comercializó bajo el nombre de Luviskol® VA 64, denominación que hoy se utiliza únicamente para el grado técnico/cosmético de este copolímero. Por esta razón, las publicaciones más antiguas a menudo hacen referencia al uso de Luviskol® VA 64 en productos farmacéuticos. Las primeras aplicaciones farmacéuticas se dieron en la fabricación de tabletas, expandiéndose gradualmente a sistemas de matriz de liberación controlada y, finalmente, a la tecnología de dispersiones sólidas amorfas a partir de la década de 1980.
4. Constituyentes clave y composición química
4.1 Unidades monoméricas
La copovidona está compuesta por dos sustancias químicas —N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo— que juntas le confieren a la copolividona su excelente capacidad de unión. El anillo de pirrolidinona proporciona una fuerte capacidad de formación de enlaces de hidrógeno intermoleculares, mientras que las cadenas laterales de acetato reducen la cristalinidad y la rigidez de la cadena. Esta combinación estructural la distingue del homopolímero povidona (PVP), que solo contiene la unidad de pirrolidinona.
4.2 Impurezas residuales
Se han encontrado niveles traza de impurezas reactivas como los peróxidos en muchos excipientes farmacéuticos, incluidas las povidonas, copovidonas, el polietilenglicol y los polisorbatos. La fuente principal de impurezas reactivas (peróxido de hidrógeno, hidroperóxidos orgánicos o formaldehído) puede ser tanto los subproductos del proceso de producción como la inestabilidad oxidativa de los excipientes. En general, se ha reportado que la impureza de peróxido (peróxido de hidrógeno) se desarrolla en excipientes basados en polivinilpirrolidona (povidona, copovidona y crospovidona), donde el peróxido de hidrógeno, una impureza reactiva principal, se libera como subproducto mediante una reacción en cadena de radicales. Según la Farmacopea de los Estados Unidos USP-35, el límite inicial de peróxidos en las copovidonas no debe superar los 400 ppm (NMT 0.04%).
5. Mecanismos de acción y propiedades funcionales
5.1 Mecanismo de unión en tabletas
En la fabricación de tabletas, la copovidona puede utilizarse como aglutinante para compresión directa y como aglutinante en granulación húmeda. Como polímero aglutinante soluble en agua, la copovidona facilita el proceso de granulación, garantizando propiedades uniformes de las tabletas y mejorando la compresibilidad. La copovidona tiene mejor plasticidad que la povidona como aglutinante de tabletas, es menos higroscópica, más elástica y mejor para aplicaciones de formación de película que la povidona. El mecanismo de unión opera mediante múltiples interacciones no covalentes: enlaces de hidrógeno a través de los grupos carbonilo del anillo de pirrolidinona, interacciones de van der Waals facilitadas por la cadena principal del polímero, y enredo físico de las cadenas poliméricas alrededor de las partículas de fármaco y excipiente.
5.2 Mecanismo de formación de película
La copovidona se agrega con frecuencia a las soluciones de recubrimiento como agente formador de película. Proporciona buena adherencia, elasticidad y dureza, y puede usarse como barrera de humedad. Kollidon VA 64 forma películas que son solubles en todos los valores de pH. Son menos higroscópicas y más elásticas que las formadas por la povidona (por ejemplo, Kollidon 30). El componente de acetato de vinilo es principalmente responsable de esta menor absorción de agua y mayor flexibilidad de la película, actuando como plastificante interno dentro de la matriz polimérica.
5.3 Solubilización y formación de dispersiones sólidas amorfas
Las dispersiones sólidas amorfas (DSA) son una estrategia de administración de fármacos por sobresaturación en la que el fármaco amorfo y el polímero portador se formulan como una dispersión a nivel molecular. La biodisponibilidad mejorada se logra mediante la creación y el mantenimiento de la sobresaturación, gracias a la ventaja de solubilidad de la forma amorfa, lo que permite una mejor absorción.
La copovidona participa en este mecanismo mediante: (1) la estabilización del fármaco en su forma amorfa a través de la miscibilidad polímero-fármaco y los enlaces de hidrógeno; (2) la inhibición de la recristalización durante el almacenamiento al aumentar la viscosidad del sistema y reducir la movilidad molecular; y (3) la promoción de la humectación y la disolución al contacto con el fluido gastrointestinal. Las dispersiones sólidas amorfas se utilizan para mejorar las propiedades mecánicas y de flujo de fármacos poco solubles, además de mejorar su velocidad de disolución.
5.4 Comportamiento en el procesamiento por extrusión en caliente
En la extrusión en caliente (HME, por sus siglas en inglés), la PVP/VA es un material portador aprobado para la producción de dispersiones sólidas amorfas mediante la incorporación de fármacos a nivel molecular. La temperatura de transición vítrea comparativamente baja de la PVP/VA (~108–111 °C) respecto a la PVP K30 (~164 °C) representa una ventaja clave de procesamiento: permite la extrusión en fundido a temperaturas de cilindro más bajas, reduciendo el riesgo de degradación térmica de moléculas de fármaco sensibles al calor. Su buena plasticidad y baja temperatura de transición vítrea la hacen adecuada para la extrusión en caliente en la preparación de dispersiones sólidas, mejorando la solubilidad y biodisponibilidad del fármaco.
6. Evidencia científica por área de aplicación
6.1 Dispersiones sólidas amorfas y mejora de la biodisponibilidad oral
Fuerza de la evidencia: Sólida (literatura de ciencias farmacéuticas; múltiples estudios; respaldada por productos farmacéuticos aprobados por la FDA)
Cuarenta y ocho productos farmacéuticos que contienen dispersiones sólidas amorfas (DSA) fueron aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) durante el período de 12 años comprendido entre 2012 y 2023. Estos productos farmacéuticos comprenden 36 fármacos amorfos únicos. Están representadas diez categorías terapéuticas, y la mayoría de los productos farmacéuticos contienen agentes antivirales y antineoplásicos. Los polímeros de DSA más comunes son la copovidona (49%) y el succinato acetato de hipromelosa (30%), mientras que el secado por aspersión (54%) y la extrusión en caliente (35%) son los procesos de fabricación más utilizados para preparar el intermediario del producto farmacéutico de DSA.
Esta evidencia clínico-regulatoria se encuentra entre las más sólidas disponibles sobre el rol funcional de la copovidona. Los productos aprobados por la FDA demuestran directamente que las DSA basadas en copovidona proporcionan mejoras significativas de biodisponibilidad para fármacos de Clase II del BCS (baja solubilidad, alta permeabilidad) y de Clase IV del BCS en pacientes humanos. Cada producto de DSA aprobado ha sido sometido a una evaluación farmacocinética completa en ensayos clínicos como parte de la presentación regulatoria, lo que proporciona evidencia sólida a nivel humano del mecanismo de mejora de la biodisponibilidad.
En la literatura preclínica/animal, el ácido mefenámico, un antiinflamatorio no esteroideo de Clase II del BCS con escasa solubilidad acuosa y biodisponibilidad oral limitada por la disolución, fue objeto de un estudio centrado en desarrollar una tableta de dispersión sólida amorfa extruida en caliente a base de copovidona, dirigida específicamente a mejorar la disolución y la absorción sistémica. La formulación optimizada mostró un aumento de 5.54 veces en la solubilidad y una mejora significativa en la disolución in vitro en comparación con el fármaco puro y la tableta comercializada (p < 0.05). La PXRD y la DSC confirmaron la amorfización completa del fármaco, mientras que la FTIR indicó la ausencia de interacciones adversas entre el fármaco y el excipiente entre el ácido mefenámico y la copovidona. La evaluación farmacocinética reveló mejoras sustanciales, incluido un aumento de 2.1 veces en la Cmax (p < 0.05) y un aumento de 1.7 veces en el AUC₀–∞ (p < 0.05).
Wlodarski et al. estudiaron las propiedades fisicoquímicas de tabletas de tadalafilo usando PVP-VA tras la compresión directa de dispersiones sólidas preparadas mediante técnicas de secado por aspersión y molienda con bolas. Ambas formulaciones mostraron la mayor mejora en la velocidad de disolución del tadalafilo.
Se estudiaron DSA de atazanavir-copovidona, donde el atazanavir es un compuesto con Tg relativamente alta y un límite de congruencia (LoC) del 5% de carga de fármaco. Los estudios de disolución normalizada por superficie revelaron que la adición de un 5% p/p de tensioactivo (dodecilsulfato de sodio o bromuro de cetrimonio) a la DSA binaria basada en copovidona duplicó el LoC (de 5 a 10% de carga de fármaco), lo que resultó en un aumento de más de 30 veces en la liberación total en comparación con la DSA binaria correspondiente.
6.2 Unión en tabletas y desempeño en granulación
Fuerza de la evidencia: Sólida (literatura extensa de tecnología farmacéutica y décadas de uso industrial)
Kollidon® VA 64 y Kollidon® VA 64 Fine son excelentes aglutinantes para tabletas y gránulos. Generalmente se utiliza entre el 2% y el 8%, como proporción del peso final de la preparación. La menor higroscopicidad y la plasticidad del copolímero VP/VA VA64 en comparación con otros grados de PVP lo convierten en una opción ideal para formulaciones propensas al descascarillado (capping) o la laminación durante la compresión de tabletas, garantizando la integridad del producto final. El desempeño de la copovidona como aglutinante de tabletas se ha validado en un amplio cuerpo de estudios de tecnología farmacéutica y está integrado en numerosas formulaciones de productos farmacéuticos aprobados. Esto representa la aplicación más ampliamente documentada, con evidencia derivada de miles de lotes de fabricación en entornos de producción farmacéutica regulados.
6.3 Sistemas de matriz de liberación controlada y sostenida
Fuerza de la evidencia: Moderada a sólida (evidencia preclínica/in vitro bien establecida; incorporada en productos farmacéuticos aprobados)
La estructura polimérica única de la copovidona es ideal para desarrollar sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida, permitiendo una disolución gradual y predecible del fármaco con el tiempo. Kollidon® VA 64 y Kollidon® VA 64 Fine se utilizan en la industria farmacéutica como aglutinante seco en tabletas, como formadores de matriz para dispersiones sólidas amorfas, como agentes retardantes y como agentes formadores de película. En sistemas de tabletas matriciales, la copovidona funciona hinchándose al hidratarse y formando una capa de gel que controla la velocidad de difusión hacia el exterior del fármaco, permitiendo perfiles de liberación prolongada. La aplicación en matrices de liberación controlada está respaldada por formas de dosificación de liberación prolongada aprobadas y constituye una estrategia de formulación aceptada.
6.4 Caracterización de grados de copovidona para HME: un estudio comparativo
Fuerza de la evidencia: Preliminar (estudio único, enfoque en ciencia de procesos)
Un estudio de 2025 publicado en Pharmaceutics investigó las propiedades y la procesabilidad de dos grados de copovidona —Plasdone™ S-630 (PS-630) y el nuevo Plasdone™ S-630 Ultra (PS-630U)— para evaluar su idoneidad como materiales portadores de DSA. Se evaluaron las características térmicas y fisicoquímicas de ambos polímeros, centrándose en la temperatura de transición vítrea y la reología del fundido polimérico. Se investigó el desempeño del proceso en HME tanto a pequeña escala como en extrusión a escala de producción. Se utilizaron los dos fármacos modelo itraconazol y griseofulvina para examinar la disolución y la degradación del fármaco durante la HME mediante espectroscopía UV-vis en línea. Este tipo de estudio está centrado en la ciencia de procesos farmacéuticos más que en resultados clínicos, y sus hallazgos orientan decisiones de fabricación en lugar de demostrar directamente beneficios para la salud humana.
6.5 Mezclas de polímeros para aplicaciones de impresión 3D
Fuerza de la evidencia: Preliminar (experimental, sin datos clínicos)
Los hallazgos clave de un estudio de 2024 revelaron que la mezcla de copovidona/HPMC ASLF formó un sistema miscible de una sola fase con una única temperatura de transición vítrea, mientras que la mezcla de copovidona/Eudragit EPO resultó en una microestructura inmiscible y separada en fases con dos temperaturas de transición vítrea. La investigación sobre el uso de la copovidona en la impresión 3D basada en modelado por deposición fundida (FDM) para la fabricación de formas de dosificación farmacéutica está en etapa temprana y aún no se ha traducido en productos aprobados; la evidencia se limita a estudios in vitro y de caracterización de materiales.
6.6 Aplicaciones cosméticas: fijación del cabello y cuidado de la piel
Tipo de evidencia: Aplicada/industrial (sin estudios de valoración clínica en el sentido de beneficio para la salud)
La copovidona también se utiliza en cosmética como espesante, dispersante, lubricante, agente formador de película y aglutinante. En cosmética, la copovidona funciona como formador de película y agente fijador del cabello, contribuyendo al desempeño y atractivo de los productos para el peinado y otros artículos de cuidado personal. El uso de la copovidona en cosmética está bien establecido comercialmente, particularmente en aerosoles y geles para el cabello, donde las propiedades formadoras de película proporcionan sujeción. No se han realizado ensayos clínicos que evalúen la copovidona como ingrediente activo cosmético independiente para valoraciones terapéuticas como el crecimiento del cabello, la salud del cuero cabelludo o enfermedades cutáneas.
7. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con la copovidona
La copovidona no es un ingrediente biológicamente activo y no actúa, por sí misma, sobre sistemas orgánicos o vías fisiológicas específicas. Su asociación con los sistemas corporales surge enteramente de los fármacos que transporta en las formas de dosificación finales. A continuación se resumen estas asociaciones indirectas:
- Sistema gastrointestinal: La copovidona es el polímero portador más prevalente en los productos farmacéuticos orales de DSA aprobados por la FDA. Los polímeros de DSA más comunes son la copovidona (49%) y el succinato acetato de hipromelosa (30%). Muchos de estos productos farmacéuticos tienen como objetivo la absorción gastrointestinal, lo que convierte al tracto GI en el sitio principal de actividad funcional de la copovidona (facilitación de la disolución).
- Terapia antiviral y antineoplásica: La mayoría de los productos farmacéuticos de DSA aprobados por la FDA contienen agentes antivirales y antineoplásicos. En consecuencia, la copovidona está presente en formulaciones para terapias contra el VIH, la hepatitis C y el cáncer, donde permite la administración de compuestos activos poco solubles.
- Fármacos cardiovasculares y metabólicos: Se han estudiado dispersiones sólidas basadas en copovidona con fármacos como el tadalafilo (disfunción eréctil / hipertensión arterial pulmonar), la felodipina (antihipertensivo) y la atorvastatina (reductor de lípidos), abarcando indicaciones de salud cardiovascular y metabólica a nivel del fármaco.
- Terapia antiinflamatoria: El ácido mefenámico, un AINE de Clase II del BCS, se formuló como una DSA extruida en caliente a base de copovidona para mejorar la disolución y la absorción sistémica.
- Piel y cabello (uso tópico/cosmético): En contextos tópicos y cosméticos, la copovidona interactúa con el sistema tegumentario, proporcionando principalmente propiedades formadoras de película, sin efecto farmacológico documentado sobre la piel o el cuero cabelludo.
8. Formas de dosificación y niveles de formulación reportados
La copovidona en sí no se administra como suplemento en una dosis terapéutica definida; es un excipiente cuyo nivel en una formulación está determinado por los requisitos de tecnología farmacéutica. Las fuentes publicadas reportan los siguientes rangos de concentración:
- Aglutinante de tabletas (compresión directa o granulación húmeda): Entre el 2% y el 8%, como proporción del peso final de la preparación, es el rango habitual para Kollidon® VA 64 y Kollidon® VA 64 Fine como aglutinantes para tabletas y gránulos.
- Soluciones de recubrimiento con película: La copovidona se incorpora en suspensiones de recubrimiento, generalmente como un componente minoritario que proporciona adherencia y flexibilidad a la película de recubrimiento. La cantidad de copolividona en el agente de recubrimiento se encuentra, por ejemplo, en un rango de aproximadamente 5 a aproximadamente 50% en peso, preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 30% en peso, y más preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 20% en peso.
- Matriz de dispersión sólida amorfa: En las formulaciones de DSA, la copovidona típicamente constituye una gran proporción del intermediario del producto farmacéutico. La literatura de patentes ilustra un enfoque de formulación que especifica "dispersiones sólidas de aproximadamente 20% en peso de sustancia farmacológica en aproximadamente 80% en peso de copovidona". La carga de fármaco en las DSA binarias generalmente varía desde aproximadamente el 5% hasta el 40% p/p de fármaco, comprendiendo la copovidona el resto.
- Productos antivirales de DSA: En una modalidad descrita, la composición de la copovidona en una formulación de tadalafilo es vinilpirrolidona:acetato de vinilo = 60:40.
La cantidad real de copovidona ingerida por dosis en un producto farmacéutico terminado varía ampliamente según la formulación, pero considerando los pesos típicos de las tabletas y los niveles de excipiente, la exposición diaria generalmente se encuentra en el rango de los miligramos por unidad de dosificación y no se considera una fuente de actividad farmacológica.
9. Consideraciones de seguridad
9.1 Toxicología preclínica (estudios en animales)
Un estudio pivotal a largo plazo en animales examinó la seguridad de la copovidona a niveles altos de exposición dietética. Se administró Kollidon VA 64 (copovidona, n.° CAS 25086-89-9) en la dieta a ratas Wistar machos y hembras (0, 700, 1400 y 2800 mg/kg de peso corporal) durante 24 meses, y a perros Beagle machos y hembras (0, 500, 1500 y 2500 mg/kg de peso corporal/día) durante 52 semanas. Se realizaron evaluaciones de signos clínicos, peso corporal, consumo de alimento, hematología y evaluaciones macroscópicas e histopatológicas tanto en ratas como en perros, y los perros también fueron sometidos a pruebas auditivas, exámenes oftalmoscópicos, electrocardiogramas, medición de la presión arterial y evaluaciones de química clínica y análisis de orina. No se observaron hallazgos adversos in vivo relacionados con el tratamiento en ninguna de las especies. Las ratas presentaron decoloración oscura de las heces, atribuida a la ingesta y excreción de grandes cantidades de la sustancia de prueba, y no se consideró un efecto adverso.
9.2 Perfil general de seguridad
La copovidona se considera, en general, no tóxica. Sin embargo, el consumo oral de cantidades excesivas puede producir malestar estomacal. No se ha demostrado que sea sensibilizante para la piel. Los estudios en animales, en ratas y perros, no muestran toxicidad significativa con niveles dietéticos altos.
9.3 Impureza de peróxidos e incompatibilidad con fármacos
La consideración de seguridad más relevante clínicamente para la copovidona no es su toxicidad directa, sino más bien su potencial para degradar sustancias farmacológicas co-formuladas mediante oxidación mediada por peróxidos. Se trata de un problema de seguridad de la ciencia de la formulación más que de una preocupación de seguridad para el consumidor, pero es científicamente significativo:
Las copovidonas pueden inducir degradación oxidativa mediante los siguientes mecanismos: oxidación iniciada por radicales (autoxidación) y oxidación mediada por peróxidos. Las sustancias farmacológicas sensibles a la oxidación, especialmente los IFA (ingredientes farmacéuticos activos) con grupos funcionales de piperazina y aminas terciarias, son altamente susceptibles a la interacción con las copovidonas mediante diferentes mecanismos, como la formación de N-óxidos.
Se ha reportado que la potencia del raloxifeno disminuyó por degradación oxidativa, evidenciada por la formación de N-óxido de raloxifeno, un degradante de tipo amina oxidada, debido a las impurezas de peróxido presentes en la copovidona. Los hallazgos indican que una reacción entre los peróxidos y el grupo amina terciaria del raloxifeno es responsable de la degradación oxidativa inducida por transferencia de electrones.
Los niveles iniciales de peróxidos fueron mayores en Kollidon VA 64 (KVA64) y Plasdone S630 (PS630) en comparación con Plasdone S630 Ultra (PS630U), lo que condujo a una mayor degradación oxidativa del fármaco en tabletas de DSA recién elaboradas. Sin embargo, las pruebas de estabilidad mostraron menores impurezas de degradación oxidativa en tabletas de DSA preparadas a temperaturas de cilindro más altas, probablemente debido a una mayor degradación de los peróxidos.
La presencia de impurezas de peróxido provoca la degradación de productos farmacéuticos que contienen ingredientes farmacéuticos activos sensibles al oxígeno, lo que resulta en un desempeño reducido del producto, pérdida de potencia y formación de impurezas de degradación tóxicas. El Consejo Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos para Productos Farmacéuticos de Uso Humano (ICH) establece que la caracterización y la evaluación de seguridad biológica de las impurezas de degradación son necesarias si el perfil de impurezas supera los niveles umbral basados en la dosis diaria.
9.4 Consideraciones sobre la higroscopicidad
La naturaleza higroscópica de los polímeros suele representar un desafío en las formulaciones farmacéuticas, pero la copovidona presenta una higroscopicidad reducida en comparación con otras variantes de polivinilpirrolidona. A pesar de esta ventaja respecto al homopolímero PVP, la copovidona aún absorbe algo de humedad atmosférica. Aunque los niveles iniciales de peróxidos se encuentran dentro del límite farmacopeico, es necesario controlar la generación y el crecimiento de peróxidos durante la estabilidad para la estabilización del producto farmacéutico. Por lo tanto, las condiciones de empaque y almacenamiento de los productos farmacéuticos que contienen copovidona son consideraciones importantes en el desarrollo farmacéutico.
9.5 Variabilidad entre proveedores y grados
Las diferencias en el proceso de fabricación entre distintos proveedores de copovidona pueden influir en las propiedades de la copovidona producida. Algunas de estas propiedades pueden ser atributos críticos del material para el proceso de fabricación o el desempeño de un producto farmacéutico. Por ejemplo, los productos de distintos proveedores pueden tener diferentes temperaturas de transición vítrea. Esto significa que, incluso los lotes que cumplen con la farmacopea de distintos fabricantes pueden no ser intercambiables sin una revalidación del producto farmacéutico, lo que representa una consideración de calidad y consistencia para los fabricantes.
10. Resumen de la fuerza de la evidencia
- Función como excipiente farmacéutico (unión en tabletas, recubrimiento de película): Bien establecida; respaldada por décadas de uso industrial, monografías farmacopeicas y productos farmacéuticos aprobados. No constituye un beneficio clínico para la salud en sí mismo.
- Mejora de la biodisponibilidad mediante DSA: Firmemente respaldada; la copovidona es el polímero más común en los productos farmacéuticos de DSA aprobados por la FDA (49% de las aprobaciones entre 2012 y 2023); se han demostrado mejoras farmacocinéticas en múltiples estudios preclínicos y clínicos a nivel de fármaco.
- Seguridad in vivo a largo plazo (animal): Establecida mediante un estudio de carcinogenicidad/toxicidad crónica de dos años en ratas y un estudio de un año en perros, ambos sin mostrar efectos adversos relacionados con el tratamiento a dosis dietéticas altas.
- Incompatibilidad oxidativa fármaco-excipiente: Bien documentada en la literatura de estabilidad farmacéutica; relevante para el diseño de la formulación más que para la seguridad del consumidor.
- Uso funcional cosmético: Establecido industrialmente; sin datos de valoración clínica para afirmaciones terapéuticas.
- Impresión 3D y aplicaciones de fabricación novedosas: Preliminar; únicamente ciencia de materiales/in vitro.
Referencias
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